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定志小丸对雌性抑郁大鼠雌二醇和齿状回神经干细胞的影响
目的:研究定志小丸的抗抑郁机制.方法:40只体重和行为学得分相近的雌性大鼠分为正常对照组、抑郁症模型组、生理盐水组和定志小丸组,open field法检测行为学得分,ELISA法检测血清雌二醇(E2)含量,免疫组化技术检测齿状回神经干细胞(NSC)增殖情况.结果:与正常对照组比较,模型组和盐水组行为学得分及血清E2含量显著下降,NSC增殖明显减少,定志小丸组行为学得分及血清E2含量与正常对照组比无明显变化,NSC增殖显著增加.结论:定志小丸的抗抑郁作用与其维持E2正常分泌和促进NSC增殖有关.
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定志小丸组方规律的研究(1)
目的:研究定志小丸的组方规律,探索其组成药物(人参、远志、石菖蒲、茯苓)之间的佳用量配伍比例.方法:采用正交试验设计对方中组成药物进行药味及药量的加减拆方,检测各方对小鼠学习记忆能力和脑内乙酰胆碱酯酶(AchE)活力的影响.结果:试验表明,全方的益智作用大于其它方.人参益智作用强,其余依次为远志、石菖蒲、茯苓.方中各药的佳用量配伍比例为3:2:0.6:3.结论:定志小丸全方的益智作用强,方中四味药物的佳用量配伍比例与原方基本一致,表明定志小丸的用量配比较为合理.
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定志小丸对雌性抑郁模型大鼠海马结构的影响
目的 围绕海马结构的形态学研究定志小丸的抗抑郁机制.方法 40只雌性大鼠分为对照组、抑郁症模型组(模型组).蒸馏水组(Dw组)和定志小丸组(中药组),Open field法检测行为学得分,ELISA法检测血清皮质醇和雌二醇(E2)含量,HE染色和电镜技术观察海马CA,区神经元形态,免疫组化技术检测齿状回神经干细胞(NSC)增殖.结果 与对照组比较,模型组和DW组行为学得分及血清E2含量显著下降,皮质醇水平升高和NSC增殖明显降低,海马CA3区神经元损伤明显;中药纽行为学得分和血清E2含量无明显变化,皮质醇明显减少,NSC增殖显著增加,海马CA3区神经元基本正常.结论 定志小丸能够保护海马结构,这可能是其抗抑郁机制之一.
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定志小丸对抑郁模型大鼠海马神经干细胞Nestin表达的影响
目的观察定志小丸对抑郁大鼠海马神经干细胞的影响.方法采用慢性不可预见性应激造成大鼠抑郁模型,Openfield法测定行为学,HE染色观察海马神经元形态学,免疫组织化学技术检测Nestin表达.结果抑郁模型大鼠的行为学得分明显降低,海马神经元数量减少,形态异常,Nestin表达少,而定志小丸组海马神经元数量和形态无明显变化,Nestin表达增加.结论定志小丸对海马神经元具有保护作用,能够诱导神经干细胞增殖.
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定志小丸对miR-16及5-HT重摄取的影响
该研究观察抗抑郁中药古方定志小丸(DZ)在体内外对miR-16表达水平的影响,从转录后调控的角度探索定志小丸升高5-羟色胺(5-HT)水平的机制.首先建立慢性不可预知中等强度温和刺激(CUMS)结合孤养抑郁大鼠模型,观察不同剂量定志小丸(600,300,150 mg·kg-1)给药3周后对抑郁大鼠行为学指标的影响,高效液相色谱法(HPLC)观察对海马5-羟色胺(5-HT)含量的影响,PCR和Western blot法观察定志小丸对CUMS大鼠海马miR-16及SERT表达水平的影响.并在体外培养的大鼠原代海马神经元细胞中观察定志小丸(10,100,200,500 mg·L-1)作用48 h后对miR-16沉默和皮质酮/谷氨酸损伤导致的细胞模型中miR-16及SERT mRNA表达水平的影响.结果显示,300,600 mg· kg-定志小丸可显著改善CUMS大鼠行为学评分,升高大鼠海马内5-HT的水平,同时能够升高大鼠海马区miR-16的表达,降低SERT的表达.同时,在大鼠原代海马神经元细胞中,100,200,500 mg·L-1定志小丸可显著升高miR-16沉默和皮质酮/谷氨酸损伤模型细胞中miR-16的表达水平,并显著降低上述造模引起的细胞内SERT表达水平的升高.综上,笔者认为定志小丸可能通过上调miR-16表达水平,释放其对靶基因SERT的抑制作用,抑制5-HT的重摄取,进而升高脑内5-HT的水平,发挥抗抑郁作用.
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定志小丸对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的影响及机制
目的:研究经典古方定志小丸(由石菖蒲、远志、茯苓、人参按2∶2∶3∶3比例组成)对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的影响及可能的作用机制.方法:将小鼠随机分为正常组、模型组、阳性对照组(石衫碱甲0.05 mg·kg-1)、定志小丸高、中、低剂量组(700,350,175 mg·kg-1),连续灌胃7d后,腹腔注射东茛菪碱(1.5 mg · kg-1)制备小鼠学习记忆障碍模型,通过Morris水迷宫试验评价各组小鼠的学习记忆功能,并测定各组小鼠全脑中谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)含量及乙酰胆碱酯酶(AchE)活性.结果:行为学测试结果表明定志小丸能明显降低模型小鼠在Morris水迷宫定位航行试验中的平均潜伏期,增加空间探索试验中的穿越平台次数、目的象限游泳路程及时间的百分比；增加小鼠脑中Glu,5-HT,DA和Ach含量,降低GABA含量和AchE活性.结论:定志小丸可明显改善东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍,增强小鼠学习记忆的能力,其作用机制可能与调节Glu/GABA系统以及提高脑中Ach和单胺递质含量有关.
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抑郁模型大鼠灌胃定志小丸提取物后血浆、尿液、粪便、胆汁中主要代谢产物的鉴定
研究经典古方开心散类方定志小丸主要化学成分在抑郁模型大鼠体内的代谢产物,并归纳总结其代谢途径.通过慢性不可预知温和刺激(CUMS)建立抑郁大鼠模型,灌胃给予大鼠定志小丸提取液后,收集血液、胆汁、尿液、粪便并进行预处理,采用UPLC-Q-TOF-MSE技术进行检测,利用UPLC C18色谱柱,以乙腈-0.1％甲酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,在负离子模式下获得MS/MSE质谱信息,通过对比空白与含药样品的液质数据,利用Metabolynx代谢产物分析软件处理,终对定志小丸中9个活性化合物在血浆、胆汁、尿液、粪便中的33个代谢产物进行推测,并总结了其体内代谢途径.其中从大鼠血浆中鉴定了代谢产物3个,胆汁中鉴定3个,尿液和粪便中鉴定代谢产物共27个.为阐明定志小丸在体内发挥疗效的药效物质基础和作用机制提供依据.
关键词： 定志小丸 抑郁模型 UPLC-Q-TOF-MSE 代谢产物 -
定志小丸调控氧化还原系统干预5-羟色胺水平的研究
目的:研究抗抑郁中药定志小丸在抑郁动物模型和细胞模型上是否通过调控氧化还原系统干预5-羟色胺水平,进而发挥抗抑郁作用.方法:建立过氧化氢损伤的SH-SY5Y细胞、C6细胞和原代大鼠海马神经细胞模型,观察不同浓度定志小丸对细胞内MDA、ROS、SOD、CAT等水平的影响;建立慢性不可预知性应激大鼠模型,观察定志小丸对慢性不可预知性应激模型大鼠海马中5-HT的影响,及其对海马和血清中SOD和MDA水平的影响.结果:研究发现,100 μg·mL-1、200 μg·mL-1和500 μg·mL-1的定志小丸可显著升高SY5Y细胞和原代大鼠海马神经元细胞中SOD和CAT的活性,降低ROS水平和MDA含量(P ＜ 0.05);显著升高C6细胞中SOD活力,降低ROS和MDA的水平(P ＜ 0.05);定志小丸中剂量和高剂量可显著升高模型大鼠海马内5-HT水平及血清和海马中SOD活性,降低MDA含量(P ＜ 0.01).结论:定志小丸对氧化还原系统有较强的调控作用,可能是其发挥抗抑郁作用的作用机制之一.
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定志小丸联合盐酸氟西汀胶囊治疗老年抑郁症的临床观察
目的：观察定志小丸联合盐酸氟西汀胶囊治疗抑郁症的临床疗效。方法选择符合诊断标准的80例老年抑郁症患者，随机分为治疗组42组和对照组，每组各38例。对照组患者予盐酸氟西汀胶囊治疗；治疗组在对照组的基础上联用定志小丸治疗。两组治疗8周后进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD）及中医症候的评价。结果两组治疗前后HAMD评分、治疗后两组之间HAMD评分比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗组总有效率(90.13%)明显优于对照组(76.34%)，有统计学意义(P＜0.05)。结论定志小丸联合盐酸氟西汀胶囊治疗老年抑郁症的临床疗效显著，并能改善患者的中医症候。
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定志小丸对抑郁大鼠海马血管内皮生长因子表达的影响
目的:研究血管内皮生长因子(VEGF)在定志小丸抗抑郁中的作用.方法:采用慢性不可预见性应激刺激制造大鼠的抑郁症模型,扫描电镜观察海马CA3区血管形态,免疫组化技术检测VEGF表达.结果:与对照组比较,模型组和盐水组CA3区血管口径变大,管壁较薄,内皮细胞形态不规则,VEGF表达减少,中药组血管口径变大,血管壁较厚,内皮细胞形态规则,VEGF表达增加.结论:定志小丸能够促进抑郁大鼠海马VEGF表达.
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定志小丸衍化方的配伍规律研究Ⅰ
目的 探讨含有定志小丸全方方剂(简称定志小丸加味方)的配伍规律.方法 运用频数统计与关联规则相结合的方法统计定志小丸加味方中的高频药物、药物功效分类、常用配伍药对及其所主病机、所治病症,从而综合分析这些方剂的配伍规律.结果 定志小丸加味方中的高频药物共有33味,前两味分别为当归、白术;药物功效分类以安神药多,其次为补阳药;常用配伍药对多出自右归丸、地黄饮子、左归丸、天王补心丹4首方剂;病机以心气不足多,心肾不足次之;病症以虚劳居首,惊悸次之,健忘第三.结论 定志小丸可益心气、安心神,在此基础上加味配伍可治疗包括心、肾虚损性疾病在内的多种疾病.
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醇沉和大孔树脂联用精制定志小丸的实验研究
目的:对古方"定志小丸"提取物进行纯化工艺进行了研究.方法:以总多糖含量和总皂苷含量为指标对醇沉和大孔树脂纯化的工艺参数进行了优选.结果:定志小丸的佳纯化工艺为:先醇沉再过大孔树脂.佳醇沉条件为浓度1g生药/mL的药液用95%醇沉至75%,冷藏12 h;大孔树脂参数为收集蒸馏水部分3BV,30%乙醇洗脱部分3 BV弃去,收集60%乙醇洗脱部分4 BV.结论:采用上述方法纯化的提取物,有效成分含量纯度高、药理实验证明效果显著.
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定志小丸对学习记忆和抗应激能力的影响
目的:探讨传统中药方定志小丸对大鼠学习记忆以及抗应激能力的影响.方法:"Y"型电迷宫、缺氧、称量大鼠肝、脾、胸腺重量的方法进行观察.结果:定志小丸能增加大鼠"Y"型电迷宫的学习记忆能力;提高大鼠常压缺氧耐受力;能增加大鼠肝、脾和胸腺的脏器体重重量比.结论:提高大鼠学习记忆能力的机制可能与提高脑内乙酰胆碱含量,激动胆碱能M受体发挥作用;同时提高大鼠的耐缺氧能力;肝、脾和胸腺的脏器体重重量比的增加,可能与提高机体的免疫功能有关.
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定志小丸抗老年痴呆作用的研究概况
定志小丸源于唐代孙思邈的《备急千金药方》,由人参、远志、茯苓、菖蒲4味药材制成,主治"心气不定,五脏不足,甚者忧愁悲伤不乐,忽忽喜忘,朝差暮剧,暮差朝发狂眩".其中,人参为君药,用于大补元气、健脑益智;茯苓为臣药,用于养心安神、健脾利湿;远志、菖蒲为佐药,用于化痰开窍、健脑醒神[1].目前,对该古方的研究日益增多,临床尝试用于老年性痴呆(又称阿尔茨海默病,AD)、抑郁症等多种疾病的治疗.本文仅对其在改善AD学习记忆方面的机制进行探讨.
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不同工艺醇提的定志小丸对老龄小鼠学习记忆的影响及机制研究
目的:观察不同工艺醇提的定志小丸对自然衰老小鼠学习记忆能力、脑细胞形态的影响,并通过测定血清和脑组织中的生化指标进行药效学的比较,以进一步确定佳的提取工艺.方法:正交实验设计制成9批药液(含生药量0.33g/ml),12～13月龄的KM雄性小鼠,用跳台仪测试学习记忆能力,用生化法测定SOD、MDA和AchE,脑组织切片,观察海马神经元损伤状况.结果:(1) 2号及5号定志小丸组小鼠错误潜伏期明显延长,3号和5号定志小丸组小鼠错误次数明显降低.(2) 5号定志小丸组能明显提高血清和脑组织中SOD的含量,降低血清中MDA的含量和脑组织AchE的含量,但对脑组织MDA影响无统计学意义.(3)定志小丸5g/kg治疗组CA1区正常锥体细胞数为176±30个/mm,海马组织结构完整,细胞排列有序,异常细胞明显减少.结论:在醇提过程中醇的浓度和用量及提取次数都是影响药效学的关键因素,其中5号药提取物,除了在改善动物学习记忆的行为学方面明显外,对于动物血清、脑组织中影响学习记忆的生化指标也有明显的改善.
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定志小丸水提物和醇提物对老龄小鼠学习记忆作用的比较研究
目的:研究定志小丸水提物和醇提物对自然衰老小鼠学习记忆的影响.方法:12-13月龄雄性KM小鼠,用小鼠跳台仪测试行为学指标,用生化法测定SOD、MDA和AchE.结果:定志小丸醇提物5g/kg和20g/kg能明显降低小鼠错误次数,醇提物20g/kg能明显提高小鼠的错误潜伏期;5g/kg、20g/kg均能明显提高血清和脑组织SOD含量,降低血清MDA的含量和脑组织AchE含量.结论:定志小丸醇提物在提高自然衰老小鼠的学习记忆能力、增强胆碱能神经功能及提高机体抗氧化能力方面优于定志小丸水提物.
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定志小丸对老龄小鼠学习记忆能力的影响
目的:研究定志小丸对老龄小鼠学习记忆能力的影响.方法:11～12月龄老龄小鼠用跳台法测试行为学指标,用生化法测定SOD、MDA和AChE.结果:定志小丸使老龄小鼠学习记忆测试时错误潜伏期显著延长,错误次数显著减少,血清和脑组织中SOD活力提高,MDA含量降低,并显著抑制脑内AChE活性.结论:定志小丸能改善老龄小鼠的学习记忆功能,其机制可能与降低脑组织中脂质过氧化物的含量、抑制脑内胆碱酯酶活性有关.
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定志小丸对不同模型鼠学习记忆功能的影响
目的:研究定志小丸对不同模型鼠学习记忆功能的影响.方法:用东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇分别造成小鼠获得性、巩固性和再现性记忆缺损,D-半乳糖诱导亚急性衰老小鼠、自然老龄小鼠和大鼠学习记忆功能低下等模型,采取跳台法和电迷宫法观察定志小丸的改善作用.结果:定志小丸对化学药物所致小鼠学习记忆障碍模型有明显的改善作用,对 D-半乳糖所致亚急性衰老小鼠学习记忆功能减退和老龄鼠学习记忆功能低下均有明显的增强作用.结论:定志小丸可能通过多环节、多途径改善记忆损伤模型动物和衰老模型动物的学习记忆功能.
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定志小丸对老龄大鼠海马中神经生长因子和脑源性神经营养因子含量的影响
目的:本研究拟从分子生物学水平探讨定志小丸防治记忆障碍的部分机理.方法:用酶联免疫吸附实验(简称ELISA)双抗体夹心法,观察了该方水提物对老龄大鼠大脑海马内神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)含量的影响.结果:定志小丸5g/kg可明显增高老龄大鼠海马内NGF的含量(P<0.05).结论:定志小丸具有增高海马内NGF含量的作用,为该方防治记忆障碍提供了部分药理学基础.
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复方定志小丸正丁醇提部位的HPLC-ELSD指纹图谱研究
目的:建立复方定志小丸正丁醇提部位的高效液相色谱-蒸发光散射检测(HPLC-ELSD)指纹图谱,为评价该制剂质量提供可靠方法.方法:采用Agilent Zorbax SB-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以0.05％醋酸水溶液为流动相A,乙腈(含0.05％冰醋酸)为流动相B,梯度洗脱(0～25 min,20％A→20％A;25 ～ 40 min,20％A→50％A;40～ 50 min;50％A→90％A),柱温35℃,进样量10 μL,蒸发光散射检测器采集数据;色谱图经“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”(2004 A版)进行评价,建立共有模式图,评价相似性.结果:建立了定志小丸正丁醇提部位HPLC-ELSD的共有模式,确定17个共有峰,以共有模式对10批复方定志小丸进行评价,相似度均在0.95以上.结论:建立的指纹图谱具有较好的针对性,为定志小丸的质量控制提供依据.
