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性别差异对磷脂转运蛋白基因敲除小鼠胆固醇逆转运效率的影响
目的 观察磷脂转运蛋白基因敲除(PLTP-/-)后雌雄小鼠血浆脂质水平的差异,比较PLTP-/-对雌雄小鼠胆固醇逆转运(RCT)效率的影响.方法 选择8周龄同窝出PLTP-/-小鼠雌雄各8只,喂饲高脂饲料4周后,酶法检测小鼠血浆中总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-Ch)水平,Western blot检测血浆载脂蛋白A1(apoA1)表达,小鼠腹腔注射含3H-胆固醇的巨噬细胞,48 h后,取小鼠血浆、肝脏、胆汁、小肠和粪便,利用液闪计数仪检测小鼠各组织中的放射活度,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测肝组织清道夫受体BI(SR-B1)、低密度脂蛋白受体(LDL-R)、三磷酸腺苷结合转运蛋白G5/G8(ABCG5/G8)、肝X受体α(LXRα)、胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)、小肠ABCG5/G8和肝x受体α(LXRα)的基因表达.结果 相比于雄性PLTP-/-小鼠,雌性PLTP-/-小鼠血浆中TC、TG、HDL-Ch和non-HDL-Ch的表达无明显改变,但apoA1水平,差异有统计学意义(P＜0.05),雌性PLTP-/-小鼠升高;体内RCT实验显示:与雄性PLTP-/-小鼠相比,雌性PLTP-/-小鼠血浆和小肠中放射活度无变化,肝脏、胆汁和粪便中放射活度,差异有统计学意义(P＜0.05),雌性PLTP-/-小鼠升高;RT-PCR显示:与雄性PLTP-/-小鼠相比,雌性PLTP-/-小鼠肝脏中RCT相关因子LXR α、ABCG5/G8及CYP7A1表达,差异有统计学意义(P＜0.05),雌性PLTP-/-小鼠升高,而SR-B1、LDL-R表达无明显变化;小肠壁LXRα、ABCG5/G8表达未见明显变化.结论 磷脂转运蛋白基因敲除后,雌性PLTP一-小鼠的胆固醇逆转运效率较高于雄性PLTP-/-小鼠,肝脏中RCT相关蛋白基因表达增加.
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重组多顺反子逆转录病毒介导的人载脂蛋白AI与卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶在肌源性细胞的表达
目的:载脂蛋白AI(apolipoprotein, apoAI)与卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin:cholesterol acyltransferase, LCAT)作为高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)的主要组分,在胆固醇由周围组织向肝脏的运输、排泄过程即胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport, RCT)过程中起关键作用.近年研究进一步证实,ApoAI与LCAT的转基因动物能纠正由于遗传缺陷所致的低HDL血症并有效抵抗高脂食物引起的致动脉粥硬化(atherosclerosis, As)作用.
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升高HDL-C药物的研究进展
在现阶段,降低血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平仍然是减少冠心病风险的一个主要治疗策略.不过,需要指出的是,有超过三分之一的冠心病患者有着正常的LDL-C以及较低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平(小于35 mg/dL).研究发现,HDL-C具有多方面的心血管保护作用,其中包括促进胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎(如抑制内皮细胞表面粘附分子和单核细胞趋化因子1表达)以及对缺血再灌注损伤的保护作用,此外,HDL-C还具有抑制血小板激活、稳定前列环素和促进一氧化氮(NO)合成等作用.
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rAAV2/1-SR-BI-IRES-EGFP转染HepG2肝细胞对125I-HDL摄取的调节
[目的]探讨B族I型清道夫受体(SR-BI)过表达对高密度脂蛋白(HDL)摄取的调节,为SR-B1在胆固醇逆转运(RCT)及动脉粥样硬化(AS)中的研究提供新思路.[方法]用含SR-BI基因的重组腺相关病毒rAAV2/1-SR-BI-IRES-EGFP杂合载体转染人HepG2肝细胞株,Reahime RT-PCR和Western Blot分别检测转染后SR-BI mRNA和蛋白的表达.125I-HDL同位素标记观察转染对HDL结合的影响.激光共聚焦显微镜观察转染后SR-BI细胞分布及转移情况.[结果]与未转染组及对照病毒rAAV2/1-IRES-EGFP转染组相比,重组病毒rAAV2/1-SR-BI-IRES-EGFP转染组SR-BI mRNA水平和蛋白表达显著增加,差别均有统计学意义(P均＜ 0.01),且可以引起125I标记的HDL与HepG2肝细胞的结合增加1.28倍和1.40倍,差别均有统计学意义(P均＜0.01).在无血清状态下,我们用激光共聚焦显微镜观察发现SR-BI同时位于细胞膜和细胞浆,HDL可以促进SR-BI从细胞浆到细胞表面的转移.[结论]SR-BI过表达可以增加HepG2肝细胞HDL的摄取且摄取可能主要发生在细胞膜上,SR-BI参与了RCT的过程.
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失功能高密度脂蛋白致动脉粥样硬化的研究进展
高密度脂蛋白(HDL)被认为是抗动脉粥样硬化(AS)的保护因子,其作用机制主要有胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport,RCT)、抗氧化、抗炎症和抗血栓形成等.但是近年研究发现,在急性期反应、慢性炎症以及一些代谢性疾病中,HDL的抗AS作用减弱,甚至出现致AS作用[1].这种功能异常的HDL颗粒称为失功能HDL(dysfuctional HDL).失功能HDL与功能HDL(functional HDL)比较,蛋白质成分和脂质成分发生变化.现就失功能HDL致AS的研究进展作概述.
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罗格列酮对动脉粥样硬化兔高密度脂蛋白的影响
目的:观察过氧化酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮对动脉粥样硬化(AS)兔高密度脂蛋白(HDL)受体ATP结合盒转运子A1(ABCA1)及细胞内胆固醇转出率的影响,探讨罗格列酮对AS兔HDL功能的影响.方法:18只新西兰大白兔随机分为3组.(1)正常对照组,普通饲料喂养;(2)动脉粥样硬化组(AS组),单纯喂食高胆固醇饮食;(3)罗格列酮组,在单纯高胆固醇饮食的基础上,予以灌服罗格列酮0.5 mg/(kg·d).喂养12周后取血以酶法测定血清脂质;利用流式细胞术分别检测肝细胞、腹腔细胞ABCA1的表达量,液闪计数仪检测细胞溶解物及细胞内胆固醇转出率.结果:与对照组相比,AS组血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、非高密度脂蛋白(NHDL-C)水平显著升高;与AS组相比,罗格列酮组血浆HDL-C水平显著升高,NHDL-C显著降低;罗格列酮组腹腔巨噬细胞、肝细胞[3H]胆固醇转出率及其ABCA1表达明显增加.结论:罗格列酮不仅能显著提高HDL-C血浆水平,而且通过增加ABCA1表达,改善了HDL颗粒功能,促进AS兔巨噬细胞、肝细胞内胆固醇流出,具有抗动脉粥样硬化作用.
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ATP结合框转运子A1的结构、功能及调控的研究进展
ATP结合框转运子A1(ATP binding cassette transporter A1,ABCA1)基因突变所引起的Tangier病(Tangier dis-ease,TD)是一种严重的高密度脂蛋白(HDL)缺陷综合征,伴随巨噬细胞内胆固醇沉积,明显增加患心血管疾病的风险.临床及动物实验表明,ABCA1可以促进胆固醇和磷脂向乏脂或无脂的HDL前体载脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)转移,启动HDL的生成,是血浆HDL水平和冠心病易感性的重要决定因素.许多过程可调节组织中ABCA1的表达和分布.ABCA1在胆固醇代谢,清除组织内过多胆固醇,预防动脉粥样硬化等方面起着重要作用.本文就ABCA1的结构、功能、基因表达的调控与动脉粥样硬化的关系作一简述.
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氧化修饰对HDL理化及生物学特性的影响
1 高密度脂蛋白的结构和生理功能高密度脂蛋白(HDL)颗粒直径在7.5～10nm之间,由于脂质含量相对较低,其水合密度比其它脂蛋白高.HDL中的载脂蛋白主要是apoAⅠ和apoAⅡ,但也有少量除了apoB外的其它所有载脂蛋白.apoAⅠ约占HDL总蛋白的70%左右,它既是HDL的结构蛋白,又是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的激活物,有研究表明apoAⅠ的高表达可防止动脉粥样硬化的发生.HDL在体内执行胆固醇逆转运的功能,具有抗动脉粥样硬化作用[1].
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体外肝摄取高密度脂蛋白(HDL)细胞模型的建立
目的:建立肝摄取HDL的体外细胞模型,用于促进胆固醇逆转运活性成分的高通量筛选.方法:以DiI(1,1-Dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocao cyanine per chlorate)荧光染料标记HDL,体外培养人HepG2肝细胞株,细胞贴壁后与2μg/ml DiI-HDL于37℃下恒温孵育,在动态细胞观察系统下连续观察细胞摄取HDL的实时状态,摄取完成后利用荧光显微镜照相并采用流式细胞术测定细胞的荧光值.结果:荧光显微镜和流式细胞术结果显示,5h后HepG2细胞摄取HDL饱和.结论:通过体外培养HepG2细胞摄取DiI标记HDL建立的细胞模型并利用流式细胞术测定荧光值,可用于促进胆固醇逆转运活性成分的高通量筛选.
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肝X受体抗动脉粥样硬化作用研究进展
肝X受体属于核受体家族成员,通过与视黄醇类X受体结合形成异二聚体,刺激靶基因的表达.其内生性配体为氧化甾醇和胆固醇生物合成途径的中间产物.肝X受体作为胆固醇和脂肪酸代谢的调节者,在脂质代谢中起关键的调控作用.研究发现,肝X受体信号通路在动脉粥样硬化发展中起重要作用.在小鼠模型中,合成的肝X受体激动剂可抑制动脉粥样硬化的发展,其效应可能是源于对相关代谢和炎症基因表达的调控.这使肝X受体成为研究治疗动脉粥样硬化理想的靶基因.
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ATP结合盒转运子A1与动脉粥样硬化(2)
ATP结合盒转运子A1(ABCA1)在血清脂蛋白代谢及细胞胆固醇平衡的维持中起重要作用.贫脂的载脂蛋白A-I是ABCA1介导的磷脂/胆固醇流出的接受体.ABCA1可以通过将胆固醇从肠壁吸收细胞运至肠腔而调节胆固醇的吸收,肠道ABCA1 mRNA含量与胆固醇吸收呈负相关.不饱和脂肪酸减少非脂化胆固醇和磷脂的流出,而饱和脂肪酸没有这种作用.动脉硬化饮食15周后,ABCA1转基因鼠主动脉硬化明显减少.
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高密度脂蛋白组分：心血管疾病诊治的新靶点
血浆高密度脂蛋白是由载脂蛋白、脂质及多种功能蛋白质共同组成的复合物。它可通过促进胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎症反应及血管内皮保护等作用抑制动脉粥样硬化。高密度脂蛋白生理功能的发挥依赖于其组成成分和水平的正常。疾病时，高密度脂蛋白组分的异常修饰，或其含量及活性的变化均可导致其上述功能的改变，甚至使之转变成为促动脉粥样硬化性物质。因此，探明对高密度脂蛋白功能起关键作用的组分及疾病特异性组分变化可为心血管疾病的诊断和治疗提供新的靶点。
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高密度脂蛋白及其亚类与冠心病
血清高密度脂蛋白(HDL)是迄今唯一具有抗动脉粥样硬化(AS)作用的心脏保护性因子,HDL的水平与冠心病的发病率呈明显的负相关.HDL通过多种机制发挥其抗AS的作用,其中为重要的是参与胆固醇的逆向转运,将胆固醇从外周血管壁等组织细胞中转运至肝脏并被清除,从而发挥其调节血胆固醇的水平、阻止巨噬细胞转化为泡沫细胞,以及防止胆固醇在血管壁中沉积的作用.本文主要综述了HDL及其亚类与冠心病的关系及以其为冠心病治疗靶点的相关进展.
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ABCA1和ABCG1在胆固醇逆转运中作用的研究进展
胆固醇逆转运是机体排除过多胆固醇的唯一途径,对维持生物体胆固醇代谢稳态有着重大意义.ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和ATP结合盒转运体G1(ABCG1)是ATP结合盒转运体家族中的一员,它们通过不同的机制在胆固醇逆转运中起着重要作用.关于ABCA1和ABCG1研究很多,而对于两者在胆固醇逆转运中的联合作用的文献较少.本文就国外ABCA1和ABCG1在胆固醇逆转运中的研究进展进行综述.
关键词： ATP结合盒转运体A1 ATP结合盒转运体G1 胆固醇逆转运 巨噬细胞 -
ABCA1,ACAT与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种严重危害人类健康的心血管疾病,与血脂水平有关系密切[1].其关键病理过程是巨噬细胞和血管平滑肌细胞吞噬脂质(特别是氧化型低密度脂蛋白,ox-LDL)后形成泡沫化细胞. 目前明确防止泡沫细胞的形成的通路是ABCA1通过促使细胞内的胆固醇外流,降低胞内胆固醇含量.胆固醇酰基转移酶(ACAT)是一种内质网膜蛋白,主要作用是维持脑、皮肤、肾上腺和巨噬细胞等内的胆固醇代谢的平衡.本文就ABCA1,ACAT,胆固醇逆转运的研究进行.
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ABCA1的研究进展
动脉粥样硬化(artherosclerosis，As)相关疾病严重危害人类身体健康，胆固醇逆转运(Reverse Cholesterol Transport，RCT)是机体过多胆固醇排出体外的重要途径，对维持细胞内胆固醇稳定、延缓As发生发展有着重要意义。 ATP结合盒转运子A1(ATP-binding cas et e transporter A1，ABCA1)以ATP为能源，促进细胞内游离胆固醇和磷脂外流，在RCT过程中发挥着关键的作用。本文主要对ABCA1基因、结构、突变、功能、表达调控等方面进行综述，希望能为AS相关疾病提供新的治疗靶点和途径。
