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常见拷贝数变异与疾病的关联研究
基因组多态性主要包括单核苷酸变异(single nucleotide variation,SNV)、易位、插入以及拷贝数变异(copy number variation,CNV)等形式,其中CNV是结构变异的一种形式.人们按照CNV在人群中的发生频率将其分为常见CNV和罕见CNV.常见CNV已经逐渐成为疾病关联研究新的遗传标记.多项研究已经证明CNV与疾病的发生风险密切相关,例如神经发育类疾病、病毒感染疾病、慢性炎症性疾病和肿瘤等.随着高分辨率基因组分型芯片技术和全基因组测序技术的发展,人类基因组的CNV图谱逐渐被完善和细化.对于CNV的深入研究不仅有助于对人类基因组结构变异和遗传进化的进一步理解,还将使人们对个体间的遗传差异以及影响疾病的遗传因素产生新的认识.同时科技的进步也促使了CNV研究方法的多样化以及CNV相关疾病研究种类的多样化.本文就CNV的特点、作用机制、检测方法以及常见CNV与人类疾病发生的关联研究进行综述.
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基于标签单核苷酸多态性单倍型和单倍域的构建及其在关联研究中的应用
人类基因组中单倍型(haplotype)和单倍域(haplotype block)的结构提供了人类进化的宝贵信息,并成为发现人类复杂疾病易感基因的有效策略.一个单倍域可分割成多个具有有限单倍型多样性的离散的区域,代表每个区域结构特征的少量标签单核苷酸多态性(tag single nucleotide polymorphism,tSNP)可使绝大部分单倍型相互区分开来.因此,标签SNP在单倍型和单倍域的构建和关联研究中具有重要地位.构建单倍型和单倍域的方法分为两类,分别是基于大家系中基因分型数据和基于统计学的算法.通过系统回顾几种单倍型和单倍域的构建方法,了解它们在不同的疾病模型或根据不同的分割标准,进行关联研究的检验效能,客观评价每种方法的优、缺点、应用前景及其在关联研究中的应用.随着国际人类基因组单倍型图的完成和单倍型构建统计学运算规则的完善,融合数学、物理学、计算机科学等学科的单倍型构建方法将对人类遗传学、复杂疾病易感基因的定位和克隆鉴定等生命科学的相关领域产生深远的影响.
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肌腱膜纤维肉瘤癌基因B型同系物基因的单核苷酸多态性与非综合征型唇腭裂关联研究
目的 揭示位于染色体20q12的肌腱膜纤维肉瘤癌基因B型同系物基因(v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B,MAFB)上游单核苷酸多态性位点rs17820943与中国南方汉族人群非综合征型唇腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)发病的相关性.方法 采用引物单碱基延伸、基质辅助激光解析-电离飞行时间质谱分析法检测了300例NSCL/P患者(病例组)和354例健康志愿者(对照组)以及168个完整患儿-健康父母3人核心家系的rs 17820943基因型.并以测定的基因型为基础分别进行病例-对照研究以及患儿-健康父母3人家系研究.结果 rs17820943的等位基因和基因型频率在病例组与对照组间差异均有统计学意义(P等位基因=0.001和P基因型=0.002).其中等位基因T(频率病例∶对照=0.358∶0.448)和基因型TT(频率病例:对照=0.110∶0.195)的比值比(odds ratio,OR)和95％可信区间(95％ confidence interval,95％CI)值分别为ORT=0.69(95％CI:0.55～0.86)和ORTT=0.43(95％CI:0.26～0.70).患儿-健康父母3人家系研究也表明该位点与NSCL/P存在强阳性关联(ORTvs.c=0.55,95％CI:0.41～0.75,传递不平衡检验P=0.000).结论 MAFB基因的rs17820943位点的单核苷酸多态性与中国南方汉族人群的NSCL/P易感性相关,表明MAFB基因可能是NSCL/P的易感基因.
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近视的流行病学调查
近年来，大量流行病学调查显示，近视在全球范围已成为一种常见病，是一个影响公众生活质量的公共健康问题[1-2]，而未矫正的屈光不正为目前视力受损的主要原因之一[3]。高度近视可导致一系列严重的并发症，如视网膜脱离、视网膜下新生血管增生、白内障和青光眼等[4-9]。在过去的几十年里，从遗传的角度来研究近视的发病机制呈现出很多可信的生物学参数方面的证据[10-11]。遗传学研究主要包括连锁分析和关联研究，其中连锁分析包括参数连锁分析和非参数连锁分析，而关联研究则包括以散发人群为基础的关联研究，即病例-对照研究，和以家系为基础的关联研究。除此之外，近年来，全基因组外显子测序及全基因组关联研究（genome-wide associ-ation study， GWAS）逐渐成为目前研究高度近视致病位点主要的研究方法之一。通过外显子测序发现可能存在的致病位点，随后再通过病例-对照分析加以验证不失为一种快速而有效的研究方法。GWAS是把大规模的群体作为研究对象，采用全基因组高密度遗传标记，以寻找与复杂疾病相关的遗传因素的一种新的研究方法，以期探索与疾病相关的遗传位点及遗传基因[12]。此外，在近年来进行的基于多地区、大规模人群的流行病学研究证明了屈光不正的发生因人种、地理位置的不同而不同。与社会经济状态和生活方式相关的各种环境因素，如近距离阅读、尤其是户外活动的减少被广泛的认为是对近视的改变起作用的因素。这些证据都进一步表明近视是遗传和环境因素共同作用的结果。
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白细胞抗原G基因14 bp插入缺失多态与丙型肝炎病毒慢性感染的关联
目的:研究人类白细胞抗原G(HLA-G)基因14 bp插入缺失多态与丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)慢性感染的相关性.方法:选取HCV慢性感染者243例(感染组),无血缘关系的汉族健康对照448例(HCV对照组).采用PCR序列特异引物法检测HLA-G基因第8外显子3'UTR的1个14 bp插入缺失多态,并比较其在HCV慢性感染人群和健康人群中的分布情况.结果:HLA-G基因14 bp插入等位基因频率在对照组中为0.335,在HCV感染组中为0.348;14 bp插入纯合子基因型频率在对照组中为0.112,在HCV感染组中为0.107.无论是基因型频率还是等位基因频率,在HCV感染组和对照组中均无统计学差异.结论:HLA-G基因14 bp插入缺失多态性与汉族人群中HCV感染的发生无遗传易感染性关联.
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神经调节素1基因多态性位点rs35753503、rs3924999与利培酮治疗精神分裂症的关联
目的 探讨神经调节素1 (NRG1)基因多态性位点rs35753505、rs3924999与云南地区汉族精神分裂症利培酮治疗12周后临床疗效的关系.方法 纳入122例精神分裂症住院患者,终114例完成12周利培酮治疗、基因检测及相关量表评定,同时收集性别、年龄、受教育年限相匹配的187名汉族正常人群对照.采用微测序分型技术SNP检测基因多态性位点,采用TaqMan等位基因分型技术进行基因分型及基因频率分析,于治疗开始及治疗12周末进行阴性和阳性症状量表PANSS、个人和社会功能量表PSP、瑞文标准推理测验、韦氏智能测验数字识记法、数字划消测验测评,用两者的差值评估利培酮治疗精神分裂症的疗效.结果(1)精神分裂症与对照的rs35753505、rs3924999两个基因多态性位点的基因型、等位基因频率分布差异无统计学意义; (2) rs35753505、rs3924999两个多态性位点不同基因型的基线临床资料比较未发现差异有统计学意义; (3) 2个多态性位点不同基因型在利培酮治疗前后的数字划消一净分差值差异有统计学意义,其中rs35753505位点的2种基因型比较差异有统计学意义(P=0.010),即G/A组数字划消一净分差值较G/G组的差值高; rs3924999位点的3种不同基因型比较中, A/A与A/G比较差异有统计学意义(P=0.032),即A/A组数字划消一净分差值较A/G组的差值高; (4)利培酮治疗前后瑞文标准推理得分差值与rs35753505位点的2种基因型比较差异有统计学意义(P=0.004),即G/A组瑞文标准推理得分差值较G/G组的差值高; (5)利培酮治疗前后差值的相关分析及回归分析结果显示,数字划消二差值与基线的病程、基线的剂量、基线的瞬时记忆、基线数字划消二、三净分、rs35753505基因型有关.结论 rs35753505位点不同基因型患者经利培酮治疗后,注意的指向性和集中力、逻辑推理能力改善程度不同,G/A基因型患者的改善程度大于G/G基因型.
关键词： 精神分裂症 神经调节素1 (NRG1) 利培酮 关联研究 -
候选易感基因NEDD4与瘢痕疙瘩发病关系的研究进展
病理性修复是以胶原为主的细胞外基质成分的大量沉积,可导致真皮组织过度增生而出现病理性瘢痕，包括局限性生长的增生性瘢痕和生长超过创缘的瘢痕疙瘩。目前的治疗方法主要为手术切除，但临床易复发，无特效处理办法，是整形外科、皮肤科、烧伤科领域的常见病、难治病，严重影响患者的正常生活及心理健康。目前，学术界普遍认为瘢痕疙瘩有一定的遗传倾向，属于多基因、多因子共同作用所致，近年来对瘢痕疙瘩基因水平的研究越来越多，2010年，日本学者Mitsuko[1]首次对日本人瘢痕疙瘩的全基因组关联研究（GWAS），先发现了NEDD4基因上与瘢痕疙瘩发病相关的位点。随后，不断有学者进行NEDD4基因与瘢痕疙瘩的探讨。本文就NEDD4基因与瘢痕疙瘩发病关系作如下综述。
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欧美人群白癜风易感基因多态性与汉族人白癜风的相关性
目的 探讨PTPN22,RERE,GZMB,C1QTNF6和UBASH3A基因多态性与中国汉族人寻常型白癜风之间的关系.方法 收集1 977例寻常型白癜风患者和2 024例对照样本,然后将上述基因8个SNPs位点进行基因型分型,后采用PLINK1.07和SPSS16.0软件进行统计学分析.结果 rs301819,rs4908760,rs11121194,rs2476601,rs8192917,rs11203203,rs2839511,rs5756546的等位基因频率在白癜风组和对照组之间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 PTPN22,RERE,GZMB,C1QTNF6和UBASH3A基因多态性可能与中国汉族人寻常型白癜风没有关联,高加索人群与中国人群寻常型白癜风之间可能存在遗传异质性.
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人体寄生虫病与HLA遗传易感性研究进展
人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)是位于人类第6号染色体短臂上的一组紧密连锁的具有高度多态性的基因所编码的抗原系统,对机体的免疫功能起着中心调节作用.其中HLA-Ⅱ类基因DR位点等位基因和疟疾、盘尾丝虫病、血吸虫病、利什曼原虫、囊型和泡型棘球蚴等多种寄生虫疾病易感性和抗性相关.随着研究的进一步深入,越来越多的证据表明HLA在寄生虫感染的遗传倾向方面起着重要作用.本文就常见寄生虫疾病与宿主HLA易感性及抗性相关基因作一综述.
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慢性精神分裂症患者血清脑源性神经营养因子水平分析
目的 探讨脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平与慢性精神分裂症的关系.方法 采用病例-对照研究设计,对患慢性精神分裂症82例及与病例组性别、年龄匹配的对照组100例患者采用简明精神病评定量表(BPRS)评定病例组病情程度及其因子分;采用酶联免疫吸附试验法测定血清BDNF浓度,并与对照组比较;对病例组的血清BDNF浓度与各相关因素进行Pearson相关分析.结果 病例组血清BDNF浓度[(4.37±1.95)μg/L]低于对照组[(6.54±2.21)μg/L],差异有统计学意义(P＜0.05);病例组血清BDNF浓度与BPRS缺乏活力因子分呈负相关(r=-0.315,P=0.006),与发病年龄、病程、受教育年限、BPRS总分及其他因子的相关性差异均无统计学意义.结论 精神分裂症患者血清BDNF浓度低于正常人,低水平的BDNF可能是精神分裂症的一个危险因素.
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单体型分析:复杂疾病基因定位的新希望
对复杂疾病如2型糖尿病、精神分裂症和原发性高血压进行基因定位是后基因组学的主要挑战之一.单核苷酸多态(single nucleotide polymerphisms, SNPs)作为遗传标记(SNP少见等位基因频率＞0.1在基因组内大约每600 Kb出现一次)[1],因为其在人类基因内分布更为广泛和密集、低突变率和更加便于高通量检测,因而在关联研究较微卫星(Microsatellite)应用更加广泛.
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脑胶质瘤术后血管周围间隙改变的影响因素研究
目的 探讨脑肿瘤术后血管周围间隙(PVS)改变的危险因素.方法 根据是否发生术后PVS改变,将80例脑胶质瘤患者分为PVS组38例(观察组)与术后PVS正常组42例(对照组).比较2组患者的一般资料、手术、肿瘤相关指标以及术后并发症发生情况,并对脑肿瘤术后PVS改变的影响因素进行分析.结果 观察组患者手术时间(95.38 ±9.21)min,较对照组(75.36 ±9.05)min明显延长,观察组术中出血量为(290.32 ±45.47)mL较对照组的(247.19 ±36.75)mL明显增加,2组比较差异均有统计学意义(P<0.05).观察组中肿瘤部位位于左侧大脑半球、肿瘤体积超过40.0 cm3、高级别胶质瘤、术后出现并发症的患者所占比例均明显高于对照组,2组比较差异具有统计学意义(P<0.05).多因素Logistic回归分析结果显示,年龄、肿瘤部位、肿瘤体积、病理级别以及并发症的发生情况与胶质瘤患者术后PVS改变发生显著相关(P<0.05).结论 高龄、肿瘤位于大脑左侧、肿瘤体积大、病理严重以及术后发生癫痫、慢性颅内压增高等并发症是影响胶质瘤患者术后PVS改变的危险因素.
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学龄前儿童龋齿与母亲孕期、儿童相关因素的关联研究
目的:研究学龄前儿童龋齿与母亲孕期、儿童相关因素的关联性.方法:选择2017年03月—2018年03月某地区学龄前儿童龋齿患儿,共109例,另选同期体检正常的109例儿童作对照组,回顾性分析两组儿童和母亲在临床上的一般资料.结果:相比较于对照组,观察组儿童与母亲在妊娠期的临床资料欠佳,具有统计学意义(P<0.05).结论:母亲孕期、儿童相关因素与儿童龋齿的发生有一定的关联性.
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Galanin基因多态性与中国汉族强迫症的关联研究
目的:探讨中国汉族人群甘丙肽基因多态性与强迫症之间是否具有某种特殊的关联.方法:检测400名强迫症患者甘丙肽受体基因的rs694066位点的基因型、等位基因的频率分布,分析此位点是否与强迫症存在关联性,并且其中设有459个健康对照组.结果:与对照组相比,400名强迫症患者在该位点基因型频率、等位基因频率的分布无明显差别(P>0.05);根据发病年龄、不同性别进行分层后,各组之间的基因频率、等位基因的频率分布也没有明显差别(P>0.05).结论:中国汉族人群中甘丙肽基因rs694066位点的单核苷酸多态性与强迫症之间并无关联.
