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核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒耐药及应对策略
目的 探讨核苷(酸)类似物(NA)杭乙型肝炎病毒耐药及应对策略.方法 结合近几年相关文献,对NA耐药问题进行探讨.结果 与结论核苷(酸)类似物现已广泛应用于临床.但NA尚不能清除乙肝病毒的共价闭合环DNA(cccDNA),因而不能彻底清除HBV感染,需要长期用药.但随着NA的长期应用,耐药性HBV的产生影响了该类药物的疗效,成为临床医师不能回避与忽视的问题.
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慢性乙型肝炎患者基因耐药变异的病毒学及血清学分析
目的：探讨慢性乙型肝炎（CHB）患者应用核苷（酸）类似物治疗后基因耐药变异的病毒学及血清学变化。方法选择2010年6月至2011年12月北京军区总医院287例CHB患者，按照服用拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV）分为4组。定期检测血清HBV DNA载量与ALT水平，用聚合酶链反应-逆向点杂交法检测血清HBV DNA耐药变异位点。结果 LAM治疗后24个月耐药率为41.9%（31/74）；ADV耐药率为7.7%（7/91）；LdT耐药率为10.8%（4/37）；ETV耐药率较低，为2.3%（2/85）。 CHB患者抗病毒基因耐药变异组ALT异常率（27.3%）明显高于未变异组（9.9%），差异有统计学意义（P <0.05）；未变异组HBV DNA转阴率（62.6%）明显高于变异组（20.5%），差异有统计学意义（P <0.05）。结论 LAM、ADV、LdT和ETV均会出现不同程度的耐药变异。定期进行基因耐药检测有助于及时调整治疗方案，提高疗效。
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核苷(酸)单药与联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的比较
目的 比较核苷(酸)单药与联合治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效.方法 回顾性分析130例核苷(酸)单药或联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床资料.单药组111例,其中恩替卡韦组(ETV)25例,阿德福韦酯组(ADV)45例,拉米夫定组(LAM)41例；联合组[替比夫定(LDT)+ADV]19例.于治疗后4、12、24、48周观察患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、Child评分、HBV DNA变化,48周累积肝癌发生率、耐药发生率、乙肝病毒e抗原(HBeAg)阴转率及平均住院次数等.结果 4周时各组患者ALT水平较基线水平显著下降(P＜0.05).ETV组、LDT+ADV组12周,LAM组24周,ADV组48周时HBV DNA水平较基线明显降低(P＜0.05);LDT+ADV组4周时HBV DNA阴转率显著高于单药组(P＜0.05).LDT+ADV组24周、各单药组48周时Child评分较基线明显下降(P＜0.05).LDT+ADV组48周HBeAg阴转率(15.8％)高于LAM组(4.9％)及ADV组(4.4％),P＜0.05.48周LAM、ADV组累积耐药率分别为24.4％、6.7％,ETV组及LDT+ADV组无耐药发生.结论 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,LDT联合ADV治疗抑制病毒快、耐药率低,可成为失代偿期乙型肝炎肝硬化患者优化的抗病毒治疗方案之一.
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核苷（酸）类似物联合干扰素治疗早期慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床观察
目的：探讨核苷（酸）类似物（NA）与干扰素（IFN）联合治疗早期乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效。方法选择符合仅有少量腹水（经B超确认）一项并发症，且肝硬化Child-pugh评分范围为8~11分的慢性乙型肝炎肝硬化患者22例，均予NA抗病毒治疗。失代偿期肝硬化转变为代偿期后，依据患者情况选择加用小剂量IFN（300×104U或500×104U）联合治疗，进行不少于4年的长期随访，观察疗效、疾病进展情况及安全性。结果22例患者应用NA抗病毒治疗后均由从失代偿期转变为代偿期，3例（13.6%）在治疗的2~3年间出现疾病进展；所有患者应用NA 3个月后HBV-DNA均低于检测值下限，长期随访中未见病毒学突破和临床耐药情况。7例乙肝HBeAg阳性患者中4例出现HBeAg 血清学转换，1例HBsAg 血清学转换；12例 HBeAg 阴性患者中3例发生 HBsAg 血清学转换；HBeAg及HBsAg转换时间平均为26.5个月及33.7个月。NA维持治疗中未见HBeAg或HBsAg复阳。22例患者中有11例在治疗前甲胎蛋白（AFP）有不同程度的升高，联合治疗后AFP 均降至正常，其中2例发生肝细胞癌，但未见AFP升高。1例患者在应用IFN过程中再次出现肝功能失代偿，停用IFN后肝功能又转为代偿。其他不良反应基本同IFN单药治疗。结论早期的慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者应用NA后可以逆转为代偿期，NA+IFN联合治疗可以改善预后、减少耐药。
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基于替诺福韦酯的联合抗病毒治疗方案对应答不佳或耐药慢性乙型肝炎患者的疗效
目的 探讨基于替诺福韦酯(TDF)的联合治疗对既往核苷(酸)类似物(NAs)应答不佳/耐药的慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床疗效.方法 对NAs应答不佳/耐药的CHB患者予以入组,给予以TDF为基础的抗病毒治疗,一组为NAs组,给予TDF+拉米夫定(LAM) 、TDF+恩替卡韦(ETV);另一组为干扰素(IFN)组,给予TDF+IFN、TDF+LA M+IFN、TDF+ETV+IFN.预计疗程48～96周.比较两组患者抗病毒的疗效.结果 入组68例(NAs组41例,IFN组27例)患者基线耐药检测阳性率为77.9％.治疗48周,NAs组和IFN组乙肝病毒(HBV) DNA下降分别为(3.52±2.42) lgIU/ml、(3.62±1.29)lgIU/ml(P=0.832),HBV DNA转阴(＜20 IU/ml)率分别为73.1％、96.3％(P=0.043).IFN组较NAs组e抗原(HBeAg)下降更明显[(1.07±1.30)lgCOI vs.(0.35±0.98)lgCOI,P=0.017].NAs组和IFN组表面抗原(HBsAg)下降分别为(0.09±0.61)lgIU/ml、(0.54±1.05)lgIU/ml (P=0.015).48～96周的延长疗程中NAs组和IFN组分别有1例、3例患者出现HBsAg转阴.结论 以TDF为基础的联合治疗方案可有效抑制病毒复制;在HBeAg及HBsAg转阴/转换率方面,IFN组更具优势.
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核苷(酸)类似物经治慢性乙肝患者序贯聚乙二醇干扰素治疗疗效观察
目的 探讨慢性乙肝患者经核苷(酸)类似物长期治疗后序贯聚乙二醇干扰素治疗的效果.方法 选取48例核苷(酸)类似物经治慢性乙肝患者,随机分成两组.实验组26例给予聚乙二醇干扰素治疗,对照组22例给予核苷(酸)类似物(拉米夫定)治疗.两组均治疗24周.治疗结束后,观察和分析两组患者的血清乙型肝炎E抗原(HBeAg)转阴率及转换率、乙肝表面抗原(HBsAg)清除率、乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)应答率、谷丙转氨酶(ALT)复常率和不良反应.结果 实验组HBV-DNA应答率92.31%、HBeAg转换率69.23%、HBeAg阴转率80.77%、HBsAg清除率61.54%、ALT复常率80.77%.各值均高于对照组,两组比较差异具有统计学有意义(P<0.05).实验组的血细胞减少23例,明显多于对照组的13例(P<0.05);实验组寒战或发热7例、头痛6例、恶心9例,与对照组差异无统计学意义.结论 核苷(酸)类似物经治慢性乙肝患者序贯聚乙二醇干扰素治疗可以提高患者的治疗效果,用药安全性较好,值得在临床上推广应用.
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慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物联合胸腺肽α1治疗的疗效分析
目的：分析慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物联合胸腺肽α1治疗的疗效。方法回顾性分析2013年1月-2015年1月该院诊治的110例慢性乙型肝炎患者临床资料，按照不同治疗方式分为两组，对照组予核苷(酸)类似物治疗；研究者予核苷(酸)类似物联合胸腺肽α1治疗治疗，观察并对比两组临床具体治疗情况。结果研究组ALT复常率及HBeAg、HBV-DNA转阴率高于对照组，比较差异具统计学意义(P<0.05)；两组治疗后肝功能指标均较治疗前发生显著改善，但是研究组AST及TBIL改善幅度更大，组内、组间比较差异均具统计学意义(P<0.05，P<0.05，P<0.01)。结论慢性乙型肝炎患者接受核苷(酸)类似物联合胸腺肽α1治疗效果显著，可有效改善肝功能，且无严重不良反应，具临床实际应用价值。
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核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的安全性研究进展
作为一种全球性的疾病,慢性乙型肝炎严重威胁着人类的健康.目前,随着核苷(酸)类似物(NA)被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗,国内外关于该类药物所引发的各种不良反应的报道也逐渐增多.在慢性乙型肝炎的长期临床治疗过程中,应充分了解NA可能引发的各种不良反应,不仅包括一些发生率较高的不良反应,还需高度重视一些潜在的、罕见的药物不良反应.对该类药物进行安全性评价不仅可以预防其不良反应的发生,使其大程度地发挥药效,还能增强患者的依从性,提高远期疗效,改善预后和提高生活质量,因此具有十分重要的临床意义.本文查阅相关医学文献,就此类药物的不良反应进行综述.
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替诺福韦治疗慢性乙型病毒性肝炎的优势特点及与其他常用核苷（酸）类似物的对比
目的：探讨研究替诺福韦治疗慢乙肝的疗效。方法从指南推荐、耐药性、患者耐受性及FDA妊娠用药分级等方面分析研究并与其他常用核苷（酸）类似物做对比。结果替诺福韦治疗慢乙肝各方面疗效显著，对比其他核苷（酸）类似物优势明显。结论替诺福韦是治疗慢乙肝患者的一线选择。
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不同药物治疗慢性乙肝肝硬化的临床价值分析
目的 探讨不同药物治疗慢性乙肝肝硬化的临床应用价值.方法 将在绍兴市第六人民医院诊治的84例慢性乙肝肝硬化患者随机分成两组:实验组42例,采用核苷(酸)类似物联合用药治疗；对照组42例,采用干扰素单药治疗.观察比较两组的HBV DNA水平、Child-pugh评分、血清肝纤维化及肝功能指标水平.结果 用药26周、52周后,实验组的HBV DNA水平和Child-Pugh评分均低于对照组(P＜0.05),实验组的PⅢP、Ⅳ-C、LN、HA指标水平低于对照组(P＜0.05)；实验组治疗后的ALT、AST、ALB、TBiL等肝功能参数优于对照组(P＜0.05).结论 核苷(酸)类似物联合治疗慢性乙肝肝硬化的临床应用价值更高.
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核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学突破/反弹的临床特点
目的 研究慢性乙型肝炎(CHB)患者在应用核苷(酸)类似物[NA(s)]治疗过程中出现病毒学突破/反弹的临床特点及乙肝病毒(HBV)聚合酶基因突变模式.方法 采用PCR产物直接测序法,对2008年10月-2011年5月在北京佑安医院门诊及住院部接受NA(s)抗病毒治疗过程中出现病毒学突破/反弹的70例CHB患者血清进行测序,回顾性分析其HBV逆转录基因的耐药突变模式及临床特点.结果 70例患者应用NA(s)中位治疗时间21(12 ～65)个月；HBV DNA定量平均水平(5.26±1.57)logcopies/ml；其中检测到HBV逆转录酶基因耐药的40(40/70)例,单NA(s)药耐药的30(30/40)例,多药耐药(MDR)的10例(10/40)；出现生化学突破的31例；出现MDR的患者均有多NA(S)用药经历,与单药耐药比较差异有统计学意义(P＜0.05)；生化学反弹患者的HBV DNA定量水平高于无生化学反弹患者(P＜0.05)；检测出HBV逆转录酶耐药位点患者的HBV DNA水平高于未检测出耐药位点者(P＜0.05)；单药耐药与MDR患者HBV DNA水平及ALT水平差异无统计学意义(P＞0.05).结论 序贯多NA(s)抗病毒治疗可选择出多药耐药；多药耐药(MDR)与单药耐药患者生化学及HBV DNA水平无明显差异.
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血清乙型肝炎病毒DNA滴度对核苷（酸）类似物停药后慢性乙型肝炎复发的影响
目的：探讨停止核苷（酸）类似物（NAs）治疗后慢性乙型肝炎（CHB）患者的病情复发情况，以及停药时血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA滴度对病情复发的影响。方法收集接受NAs治疗达到停药标准的CHB患者79例，其中乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性47例，HBeAg阴性32例。接受拉米夫定（LAM）治疗者33例（LAM组），阿德福韦酯（ADV）治疗者27例（ADV组），恩替卡韦（ETV）治疗者19例（ETV组）。观察停药48周时患者生物化学和病毒学指标的反弹情况。结果在停药48周时HBV DNA转阳43例（54.4%，43/79）。在HBeAg阳性患者HBV DNA转阳26例（55.3%，26/47），在HBeAg阴性患者HBV DNA转阳17例（17/32，53.1%），HBeAg阳性与阴性患者停药48周时血清HBV DNA转阳率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。LAM组、ADV组和ETV组患者在停药48周时血清HBV DNA转阳率比较差异无统计学意义[54.5%（18/33），51.9%（14/27），11/19，P＞0.05]。停药48周时丙氨酸氨基转移酶（ALT）再次升高36例（45.6%）。HBeAg阳性患者ALT再次升高20例（42.6%，20/47），HBeAg阴性患者ALT再次升高16例（50.0%，16/32），HBeAg阳性与阴性患者停药48周时ALT再次升高率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。LAM组、ADV组和ETV组患者在停药48周时ALT再次升高率比较差异无统计学意义[48.5%（16/33），40.7%（11/27），9/19，P＞0.05]。在停药48周时，罗氏试剂检测HBV DNA＞12×103 U/L的35例患者中有25例（71.4%）出现HBV DNA转阳（＞5×105 U/L），而罗氏试剂检测HBV DNA＜12×103 U/L的44例患者中有18例（40.9%）出现HBV DNA转阳，两者HBV DNA转阳率比较差异有统计学意义（P＜0.01）。结论接受NAs治疗达到停药标准的CHB患者，不管应用现有的何种药物，在停药后仍有较高的复发率。停药时血清HBV DNA滴度可作为预测停药复发的一个重要指标。
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核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎患者肾功能的影响
目的 观察慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者在接受不同核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]抗病毒治疗过程中肾功能的动态变化情况.方法 选择2000年2月至2015年2月就诊于首都医科大学附属北京友谊医院的296例CHB患者,根据治疗方法分组.既往未进行抗病毒治疗的60例患者作为未治疗组;接受拉米夫定(lamivudine,LAM)抗病毒治疗的31例患者作为LAM组;接受阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)抗病毒治疗的71例患者作为ADV组;接受恩替卡韦(entecavir,ETV)抗病毒治疗的102例患者作为ETV组;接受替比夫定(telbivudine,LdT)抗病毒治疗的32例患者作为LdT组.收集所有患者的基本信息和临床资料,采用eGFR(CKD-EPI肌酐公式计算)对各组患者治疗后6年每年肾功能指标进行评价.结果 ETV组在治疗后1～6年eGFR均值分别为100.72、98.00、96.90、95.62、94.67、92.91ml/(min·1.73m2),均较治疗前的基线值103.3ml/(min·1.73m2)明显下降,差异有显著性(P=0.007、0.002、0.016、0.005、0.003、0.001).ADV组在治疗后1、2、4年eGFR均值分别为94.37、92.92、88.87 ml/(min·1.73m2),较治疗前的基线值98.3ml/(min·1.73m2)明显下降,差异有显著性(P=0.009、0.009、0.014).LdT组在治疗后1、2、3年的eGFR均值分别为108.4、114.51、112.81 ml/(min·1.73m2),均较治疗前的基线值96.7ml/(min·1.73m2)明显升高,差异有显著性(P=0.000、0.000、0.009).LAM组治疗后1～4年每年的eGFR与治疗前的基线值104ml/(min·1.73m2)比较差异均无显著性(P>0.05).结论 长期应用ETV或ADV可能导致CHB患者eGFR下降,长期应用LdT可能导致CHB患者eGFR升高,长期应用LAM对CHB患者eGFR可能无显著影响.
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核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎停用后复发临床观察
目的:观察HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者给予三种核苷(酸)类似物初始抗病毒治疗,达到2005年版慢性乙型肝炎防治指南停药标准,停药1年内复发情况,分析抗病毒药物种类、抗病毒疗程与复发是否存在相关性.方法:选取2005年1月-2013年1月本院确诊的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者146例为治疗组,其中拉米夫定46例,阿德福韦53例,恩替卡韦47例,复发患者为复发组108例.治疗组观察病例数、年龄、性别、HBVDNA定量、ALT值、国际标准化比值(INS)及中位抗病毒疗程,复发组观察病例数、年龄、性别、中位抗病毒疗程及复发率.比较三种抗病毒药物停药1年的复发率;复发组观察4个时间段(3个月内,3～6个月,6～9个月,9～12个月)的复发例数;治疗组以抗病毒疗程(≤3年,>3年)分两组,比较两组复发率.结果:达到停药标准1年的患者,拉米夫定复发率69％,阿德福韦为77％,恩替卡韦为74％.三种核苷(酸)类似物总体复发率74％,比较差异均无统计学意义(P>0.05).复发时间段集中于3～6个月,抗病毒疗程≤3年74例,复发55例(74.3％);>3年72例,复发53例(73.6％),两组复发率比较差异均无统计学意义(P>0.05).结论:三种核苷(酸)类似物初治HBeAg阴性慢性乙型肝炎达到停药标准停药1年内复发率高,但无显著差异,抗病毒疗程与复发未发现具有相关性.
关键词： 核苷(酸)类似物 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 复发 -
抗肝炎病毒药物研究进展
乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个世界性问题，在我国非常常见，是引起慢性肝炎、肝硬化的主要病毒类型。严重影响着人类的身体健康。近年抗肝炎病毒药物的研究取得了长足进步，得到全球公认的抗HBV药物主要有两大类：干扰素类和核苷(酸)类似物。而丙型肝炎首选的治疗方法是干扰素联合利巴韦林。现对抗肝炎病毒药物的研究进展综述如下。
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核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒耐药机制及临床策略
我国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)高流行地区,人群感染率达到10％[1],由HBV持续感染引起的慢性乙型肝炎、肝硬化、原发性肝癌严重威胁着我国人民的健康.随着抗乙肝病毒药物核苷(酸)类似物的诞生使部分乙肝患者病情得到有效的控制和治疗,但核苷(酸)类似物的长期应用,其耐药问题目前已经成为治疗乙型肝炎一个新的挑战[1-2].本研究就HBV对核苷(酸)类似物耐药机制及临床策略加以论述.
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核苷酸类似物相关乙型肝炎病毒逆转录酶耐药突变分析及rtA181耐药突变的个体化再治疗
目的：对核苷酸类似物（NUCs）治疗慢性乙型肝炎（CHB）病人时出现的逆转录酶（RT）耐药突变现象进行分析，并针对rtA181耐药突变现象进行血清检测，观察其个体化再治疗的效果。方法：以焦磷酸测序法（PCR）对489名CHB病人的HBV rt区中的十个耐药突变位点予以定理检测并进行突变分析，并对LAM+ADV组中的43名rtA181突变病人分组进行个体化再治疗，A组予以EDV治疗，B组予以LdT治疗，对比其临床疗效。结果：（1） DNA类型为C型者占82.4%，B型者占17.6%,其中C型耐药变异率为56.6%，B型耐药变异率为43.0%；（2）265份显示与LAM、LdT、ETV以及ADV有显著相关性；（3）rtA181突变病人的HBV DNA水平为明显低于疗前水平，P<0.05；（4）对rtA181突变病人行个体化再治疗时，HBV DNA <6lg copies/mL时的疗效更好，且ETV治疗的效果比LdT治疗好（P<0.05）。结论： HBV耐药突变以M204与A181为主，对rtA181突变病人，加/换用ETV的疗效较好。
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核苷（酸）类似物在乙型肝炎相关原发性肝癌介入栓塞化疗中的作用
目的：探讨核苷（酸）类似物在乙型肝炎相关原发性肝癌介入栓塞化疗中的作用。方法：回顾性分析广州市第八人民医院2011年1月至2015年12月诊断收治的乙型肝炎相关原发性肝癌患者174例，根据病情需要及患者个人意愿分为对照组72例和研究组102例。对照组采用肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE术）介入治疗。研究组采用TACE术联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗。结果：两组年龄、性别、肿瘤大小及实验室检查等基线资料比较无统计学差异（P>0.05）。治疗后研究组和对照组相比，研究组各时点的肝功能均明显改善（P<0.05）；治疗12、24、48W的AFP及CAl99水平均较对照组明显降低（P<0.05）。研究组乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV DNA）不可测率在治疗后4、12、24、48W分别为13.73%、33.33%、50.0%、76.47%，对照组分别为11.11%、16.67%、22.22%、25.00%，研究组治疗12、24、48W HBVDNA不可测率明显高于对照组（P<0.05）。研究组1年、3年生存率分别是96.08%、90.20％，对照组分别为83.33%、63.89%，研究组1、3年生存率明显高于对照组（P<0.05）。研究组治疗的显效率、有效率及总有效率均明显高于对照组（P<0.05）。结论：肝动脉介入栓塞化疗治疗基础上联合核苷（酸）类似物抗病毒治疗可明显改善乙型肝炎相关原发性肝癌患者ALT水平，降低AFP、CA199水平，降低HBVDNA水平，提高HBVDNA不可测率，保障抗肿瘤治疗的顺利进行，从而提高生存率、延长生存期。有必要开展深入研究，以进—步明确抗病毒治疗在肝癌综合治疗中的作用。
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南京扬子医院2009-2012年抗乙型肝炎病毒药物的使用情况分析
目的 分析南京扬子医院乙型肝炎抗病毒药物的使用情况及用药趋势.方法 对南京扬子医院2009-2012年乙型肝炎抗病毒药物的销售金额、用药频度(DDDs)、日用药金额(DDDc)等进行回顾性统计分析.结果 南京扬子医院乙型肝炎抗病毒药物的销售金额呈逐年上升趋势.4年间阿德福韦酯和恩替卡韦用量逐年增幅较大;干扰素销售金额有明显变化,2011、2012年DDDs数据表明其用量下降.结论 核苷(酸)类似物在乙型肝炎抗病毒药物的临床使用中占主导地位,临床医生倾向于选择拉米夫定联合阿德福韦酯或恩替卡韦用于抗乙肝病毒的起始治疗;对于联合治疗,需关注药物安全性、经济性、有效性,从而实现个体化治疗.
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慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物抗病毒治疗终断后肝炎复发23例临床分析
慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗已获得巨大进步,同时也随之出现了许多亟待解决的临床热点问题.口服核苷(酸)类似物治疗可使临床大多数患者达到持续抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)复制这一现实目标,但要实现阻止、延缓肝脏疾病进展,防止、减少终末期肝病发生的长远目标,则需长期抗病毒治疗.
