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糖尿病肾病中医证候分布特点及中药干预糖尿病肾病的临床研究
目的:探讨糖尿病肾病的中医证候分布特点和规律,以及糖肾方辨证加味干预糖尿病肾病的疗效.方法:选择采用多分层、随机、多中心的对照试验进行设计,借助中国中医科学院广安门医院数字化病例采集系统,将各大医院的糖尿病肾病患者病历资料纳入,同时给予调查研究.结果:糖尿病肾病的证候特点一般有以下几点:①气阴两虚、阴虚内热、阴阳两虚、脾肾气虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚的症状在糖尿病早、中、晚期都可以见到;②气阴两虚是糖尿病肾病各期容易见到的证候.③随着患者病程由早期发展到晚期,只有脾肾阳虚、阴阳两虚的症状比例在逐步增加;④随着病程的发展,糖尿病肾病患者症状也在不断增多,病症也更加复杂.结论:以糖肾方为基础的中药复方对于延缓糖尿病肾病患者病情有显著的作用,值得推广应用.
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糖肾方改善糖脂代谢紊乱“肝肾同治”机制研究
糖脂代谢紊乱造成的肝肾损伤严重危害国民健康,目前临床仍缺乏有效防治药物.糖肾方是在“益气柔肝、活血通络”思想指导下建立的中药复方.多中心临床试验证明,糖肾方能够显著降低糖尿病肾病尿蛋白的排泄,提高肾小球率过滤,其疗效优于目前西医治疗糖尿病肾病一线用药ACEI/ARB.同时,糖肾方能够有效改善模型动物脂代谢紊乱及肝肾脂质沉积,保护肝肾功能.进一步研究发现糖肾方通过调控mTOR、NF-kB、TGF-β/Smad等信号通路,发挥肝肾保护和治疗作用.本研究将临床试验、动物模型、细胞实验和先进的分子生物学技术相结合,系统研究糖肾方纠正糖脂代谢通路紊乱所致肝肾损伤机制,阐释了糖肾方“肝肾同治”的物质和理论基础,丰富了祖国医学“肝肾同源”的理论内涵.
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中医药临床系统生物学研究体系与实践
中医药临床系统生物学是为适应中医药临床研究和转化医学的需要,以推动“系统-系统”模式的中医药现代化和国际化为目标,在中医药整体观和系统论指导下,整合运用多种系统生物学技术,通过对病、证诊疗方法和药物临床合理应用方法的创新研究来为临床服务,提高临床诊治水平的学科.针对现行研究中存在的“方、证、病割裂,基因、蛋白质、代谢物分离”等问题,我们提出构建以多层面生物标志物群为特征的临床系统生物学研究体系.整合的生物标志物群包括中医证候指标、临床生化及影像学指标、系统生物学标志物群多个层面,系统生物学指标包含基因、蛋白质、代谢物多个层次的标志物群.建立的整合生物标志物体系可应用于疾病早期预警、临床诊治、指导个性化用药、疾病预后以及药物评价.以近年来我们开展的糖尿病肾病中医药临床系统生物学研究为例,开展了包含中医证候指标和临床病理生化指标研究,还包括整体代谢指纹特征谱以及七大类百余种磷脂、15种脂肪酸、21种嘌呤嘧啶、8种硫醇氨基酸的定量指标和14种糖尿病肾病相关基因在内的系统生物学研究,初步得出整合生物标志物群(IBS),应用于糖尿病肾病气阴两虚证的辅助诊断和糖肾方临床疗效评价,可为系统生物学应用于中医药临床研究和实践应用提供参考.以临床疗效为导向的中医药现代化研究是中医药发展的佳途径.
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糖肾方颗粒不同制备工艺治疗UUO小鼠肾间质纤维化的药效学研究
目的:利用单侧输尿管梗阻模型小鼠筛选糖肾方颗粒的佳制备工艺.方法:根据大孔树脂富集、醇提、水提方法设计糖肾方制备工艺1、2、3组.选用C57BL/6小鼠,随机分为假手术组,模型组,工艺路线1、2、3组,阳性药福辛普利组,连续给药6 d后,进行单侧输尿管结扎手术.手术后再连续给药7 d,检测小鼠血清肌酐和尿素氮,根据MASSON染色半定量分析各组小鼠的肾间质纤维化,根据HE染色进行肾间质细胞浸润评分.结果:各工艺路线组均对UUO引起的小鼠肾病理损伤有一定的改善作用,均显著改善肾间质纤维化,差异有统计学意义(P＜0.05),其中工艺路线1、3组作用更佳.工艺路线3组能显著改善小鼠UUO后的血肌酐和尿素氮水平,显著减少肾间质细胞浸润,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:糖肾方颗粒的制备工艺确定为水提工艺.
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糖肾方对db/db小鼠肾脏纤维化的保护作用
目的:观察糖肾方(Tang Shen Fang,TSF)对于自发性2型糖尿病肾病db/db小鼠肾脏纤维化的保护作用.方法:8周龄雄性db／db小鼠随机分为2组,分别为模型组(db／db)和观察组(db／db+TSF),每组9只;8周龄雄性db／m小鼠为正常对照组(db／m),顺应性喂养2周后,给予糖肾方干预12周,处死小鼠,分离小鼠肾脏用于后续检测.利用PAS和Mas－son染色观察肾脏病理;利用Western Blotting、Real－time PCR和免疫组化等技术检测肾脏组织纤维化TGF－β1／Smad3通路以及miRNA21和miRNA29b的表达.结果:糖肾方可以改善db／db小鼠尿微量白蛋白水平,减轻小鼠肾脏损伤;Western Blotting、Real－time PCR和免疫组化结果显示,糖肾方可下调db／db小鼠肾脏中纤维化标志分子TGF－β1、Smad3、CollagenⅠ和Fibronectin的表达;下调db／db小鼠肾脏miRNA 21的表达,上调miRNA 29b的表达.结论:糖肾方可作用于TGF－β1／Smad3信号通路抑制肾脏纤维化.
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基于基因调控网络的糖肾方治疗糖尿病肾病作用机理解析
糖尿病肾病(DN)作为糖尿病慢性并发症之一,是糖尿病致死、致残的主要原因,其发病机制十分复杂.糖肾方作为治疗DN的常用方剂,对DN患者的肾脏功能具有良好的保护作用.但因中药方剂多成分、多靶点的作用特点,且DN发病机制尚未明确,对方剂进行解析更加困难.本研究基于基因调控网络,利用实体语法系统,分析糖肾方对DN关键基因的调控方式,从而对其治疗机制进行解析.结果表明,糖肾方中的21个化学成分会对DN基因调控网络中的11个关键基因进行调节,影响多个生物过程,从而达到治疗疾病的目的.本研究从基因调控的角度系统地解析了糖肾方治疗DN的作用机制,对新药开发及中药组分配伍具有一定的指导意义.
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糖肾方对db/db小鼠肾脏氧化损伤的保护作用
目的:观察糖肾方对C57BLKS/J db/db(db/db)小鼠肾脏损伤的保护作用,并探讨其机制.方法:8周龄雄性自发性2型糖尿病db/db小鼠与同源不发病db/m小鼠,随机分为正常对照组(db/m组)、模型组(db/db组)、糖肾方给药组(db/db+TSF组),连续喂养12周,记录体质量、肾重、血糖及24h尿白蛋白水平,观察肾脏病理改变,并检测肾组织NADPH氧化酶及Nrf2信号通路表达.结果:与db/m组相比,db/db组小鼠体质量、肾重增加,血糖升高,24h尿白蛋白维持在高水平(P＜0.01),肾小球系膜基质增生;糖肾方干预后可降低db/db小鼠体质量、肾重及24h尿白蛋白水平(P＜0.05,P＜0.01),改善肾组织病理改变,下调肾皮质Nox2、Nox4、p22phox、Nrf2、NQO1表达(P＜0.05,P＜0.01),上调HO-1表达(P＜0.05).结论:糖肾方对db/db小鼠肾脏具有保护作用,其机制可能与下调NADPH氧化酶表达从而改善氧化损伤有关.
关键词： 糖肾方 糖尿病肾病 氧化应激 NADPH氧化酶 核因子E2相关因子2 -
糖肾方对糖尿病肾病大鼠肾脏TLR4及MCP-1表达的影响
目的:探讨糖肾方对糖尿病肾病(DN)大鼠Toll样受体4(TLR4)及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达的影响.方法:40只雄性SD大鼠单侧肾切除后分为空白组(10只)和实验组(30只)、实验组通过单次STZ腹腔注射诱导DN模型,再随机分为:模型组、中药组、氯沙坦组.以灌胃的方式给予各组分别干预8周,应用免疫组化法及实时荧光定量PCR法检测大鼠肾组织TLR4、MCP-1蛋白及mRNA表达情况.结果:模型组肾组织TLR4和MCP-1蛋白及mRNA表达水平明显高于空白组(P＜0.05);中药组各指标均显著低于模型组(P＜0.05),与氯沙坦组比较,无明显差异.结论:糖肾方能够下调糖尿病肾病大鼠肾组织TLR4和MCP-1的表达,从而减轻肾组织炎症反应,发挥其肾脏保护作用.
关键词： 糖肾方 糖尿病肾病 Toll样受体4 单核细胞趋势化蛋白-1 炎性反应 -
糖肾方改善db/db小鼠脂代谢紊乱与巨噬细胞活化分型的实验研究
肥胖、脂代谢紊乱及其相关代谢疾病,包括非酒精性脂肪肝(NAFLD)是公认的重要危险因素,患病人数逐年增加,已成为严重危害人类健康的慢性疾病之一.该研究主要探究糖肾方对C57BLKS/J db/db(db/db)小鼠脂代谢紊乱与巨噬细胞活化分型的作用及机制.8周龄雄性自发性糖尿病肥胖db/db小鼠与同源不发病db/m小鼠,随机分为正常对照组(db/m)、模型组(db/db)、糖肾方给药组(db/db +TSF),连续喂养12周后处死动物,留取组织标本备用.油红O染色检测肝脏脂滴沉积,免疫组织化学法检测肝脏巨噬细胞活化分型标记物CD68,F4/80的表达变化;荧光定量PCR法检测白色脂肪组织巨噬细胞活化标记物Mrc1,Arg1,TNF-α等mRNA表达.研究发现与正常对照组相比,模型组小鼠肝组织脂质沉积增多,TSF干预后脂质沉积显著减少;db/db小鼠肝脏组织CD68和F4/80的表达增加,TSF干预后可显著抑制其表达水平;此外,与正常对照组相比,db/db小鼠白色脂肪组织巨噬细胞活化标记物Mrc1,Arg1和TNF-α mRNA表达增加,TSF干预后TNF-α显著下降,但Mrc1,Arg1无显著差异.结果表明中药糖肾方可减轻db/db小鼠肝脏脂肪变,改善血脂异常,其机制可能与其调节巨噬细胞活化有关.
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糖肾方对糖尿病肾病患者同型半胱氨酸代谢的影响
目的 观察中药糖肾方对糖尿病肾病(DN)患者同型半胱氨酸(Hcy)代谢循环的影响.方法 64例DN患者随机分为西医治疗组和糖肾方组,每组32例,西医治疗组接受胰岛素治疗及口服降糖药物,糖肾方组接受胰岛素治疗加服中药糖肾方(由黄芪、生地、三七、鬼箭羽、大黄、枳壳和山茱萸等组成,4g/袋).均6个月为1个疗程.另设48名健康志愿者为对照组.在给药前、给药3个月及6个月后对患者血浆中8种Hcy中间代谢物的含量进行定量测定,分析给药后各化合物在体内的变化.结果 两治疗组治疗前体内硫醇氨基酸含量与健康对照组比较,半胱氨酸(Cys)、Hcy、腺苷甲硫氨酸(SAM)、腺苷同型半胱氨酸(SAH)显著升高,甲硫氨酸(Met)、谷胱甘肽(GSH)和半胱氨基甘氨酸(Cys-gly)显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);上述指标治疗3个月及6个月后与本组给药前比较,患者体内Cys、Hcy、SAM、SAH含量显著降低,Met、GSH以及Cys-gly显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05).两组SAH、SAM及GSH含量在治疗6个月后与健康对照组比较差异无统计学意义(P>0.05).两组患者均未出现不良反应.结论 胰岛素联合糖肾方治疗DN与西医治疗具有同样良好的效果,可以改善体内低甲基化以及氧化应激水平.
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中药糖肾方调节糖尿病肾病患者磷脂代谢研究
本文研究了中药糖肾方对糖尿病肾病患者磷脂代谢的影响.采用正相HPLC-MS/TOF的方法进行血浆磷脂含量测定,观察糖尿病肾病Ⅲ期和Ⅳ期患者在给药前、给药3个月后和给药6个月后等不同阶段内血浆磷脂含量的变化,主要关注磷脂组学研究得到的潜在生物标记物.结果显示,与给药前相比,患者在常规西医治疗基础上服用糖肾方6个月后,PE750、PI885、PC792、PC826、PC830、PC854和PC802含量显著上升,LPC540含量下降,均趋于正常水平,但每个化合物的改善程度和起效时间不尽相同;在常规西医治疗基础上服用糖肾方的效果优于单独使用西医治疗组,其中糖尿病肾病Ⅳ期患者表现更为明显.实验结果表明,糖肾方对糖尿病肾病引起的体内磷脂代谢紊乱有一定的调节改善作用,可能与直接或间接抑制体内蛋白激酶C通路,降低磷脂酶A2活性有关;糖肾方可能用于治疗糖尿病肾病,至少可作为辅助治疗药物.
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自拟糖肾方联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病患者的临床疗效
目的 探讨自拟糖肾方联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病患者的临床疗效和安全性.方法 选取2014年9月至2015年12月广东省中西医结合医院收治的糖尿病肾病(DN)患者(气阴两虚、湿瘀阻络证)60例,随机分为对照组和观察组,各30例.对照组给予基础西药治疗,观察组在对照组基础上加用自拟糖肾方.治疗结束后比较两组患者临床疗效及各项化验指标改善情况.结果 观察组患者治疗的总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,观察组患者血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和尿白蛋白排泄率(UAER)水平均明显低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05);两组患者糖化血红蛋白(HbAlc)及C反应蛋白(CRP)治疗前后比较差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 自拟糖肾方联合氯沙坦钾组治疗DN的综合疗效优于单纯氯沙坦钾组,可有效改善患者肾脏功能,降低炎性因子水平.
关键词： 糖肾方 氯沙坦钾 糖尿病肾病 单核细胞趋化蛋白-1 尿白蛋白排泄率 -
糖肾方的高效液相指纹图谱研究
目的:建立糖肾方的高效液相指纹图谱分析方法,为该药的质量控制提供依据.方法:采用Aglient C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm)、二极管阵列检测器,以甲醇-0.2％甲酸水溶液作为流动相进行梯度洗脱,流速为1.0 ml/min,检测波长为260 nm.采用"中药色谱指纹图谱相似度评价系统研究版(2004A)"对指纹图谱进行相似度评价.结果:建立了糖肾方的指纹图谱,确认了22个共有峰.经相似度评价,10批糖肾方的相似度均>0.99.结论:本研究建立的方法稳定可靠、重复性好,可为糖肾方的质量控制提供依据.
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糖肾方对糖尿病肾病大鼠的保护作用
目的 研究糖肾方对糖尿病肾病大鼠的保护作用.方法 50只Wistar大鼠随机分为空白组、模型组、蒙诺组(0.83 mg/kg)、糖肾方大剂量组(2.67 g/kg)、糖肾方小剂量组(1.33 g/kg),每组10只.利用单侧肾切除加腹腔注射链脲佐菌素造成糖尿病肾病大鼠模型,连续给药20周.动态检测体重、血糖和尿蛋白/肌酐水平.实验结束时腹主动脉取血检测血浆黏度、血清总蛋白、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、血尿素氮和肌酐水平,取肾组织进行病理组织学观察并对损害程度进行评分.结果 与模型组相比,糖肾方小剂量组体重从第4周起显著升高(P＜0.05),从第12周起差异更为显著(P＜0.01).糖肾方大剂量能显著降低模型动物尿蛋白/肌酐(P＜0.05)、血浆黏度(P＜0.05)、胆固醇(P＜0.05)及甘油三酯含量(P＜0.01),降低肾小球硬化指数(P＜0.01)和肾小管间质纤维化指数(P＜0.01),效果优于蒙诺组.结论 糖肾方对糖尿病肾病大鼠具有良好的保护作用,其作用机制可能与改善血液流变学和血脂代谢紊乱有关.
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糖肾方联合氯沙坦钾对糖尿病肾病患者血清炎症因子的影响研究
目的 探讨糖肾方联合氯沙坦钾对糖尿病肾病患者血清炎症因子的影响.方法 78例糖尿病肾病患者,随机分为对照组和观察组,各39例.对照组给予氯沙坦钾治疗,观察组在对照组基础上给予糖肾方治疗,比较两组临床疗效和血清炎症因子[肿瘤坏死因子(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)]水平.结果 观察组总有效率92.31％高于对照组的74.36％,差异有统计学意义(P<0.05).两组治疗前TNF-α、CRP及IL-6水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组TNF-α、CRP及IL-6水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 糖肾方联合氯沙坦钾治疗糖尿病肾病患者疗效显著,并能有效降低血清炎症因子水平,从而有效延缓疾病进程,改善患者预后,值得临床推广使用.
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糖肾方不同提取工艺治疗糖尿病肾病的药效学比较研究
目的:比较糖肾方3种提取工艺治疗糖尿病肾病(DN)的药效.方法:分别采用传统水提(工艺1),酒萸肉、三七醇提、其余药味水提(工艺2),酒萸肉、三七、大黄醇提、其余药味水提(工艺3)制备糖肾方,以单侧肾切合并链脲佐菌素诱导DN大鼠模型,分为模型组,工艺1、2、3的高、中、低剂量组和阳性药对照组,另取大鼠进行假手术作为正常对照组,连续给药12周,动态监测体重、血糖和尿白蛋白肌酐比值,实验结束进行肾功、血脂及病理组织学分析.结果:糖肾方工艺l中剂量能显著降低模型大鼠尿蛋白肌酐比值,减轻肾小球系膜基质增生和肾小管间质损伤,降低血清肌酐和升高HDL-C水平.工艺2和工艺3各剂量组对大鼠尿蛋白肌酐比值和肾组织病理损伤无改善作用,工艺3大、中剂量组甚至有加重肾损伤的趋势.结论:糖肾方工艺1治疗DN的药效为显著,为佳提取工艺.
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糖肾方治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期的临床研究
糖尿病肾病(D N)是糖尿病常见的微血管并发症之一,也是糖尿病患者死亡的主要原因.随着人均寿命的延长,D N的发病呈上升趋势.因此,防治D N的发生、发展成为目前研究的热点和重点之一.糖尿病肾病早期临床表现多不典型,发展较为隐匿,一旦发生临床糖尿病肾病,出现明显的白蛋白尿,目前尚缺乏有效的治疗手段,现代医学主要是强调控制血糖、血压等基础治疗,患者往往因病情进行性发展导致慢性肾功能衰竭.
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糖肾方含药血清对高糖诱导肾小管上皮细胞增殖作用及对TGF-β1、HO-1干预作用的研究
[目的]探讨糖肾方含药血清对高糖诱导肾小管上皮细胞增殖作用及对转化生长因子(TGF)-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、血红素氯合酶-1(HO-1)干预作用.[方法]制备小鼠含药血清;培养肾小管上皮细胞分为:空白对照组、高糖组(30 mmol/L葡萄糖)、空白血清组(30 mmol/L葡萄糖+10％空白血清)、糖肾方低剂量血清组(30 mmol/L葡萄糖+10％低剂量含药血清)、糖肾方高剂量血清组(30 mmol/L葡萄糖+10％高剂量含药血清).使用4-甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测糖肾方含药血清对高糖诱导肾小管上皮细胞增殖的影响.运用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blotting)检测肾小管上皮细胞中TGF-β1、HO-1和α-SMA蛋白的表达.[结果]高糖诱导下,肾小管上皮细胞呈成纤维细胞样的长梭形,细胞核呈梭形改变.MTT检测:与空白组比较,高糖组光度值明显增高(P<0.05);与高糖组比较,高低剂量含药血清组在培养24 h后吸光度值均有下降,吸光度差异有统计学意义(P<0.05),且高剂量组光度值下降强于低剂量组(P<0.05).Western blotting及RT-PCR测定实验结果显示:与空白对照组细胞对比,高糖组中TGF-β1、α-SMA含量增加;经过含药血清干预后,高糖诱导的HK-2细胞TGF-β1、α-SMA含量降低,差别有统计学意义(P<0.05);糖肾方高、低剂量组血清比较,在降低TGF-β1方面,高剂量组效果较好(P<0.05),在降低α-SMA方面没有统计学差异(P>0.05).HO-1在高糖诱导后含量稍升高,与空白对照组对比,差异有统计学意义(P<0.05);在经过糖肾方含药血清干预后,含量升高,与高糖组对比,差异有统计学意义(P<0.05),糖肾方高低剂量组血清比较,升高HO-1含量方面没有统计学差异(P>0.05).[结论]糖肾方通过抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞增殖和干预TGF-β1、α-SMA、HO-1相关分子的表达,可以抑制细胞外基质成分沉积,减少氧化应激反应,减轻细胞损伤,逆转上皮-间质转分化,从而抑制肾间质纤维化,延缓糖尿病肾病病情进展.
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糖肾方对2型糖尿病大鼠肝脏氧化应激水平及病理改变的影响
目的：观察糖肾方对2型糖尿病大鼠肝脏氧化应激水平及病理改变的影响，并探讨其可能的机制。方法采用高脂饲料喂养和小剂量链脲佐菌素(STZ)腹腔内注射方法，建立2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝动物模型。将造模成功的大鼠随机分为正常组、模型组、糖肾方组和二甲双胍组，比较各组大鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、三酰甘油（TG）、总胆固醇（CHO）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、维生素E（VE）、一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）水平，并在光镜下观察各组大鼠肝组织病理形态学改变。结果与模型组相比，二甲双胍组和糖肾方组大鼠表现状态较好，毛色较光泽，粪便成形；二甲双胍组和糖肾方组大鼠的肝脏质量和肝脏质量指数较模型组明显下降，2组大鼠血清ALT、AST、TG、CHO、LDL-C水平显著降低。与模型组相比，糖肾方组大鼠肝组织匀浆中SOD、CAT、VE水平明显升高，NO、NOS水平减低；二甲双胍组大鼠肝组织匀浆中SOD、CAT水平明显升高，NO、NOS水平减低。HE染色显示二甲双胍组和糖肾方组较模型组大鼠肝细胞脂肪变性明显减少，肝细胞排列基本规则。结论糖肾方可改善2型糖尿病大鼠肝功能，降低血脂水平，减轻肝脏脂质沉积，其作用机制可能与其清除脂质过氧化物，改善肝组织氧化应激水平有关。
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中西医结合治疗糖尿病肾病44例疗效观察
目的:观察中药配合降糖药治疗糖尿病肾病的临床疗效.方法:选符合临床糖尿病肾病诊断标准的患者44例,在原控制血糖治疗基础上给予糖肾方,每日1剂,水煎服.治疗3个月.结果:显效30例,好转8例,无效6例,总有效率为86.36%.结论:以糖肾方为基本方,随证加减,中西医结合治疗糖尿病肾病,疗效较满意.
