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仅男性患病的汉族Leber遗传性视神经病变家系突变基因分析
背景 Leber遗传性视神经病变(LHON)是由线粒体DNA(mtDNA)错义突变引起的母系遗传性致盲眼病,表现为双侧视神经急性或亚急性病变和无痛性中心视力丧失,且具有不完全外显和男性患病偏倚的临床特点.迄今为止,仍没有一个理论可以完整解释其所有的临床表现. 目的 对一汉族LHON家系突变基因进行检测,探讨其男性患病偏倚的机制.方法 2008年1月至2016年8月收集河南省安阳市一汉族LHON家系,采集此家系中4例患病者、13名母系成员和10名非母系成员的外周静脉血5～ 10 ml,纳入107个与该家系无血缘关系的正常人样本作为对照.用PCR进行DNA测序,用ABI-PRISM 3100基因分析仪进行基因扫描,用Genotyper 3.7软件进行基因型分析,Linkage软件进行连锁分析,计算两点参数优势对数比值比(LOD),检测该家系是否携带3个原发突变.对先证者mtDNA进行全测序,将测序结果与修正的mtDNA剑桥标准序列进行比对,确定该家系的突变位点;采用微卫星荧光标记基因组扫描法扫描X染色体进行家系连锁分析,绘制单倍体型图. 结果 该家系5代共71位成员,患病者6例,均为男性,视力≤0.10,均存在中心视野缺损;急性期视盘色红,慢性期有不同程度的视神经纤维层萎缩;视觉诱发电位(VEP)振幅较低,峰潜时延长;母系成员共30名,母系家系的女性成员视力及眼部检查未发现异常,符合母系遗传特征,家族中LHON外显率为20％.PCR测序证实该家系成员均未携带3个原发突变.先证者mtDNA全测序发现31个改变位点,包括1个已报道的致病突变位点G3635A和未报道过的ND5 A12340G错义突变及ND4 T11809C同义突变,其他28个突变点均为已报道的线粒体多态,先证者属于线粒体单倍体型F1.母系成员均同时携带G3635A和A12340G突变,而正常家系成员和107位正常对照者不存在该突变.连锁分析在DXS1060得到大两点LOD值1.46(θ=0.0),但是两点非参数分析和多点非参数分析结果显示所有标记的差异均无统计学意义(均P＞0.05). 结论 此家系同时携带A12340G和G3635A 2个突变位点,其中A12340G突变为首次报道;在此家系中并未发现与LHON有关的X连锁修饰基因位点.
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10号染色体--老年性痴呆一个新遗传位点
老年性痴呆的研究是当今神经科学活跃的热点,2000年12月22日新出版的
,登载了三篇关于10号染色体与老年性痴呆的研究文章:Bertram等采用参数和非参数连锁分析,发现了神经元和神经胶质细胞降解Aβ42的胰岛素降解酶的基因定位于10号染色体,其中的D10S1671,D10S583,D10S1710和D10S566位点与LOAD关系为密切.更进一步研究揭示胰岛素降解酶的基因定位在10q23-10q25的195个千碱基内.同时Ertekin-Taner等在患者同胞配对的LOAD,通过大家系的先证者的研究和连锁分数分析,表明D10S1125(81厘摩)处,有脑和血浆同步Aβ42升高的数量性状位点.而Myers等对患者同胞配对的LOAD,采用二步基因组扫描方法,进行了大多点连锁分析,表明靠近D10S1225(79厘摩)处是高表达的Aβ42数量性状位点.当然文章中也提到一些研究结果的矛盾之处:如在有些患者同胞配对研究不表现D10S1225表达的增加. -
高血压病五个候选基因位点连锁分析和传递不平衡检验
高血病(essential hypertension, EH)是一多基因疾病,多个基因参与了该病的发生、发展过程.目前,与EH有关的候选基因已达150多个.由于候选基因法具有快速、简捷的特点,而且对评价靶器官损伤及指导药物治疗方面有很大意义,因此受到研究者的广泛关注.但是,目前针对这些候选基因的研究还仅限于在白人等少数几个人种、对单个基因进行.由于多基因疾病存在遗传的异质性和多样性,在不同种族中可能发病机理也不同.了解这些候选基因在EH发病中的作用,对认识该病本质,对该病进行有效防治,将会有很大意义.我们选用了目前认为与EH发病密切相关的5个候选基因,利用微卫星多态性位点,对其所在染色体区域进行基因扫描和连锁分析,以了解中国上海人群中这五个EH候选基因位点与EH的关系.目的:了解中国上海人群中高血压病五个候选基因位点与EH的关系.方法:在EH候选基因--脂蛋白酯酶(LPL)、α-内收蛋白(ADD)、瘦素(OB)及其受体(OBR)、肾上腺素能β3受体(ADRB3)基因附近染色体区域,各选取2～4个荧光标记的微卫星多态性位点,应用聚合酶链反应结合荧光半自动扫描技术,对106个EH核心家系的474名成员做基因组DNA扩增和基因型分析,并进行参数、非参数连锁分析和传递不平衡检验.结果:无论参数还是非参数连锁分析,均不支持这些位点与EH连锁的假设(P＞0.01).在传递不平衡检验中,D8S1722的212bp等位基因存在传递不平衡现象(P＜0.01).结论:在中国上海人群中,LPL、ADD、OB、OBR这四个候选基因可能与EH发病无关.ADRB3基因在EH发病中的作用有待进一步确定.
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近视的流行病学调查
近年来，大量流行病学调查显示，近视在全球范围已成为一种常见病，是一个影响公众生活质量的公共健康问题[1-2]，而未矫正的屈光不正为目前视力受损的主要原因之一[3]。高度近视可导致一系列严重的并发症，如视网膜脱离、视网膜下新生血管增生、白内障和青光眼等[4-9]。在过去的几十年里，从遗传的角度来研究近视的发病机制呈现出很多可信的生物学参数方面的证据[10-11]。遗传学研究主要包括连锁分析和关联研究，其中连锁分析包括参数连锁分析和非参数连锁分析，而关联研究则包括以散发人群为基础的关联研究，即病例-对照研究，和以家系为基础的关联研究。除此之外，近年来，全基因组外显子测序及全基因组关联研究（genome-wide associ-ation study， GWAS）逐渐成为目前研究高度近视致病位点主要的研究方法之一。通过外显子测序发现可能存在的致病位点，随后再通过病例-对照分析加以验证不失为一种快速而有效的研究方法。GWAS是把大规模的群体作为研究对象，采用全基因组高密度遗传标记，以寻找与复杂疾病相关的遗传因素的一种新的研究方法，以期探索与疾病相关的遗传位点及遗传基因[12]。此外，在近年来进行的基于多地区、大规模人群的流行病学研究证明了屈光不正的发生因人种、地理位置的不同而不同。与社会经济状态和生活方式相关的各种环境因素，如近距离阅读、尤其是户外活动的减少被广泛的认为是对近视的改变起作用的因素。这些证据都进一步表明近视是遗传和环境因素共同作用的结果。
