首页 > 文献资料
-
焦磷酸测序技术检测乙型肝炎病毒多个基因型耐药突变方法的建立及初步评价
目的 建立焦磷酸测序(Pyrosequencing,PyroS)法检测HBV反转录酶基因区(rt区)与核苷(酸)类似物(NAs)耐药相关基因突变的检测方法.方法 针对HBV DNA rt区10个已知常见耐药突变位点的12种突变形式,分别构建野生型和突变型质粒作为标准品；设计通用PCR扩增引物和针对不同突变位点的焦磷酸测序引物,建立基于PyroS技术的HBV耐药突变检测方法.分别采用传统的双脱氧测序法和我们构建的PyroS法对接受/未接受NAs治疗的慢性乙型肝炎患者95份血清标本进行检测比较,并采用克隆测序法进行结果验证.结果 1.构建了HBV rt区常见耐药突变的野生株和变异株标准质粒,并建立了能对12种常见NAs耐药突变同时进行检测的PyroS方法；证实当标准质粒浓度≥1000拷贝/mL时,PyroS法对耐药突变位点的检出率、特异性和重复率均可达100％ ;2.对95份临床血清标本共检测了950个耐药相关氨基酸置换位点,PyroS法检测结果与直接测序法相符位点939个(符合率98.84％),PyroS法较直接测序法多检出8份标本中共11个变异位点,克隆测序法证实了焦磷酸测序法结果.结论 成功建立了能同时定量检测10个已知NAs相关耐药基因突变的PyroS技术,可用于临床抗病毒疗效的监测、及早发现基因型耐药突变,并指导治疗方案的及时调整.
-
联合抗病毒对于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床意义
目的 通过对应用拉米夫定(LAM)耐药的慢性乙型肝炎患者单药和联合抗病毒治疗效果的比较来了解其临床意义.方法 将39例应用拉米夫定并经HBV P基因测序和生化、聚合酶链反应(PCR)证实存在耐药的慢性乙型肝炎患者分为两组,一组加用、另一组换用阿德福韦酯(ADV),通过对两组患者的生化学、病毒学和血清学应答,耐药变异发生情况的观测来比较两组治疗方案的疗效.结果 经72周的连续监测,加用ADV在病毒学应答率上优于换用ADV组(P=0.02),但在HBV DNA下降程度,生化学、血清学应答方面差异无统计学意义,而出现明确耐药变异数量上加用ADV组明显少于换用ADV组,组间比较差异存在统计学意义(P=0.03).结论 对于LAM耐药的慢性乙型肝炎患者联合治疗在提高抗病毒应答率和降低耐药率方面优于换用ADV.
-
HBV反转录酶A181位点变异与临床耐药的关系
目的 分析核苷(酸)类似物(NA)疗程中HBV反转录酶(rt)A181位点的变异与临床耐药的关系.方法 对5例rtA181位点变异的慢性HBV感染患者做回顾性调查与随访,对比核苷类似物治疗前后的病毒学及肝功能生化应答情况. 结果 在85例HBV反转录酶测序中发现5例rtA181位点变异,5例中2例发生rtA181V变异,2例发生rtA181T变异,1例发生rtA181S变异,均未出现rtN236T及YMDD(rtM204)变异,其中4例与临床耐药相关. 结论 rtA181V/T/S变异与NA治疗中的耐药有关.
-
HBV RNA病毒样颗粒的潜在临床意义
近的研究结果证实慢性乙型肝炎患者血清中存在的HBV RNA为3.5 kb的前基因组RNA(pgRNA),这些pgRNA存在于形态结构类似于丹颗粒的病毒样颗粒中.由于pgRNA只能由位于感染的肝细胞核内的病毒共价闭合环状DNA(cccDNA),且其产生过程不受核苷(酸)类抗病毒药物的影响,因此血清病毒RNA应能够反映接受治疗的患者肝细胞内cccDNA的存在及转录活性.据此推测,血清病毒RNA可作为一个潜在的指导核苷(酸)类似物安全停药的指标.基于小样本停药队列研究的结果显示停药点血清中HBV RNA的确与慢性乙型肝炎停药后的病毒学反弹相关.
-
现今核苷类似物抗乙型肝炎病毒治疗的问题和对策
迄今为止,任何药物或治疗方案都难以使所有慢性乙型肝炎患者经长期抗病毒治疗达到并保持理想的治疗效果.研究和开发新的药物、提出并优化新的治疗方案无疑是提高治疗慢性乙型肝炎疗效的重要手段,近年在这方面已取得许多重大进展.同样,对患者疗效的影响因素分析结果表明,在治疗前选择合适的患者、时机、药物和方案,加强对乙型肝炎患者的管理,进行个体化治疗,以及加强对病毒耐药的管理,也是提高疗效的重要措施.
-
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物选择
近年来慢性乙型肝炎(乙肝)的治疗进展迅速,治疗方法和治疗药物增多,可供临床选择的机会增多,抗病毒治疗的药物选择成为临床面临的新热点问题[1].对有抗病毒治疗适应证的所有初治患者而言,已批准的抗病毒药物都是一线治疗药物,都可以选择.但是对每例患者应有一个佳或优先选择方案.选择药物要考虑的因素比较多,也较复杂,包括患者本身的因素,药物的因素,以及患者对疾病和药物的理解程度、与医师的配合程度、经济承受能力等.不同临床类型、不同严重程度、不同经济承受能力的患者优先推荐选择的药物不同.一般来说,对于同一临床类型的患者应当从抑制病毒强度、乙肝e抗原(HBeAg)血清转换率、耐药发生率、药物价格、不良反应等方面考虑选择药物.
-
获得性免疫缺陷综合征对现代感染病学的重大影响
美国疾病预防控制中心(CDC)1981年6月5日宣布了新发现的疾病,定名为"获得性免疫缺陷综合征(AIDS)",1983年法国巴斯德研究所率先从患者标本中分离出病毒,后定名为"人类免疫缺陷病毒(HIV)",自此,AIDS被确定为新的病毒性疾病."现代医学之父"Osler医生(1849-1919)曾说过:"不了解梅毒的医生不是合格的临床医生",这是因为梅毒的临床表现非常复杂,累及的器官繁多,各器官的梅毒在不同病期又有不同的临床表现.不全面掌握就不可能在临床实践中运筹帷幄.
关键词： 获得性免疫缺陷综合征 机会性感染 核苷(酸)类似物 -
密切关注慢性乙型肝炎抗病毒治疗的动向
近年不断有关于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的共识、指南、指导意见、新策略问世.密切关注CHB抗病毒治疗的研究进展和动向,有助于解决临床治疗中所面临的问题,使患者得到适当的治疗.本文结合近年国内外重要共识、指南,对干扰素和核苷(酸)类似物用于CHB抗病毒治疗的用法、疗程、治疗终点、疗效,以及病毒耐药的类型、相关因素及其预防和处理进行评述,同时提出了我国目前在CHB抗病毒治疗中存在的问题及其解决途径.
-
经核苷(酸)类似物治疗维持病毒学应答的乙型肝炎e抗原阳性慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素-α-2a治疗的研究
目的 探讨经核苷(酸)类似物(NA)治疗并获得病毒学应答,且HBeAg仍为阳性的CHB患者对聚乙二醇干扰素-α-2a(peg-IFN-α-2a)治疗的效果及相关因素.方法 HBeAg阳性CHB并经NA只获得维持病毒学应答,于2008年10月至2013年4月转为peg-IFN-α-2a治疗的患者.peg-IFN-α-2a 180 μg皮下注射,每周1次.所有患者采用个性化疗程,对peg IFN-α-2a治疗期间HBsAg和(或)HBeAg持续下降者则继续治疗.患者入组和治疗前检测血清HBV DNA载量、HBV血清学标志物、外周血中性粒细胞和血小板计数、肝脏和肾脏功能指标.peg-IFN-α-2a治疗期间每3个月检测血清HBV DNA载量,HBV血清学标志物.peg-IFN α 2a治疗结束时,以HBsAg消失或血清转换、HBsAg＜10 IU/mL为主要疗效评价指标;以HBeAg血清学转换、病毒学应答为次要疗效评价指标.每1～3个月监测外周血中性粒细胞和血小板计数,肝脏、肾脏和甲状腺功能.组间差异采用卡方检验,相关因素分析采用Logistic回归分析.结果 共入组81例患者,NA治疗中位时间38.6(25.7～102.9)周;peg-IFN-α-2a治疗中位时间82.0(52.9～109.2)周.在80例治疗结束的患者中,13.8％(11例)患者获得HBsAg消失,12.5％(10例)患者达到HBsAg＜10 IU/mL,23.8％(19例)患者获得HBeAg血清学转换.HBeAg消失患者的peg-IFN-α-2a治疗时间长于HBeAg未消失患者,两组比较差异有统计学意义(x2 =3.809,P=0.000).HBsAg消失患者基线水平低于HBsAg未消失患者,两组比较差异有统计学意义(x2 =3.910,P=0.000).基线HBsAg＜1 500 IU/mL患者预测治疗结束时HBsAg＜ 10 IU/mL(包括HBsAg消失)的曲线下面积(AUC)为0.784 9,敏感度和特异度为61.9％和86.7％;阳性预测值和阴性预测值为61.9％和86.7％.结论 peg-IFN-α-2a治疗可使经NA治疗获得病毒学应答的HBeAg阳性CHB的患者获得更高的免疫控制,基线HBsAg水平＜1 500 IU/mL可预测peg-IFN-α-2a的疗效.
-
乙型肝炎表面抗原水平对核苷(酸)类似物序贯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎患者的疗效预测
目的 观察长期核苷(酸)类似物(NUC)治疗未达到慢性乙型肝炎防治指南(2010年)停药标准的HBeAg阳性CHB患者加用聚乙二醇干扰素(peg-INF)-α-2a联合治疗的疗效,并探讨HBeAg/HBsAg消失的预测因素.方法 回顾性分析83例接受NUC治疗≥1年未实现病毒学或血清学应答的HBeAg阳性CHB患者,加用(peg-INF)-α-2a联合治疗48周,记录治疗12周和24周时HBV血清学标志物等指标值,停药后随访24周.以加用peg-INF的时间点定义为基线,探讨基线HBsAg水平和治疗过程中HBsAg下降程度对HBeAg/HBsAg消失的预测价值.受试者工作特征(ROC)曲线用于确定基线HBsAg水平对联合治疗后HBsAg消失的预测价值,Cox回归模型用于分析与联合治疗后HBeAg/HBsAg消失相关的因素;计算每个变量的风险比(HR),并纳入单因素和多因素分析.结果 peg-INF-α-2a停药24周后,50例患者HBeAg消失,占60.2％;27例HBeAg血清学转换,占32.5％;23例HBsAg消失,占27.7％;12例HBsAg血清学转换,占14.5％.基线HBsAg＜1 000 IU/mL的11例患者均HBeAg消失,与基线HBsAg 1 000～3 000 IU/mL(共12例,8例HBeAg消失;HR=0.215,95％CI:0.078～0.591; P=0.003)和＞3 000 IU/mL(共60例,31例HBeAg消失;HR=0.251,95％CI:0.120～0.526;P=0.000)的患者比较,更易实现HBeAg消失.结论 对于长期NUC治疗未取得病毒学或血清学应答的患者,加用peg INF-α-2a时的血清HBsAg水平对HBeAg和HBsAg消失具有预测价值.基线HBsAg＜1 000 IU/mL者,联合治疗后可获得高HBeAg和HBsAg阴转率;而HBsAg＞1 000 IU/mL(包括HBsAg＞3 000 IU/mL)者,联合治疗12周时的HBsAg较基线下降水平可预测HBeAg/HBsAg的阴转.
-
核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎肝硬化患者发生肝细胞癌的危险因素分析
目的 分析核苷(酸)类似物有效抗病毒治疗过程中乙型肝炎肝硬化患者发生肝细胞癌(HCC)的高风险因素.方法 所有患者均来自一项前瞻性多中心对照随机开放试验.2007年6月至2009年2月,8家医院的乙型肝炎代偿性肝硬化患者接受初始拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)单药治疗,并根据治疗过程中的应答状况终转为两药联合治疗的抗病毒方案,随访至192周.观察患者的基线状态、病毒学应答、病毒耐药变异,探讨HCC发生的相关危险因素.采用秩和检验、Fisher确切概率法、Log-rank检验和Cox回归.结果 207例患者在192周随访中,14例(6.76％)发生HCC的患者为HCC组,未发生HCC者中有123例留存有完整血清可进行耐药位点检测,为非HCC组.患者性别、基线生物化学指标、病毒学特征,以及治疗中的HBsAg定量水平和病毒学应答均与HCC的发生无显著相关.HCC患者较非HCC患者发生更多rtM204V/I变异(64.29％比29.27％,P=0.014).Cox回归分析发现,起始治疗时年龄≥50岁和发生rtM204V/I变异是发生HCC的风险因子(年龄:HR=1.093,95％CI:1.024～1.166;发生rtM204V/I变异:HR=4.28,95％CI:1.394～13.133).结论 年龄≥50岁和存在rtM204V/I变异是核苷(酸)类似物有效抗病毒治疗过程中乙型肝炎肝硬化患者发生HCC的危险因素.
-
核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒达到治疗终点标准停药后复发的相关因素分析
目的 探讨影响核苷(酸)类似物(NA)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者达到治疗终点标准(达标)停药后复发的相关因素.方法 CHB患者81例,接受NA抗病毒治疗.拉米夫定(LAM)治疗38例,阿德福韦酯(ADV)25例,恩替卡韦(ETV)12例,LAM+ADV 6例.HBeAg阳性40例,NA初治患者67例,耐药复治14例.达标停药或延长疗程后停药,分别于基线、病毒学应答前每个月、病毒学应答后每3个月、停药后半年内每个月、半年后每2个月检测HBV DNA、HBV血清学标志物和ALT.将性别、年龄、乙型肝炎家族史、基线HBV DNA、基线HBeAg、基线ALT、病毒学应答时间、总疗程(月)、延长疗程(月)、初治或耐药复治、停药时HBsAg水平、药物种类共12个可能影响复发的因素进行单因素、多因素Cox比例风险模型和分层分析,累计复发率采用Kaplan-Meier法计算.结果 81例患者达标停药后,36例患者在1年内复发,占44.4%.初治或耐药复治、乙型肝炎家族史、病毒学应答时间、停药时HBsAg水平分别是影响停药后复发的独立危险因素.耐药复治者复发率高于初治患者(78.6%比37.3%,χ2=7.983,P=0.005),有乙型肝炎家族史的患者复发率高于无乙型肝炎家族史者(64.5%比15.0%,χ2=12.096,P=0.002),病毒学应答发生在3个月内的患者复发率低于发生在3个月后的患者(34.0%比64.3%,χ2=6.823,P=0.009),停药时HBsAg≤150μg/L的患者复发率低于>150μg/L者(27.6%比53.8%,χ2=5.199,P=0.023).结论 耐药复治、有乙型肝炎家族史、病毒学应答时间晚、停药时高水平HBsAg是导致NA治疗停药后复发的主要因素.对此类患者治疗达标后应适当延长疗程,巩固疗效.
-
核苷(酸)类似物用于透析患者合并乙型肝炎的治疗
维持性血液透析(血透)患者乙型肝炎病毒(HBV)感染率明显高于健康人群和慢性肾脏病非透析患者.透析患者HBV感染症状多较轻微但易出现慢性化进展,针对此类病例抗病毒治疗依然是关键.本文重点就抗病毒药物核苷(酸)类似物用于血透患者合并乙型肝炎治疗作一综述.
-
抗乙型肝炎病毒治疗研究进展
慢性乙型肝炎治疗的关键是抗乙型肝炎病毒治疗.目前批准上市的抗病毒药物主要有两大类:干扰素和核苷(酸)类似物.抗病毒治疗还存在许多难点和争议.本文就干扰素和核苷(酸)类似物的研究进展作一综述,同时就临床治疗中的难点问题作简要探讨.
-
乙型肝炎病毒表面抗原定量检测的临床应用
血清或其他体液中检测到乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)是人体感染乙型肝炎病毒(HBV)可靠的标志.血清HBsAg水平可随着慢性乙型肝炎的自然病程而变化,并与肝组织中HBV共价闭合环状DNA(HBV cccDNA)水平相关,HBsAg水平还可作为评估干扰素和核苷(酸)类似物抗病毒疗效的一项指标.本文综述HBsAg定量检测在临床中的应用.
-
乙型肝炎病毒对核苷(酸)类似物耐药的研究进展
在过去10余年里,口服核苷(酸)类似物的应用使慢性乙型肝炎的治疗取得很大进展.长期核苷(酸)类似物治疗的主要缺陷是乙型肝炎病毒(HBV)耐药性的产生,后者可致所获得的疗效丢失,有时可导致肝炎活动、甚至死亡.本文主要介绍HBV耐药的发生机制、相关定义、发生率、处理及预防策略等.
-
乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗研究进展
乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界主要的公共卫生问题之一.HBV感染后易进展为肝硬化,核苷(酸)类似物是乙型肝炎肝硬化患者重要的抗病毒治疗药物,本文综述核苷(酸)类似物对乙型肝炎肝硬化的治疗进展.
-
慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案探讨
慢性乙型肝炎(CHB)的治疗药物主要包括两大类即聚乙二醇化干扰素α和核苷(酸)类似物,临床一直致力于寻找佳治疗方案以期提高抗病毒疗效.本文主要综述两类药物的优势与局限,探讨聚乙二醇化干扰素α联合核苷(酸)类似物治疗CHB的策略.
-
扶正化瘀制剂抗肝纤维化和治疗慢性肝病的临床疗效
本文介绍扶正化瘀制剂（胶囊/片剂）抗肝纤维化和肝硬化，联合抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎及其肝硬化，联合其他药物治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎，以及治疗肝硬化相关的门静脉高压和代谢障碍等的临床疗效，并介绍扶正化瘀片在美国进行的用于抗慢性丙型肝炎肝纤维化的Ⅱ期临床试验情况。
-
核苷(酸)类似物对慢性HBV感染肝移植术后患者估算肾小球滤过率的影响
目的 观察不同核苷(酸)类似物(NAs)的长期应用对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染肝移植术后患者估算肾小球滤过率(eGFR)的影响.方法 采用回顾性临床队列研究方法,分析2008年8月至2014年10月我院收治的177例服用恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)治疗的肝移植术后患者的临床资料,分别采用经肾病膳食改良试验(MDRD)公式和慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算基线时(术后3个月)及术后9、15、21和27个月时各治疗组患者的eGFR.用logistic回归法分析肝移植术后27个月时患者eG-FR较基线值变化≥20％的影响因素.结果 纳入研究的177例患者中,ETV治疗组66例、LDT治疗组21例、LAM治疗组61例、ADV治疗组29例.与患者的基线eGFR相比,LAM治疗组和ADV治疗组患者的eGFR在术后9个月时降低(P＜0.05),且在术后27个月内呈进行性降低趋势(P＜0.001);而LDT治疗组患者的eGFR在术后9个月时升高(P＜0.05),且在术后27个月内呈进行性升高趋势(P＜0.001);ETV治疗组患者的eGFR在随访期内无显著变化.多因素回归分析显示,LAM或ADV治疗是术后27个月时eGFR较基线值降低≥20％的独立危险因素(P＜0.01),而基线血清尿素氮水平和LDT治疗是eGFR较基线值升高≥20％的独立预测因素(P＜0.01).结论 肝移植术后患者长期服用LAM或ADV具有潜在的肾脏毒性,而LDT治疗则能改善患者的eGFR,ETV对患者的eGFR无显著影响.
