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基于基因调控网络的糖肾方治疗糖尿病肾病作用机理解析
糖尿病肾病(DN)作为糖尿病慢性并发症之一,是糖尿病致死、致残的主要原因,其发病机制十分复杂.糖肾方作为治疗DN的常用方剂,对DN患者的肾脏功能具有良好的保护作用.但因中药方剂多成分、多靶点的作用特点,且DN发病机制尚未明确,对方剂进行解析更加困难.本研究基于基因调控网络,利用实体语法系统,分析糖肾方对DN关键基因的调控方式,从而对其治疗机制进行解析.结果表明,糖肾方中的21个化学成分会对DN基因调控网络中的11个关键基因进行调节,影响多个生物过程,从而达到治疗疾病的目的.本研究从基因调控的角度系统地解析了糖肾方治疗DN的作用机制,对新药开发及中药组分配伍具有一定的指导意义.
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衰老—生理性肾虚证的HPAT轴分子网络调控研究
国内对于证本质的研究积累了大量奠基性的成果,中西医结合工作者结合时代的特征,将研究工作通过证的研究介入到生命科学的领域,这样就从"证明性研究"开始进入"创新发展研究",而且使得分子水平上的所见与整体水平上的人,相互之间的距离不是越来越大,而是越来越小,宏观与微观的结合点将要落实在建立"证"的基因表达谱和以药测证的基因调控网络.中医药学与现代生命科学求得同步发展,定能加速实现中医药现代化.
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整数非线性规划模型在乳腺癌转移相关基因表达调控网络建立中的应用
利用乳腺癌转移基因表达数据的熵信息确定基因权重,建立以误差小为目标函数的整数非线性规划模型推测基因之间的调控关系,并通过相关系数模型筛选调控基因.利用软件LING08.0和MATLAB7.0编程求解,得到27个乳腺癌转移相关基因的调控网络,其中25对基因存在调控关系,有11对存在相互促进的双向调控作用.整数非线性规划模型能较好地刻划乳腺癌转移相关基因调控关系,可用于更复杂的基因调控网络的研究.
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基于统计独立性度量方法的大肠杆菌基因调控网络结构辨识
生物学探究的基因关联是类似于因果关系的本质联系,要解决的关键问题是寻找一种可以描述本质联系的方法.针对Dialogue for Reverse Engineering Assessments and Methods第3次竞赛项目(DREAM3)中的大肠杆菌(E.coli)基因调控网络结构辨识问题,提出一种基于再生核希尔伯特空间(RKHS)的统计独立性度量方法——Hilbert-Schmidt独立性准则(HSIC).此方法是一种基于分布的非参数独立性度量方法,并不要求数据符合某种特定分布,不以分类率、模型简单度等外部条件作为约束条件,同时非参数定量地描述变量之间的联系程度.对大肠杆菌基因表达数据的实验结果显示,尽管数据集中的时间序列数据样本很小,并且只提供了较弱的和类型复杂的调控信息,但HSIC方法仍能较好地辨识出这种较为隐含且复杂的调控关系.对比计算显示,在3种数据规模下,采用HSIC方法辨识结果的AUROC值高于Granger Causality(GC)方法23个百分点,高于参与此竞赛的第1名3.9个百分点,而且在计算效率上亦高出其所使用的微分方程法3个数量级.
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基因表达谱分析平台的建立及在癫痫中的应用
癫痫是一种多基因遗传的复杂性疾病,癫痫的表型特征涉及多个基因序列和表达的改变以及多种因素对基因的修饰和调控作用.随着后基因组学(功能基因组)时代的来临,分子生物技术得到革新,基因表达谱分析技术迅猛发展,该技术逐步实现微电子学、生物学、物理学、化学、计算机科学等多学科交叉,为深入研究癫痫复杂的基因系统及基因调控网络提供了很好的方法及手段,对癫痫的基础研究具有重大的价值.
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血管衰老的分子标记物及遗传特征
血管衰老是指血管的结构与功能随着年龄的增加而发生退行性改变的过程。遗传、内分泌、代谢以及外环境等多种因素对血管衰老有重要的影响。血管衰老与重大心脑血管疾病如高血压、冠心病、脑卒中和血管性老年痴呆等疾病密切相关。这些疾病严重影响着老年人的健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。本文主要介绍血管衰老的基本特征、分子机制和遗传学基础。
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结直肠癌肝转移相关靶基因转录调控网络的构建及基因本体论功能富集分析
目的 研究结直肠癌肝脏转移微小RNA (miRNA)表达的差异及相关特性,并对结直肠癌肝脏转移miRNA对应的靶基因和生物信息学特征进行针对性分析.方法 收集10例伴有或不伴有肝转移的结直肠癌患者肿瘤组织标本.应用miRNA芯片方法对两组样本的miRNA表达差异情况进行研究,利用软件预测靶基因.进一步构建和分析肝转移结直肠癌相关的miRNA-Target转录调控网络及基因本体论功能模块.结果 芯片结果筛选出6种结直肠癌肝转移组较非转移组表达失调的miRNA(上调的miR-224、miR-1236和miR-622；下调的miR-155、miR-342-5p、miR-363).显著上调的miR-224不但可以与其对应靶基因行使调控作用,而且可以与其他miRNA协同作用于其下游的靶基因功能团,行使相应功能.结论 miR-224作为调控网络的核心,可同时或异时性调控相关的重要基因功能团,进而完成对结直肠癌肝脏转移的转录后水平操控,在肝转移过程中起重要作用.
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基于LINCS转录组大数据的药物诱导基因共表达网络构建
目的 利用基于网络的细胞反应印记整合图书馆(LINCS)计划药物扰动各细胞系的转录反应表达谱,构建基因共表达网络,探究药物的作用机制.方法 经过一系列数据预处理步骤,构建583种已上市药物扰动的转录反应表达谱数据集.计算每个药物刺激不同细胞系下的所有基因之间的Pearson相关系数及P值,按一定的筛选和合并规则,分别构建了14个不同治疗属性药物刺激下的基因共表达网络.选取在14个共表达网络中同时出现的共表达关联基因对,构成一个核心的药物诱导基因共表达网络.结果 基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析结果表明,14个不同治疗属性药物刺激下的基因共表达网络既有相同的富集主题,也有特异的富集主题.核心的药物诱导的基因共表达网络显著富集在神经活性配体受体相互作用等信号通路以及编码男性组织特异性蛋白的基因上.结论 药物诱导的基因共表达网络有助于更好地理解药物的作用机制.
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腺病毒载体介导的可调控鼠白细胞介素12基因对大肠癌小鼠的治疗效果
目的 构建携带鼠白细胞介素(mIL)12基因并可经RU486诱导表达的重组腺病毒载体,研究其对小鼠大肠癌移植瘤的治疗效果及安全性.方法 将穿梭质粒pDC-RUmIL-12与Admax腺病毒包装系统的辅助质粒pBHGloxΔE1,3Cre共转染HEK293细胞后,构建出可调控的复制缺陷性重组腺病毒载体,用mIL-12引物对病毒进行鉴定;氯化铯密度梯度离心纯化病毒,终稀释法测定其滴度.体外感染结肠癌C26细胞后,用ELISA法检测其基因调控表达.皮下注射C26大肠癌细胞构建小鼠大肠癌动物模型,将60只小鼠分成4个治疗组(Ad-缓冲液对照组、Ad-RUmIL-12对照组、Ad-RUmIL-12+RU486治疗组和Ad-mIL-12治疗组), 从各治疗组的肿瘤大小、病理及血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平等方面评价各组的治疗效果及不良反应.结果 经PCR鉴定证实可调控腺病毒载体Ad-RUmIL-12构建正确,纯化后病毒滴度达到4.62×1010空斑形成单位(pfu)/ml.病毒感染体外培养的C26细胞后,给予诱导剂RU486则高可诱导表达mIL-12蛋白(516 ±43)pg/ml,而去除和不加入RU486时,只有少量的mIL-12蛋白表达[(38±3)pg/ml、(42±5)pg/ml].在小鼠动物模型上, Ad-RUmIL-12治疗组和Ad-缓冲液组肿瘤生长较快;Ad-RUmIL-12+RU486 治疗组和Ad-mIL-12治疗组对肿瘤生长有明显的抑制作用,病理检查显示两组肿瘤有较明显的坏死,而前组小鼠的血清ALT水平和不良反应发生率明显低于后组(4/15比10/15,P<0.05).结论 成功构建了可调控重组腺病毒 Ad-RUmIL-12,可以通过RU486诱导mIL-12蛋白的表达,并对大肠癌移植瘤有杀伤作用,明显提高了肿瘤基因治疗的安全性.
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胚胎干细胞向子宫内膜样细胞分化中Wnt信号通路的调控作用
人胚胎干细胞是人体内原始的细胞，具有自我更新和分化为各种细胞的潜能，而信号通路在细胞的形态和功能变化中起着重要的协调和控制作用。目前的研究已经证实，Wnt信号通路在女性生殖系统的发育中起着重要的作用，是其分化形成的关键因子，在胚胎干细胞定向分化为子宫内膜样细胞的过程中，Wnt信号通路同样起着关键的调控作用。综述Wnt信号通路在人胚胎干细胞向子宫内膜样细胞分化过程中所起的作用，并展望今后对其的研究方向。
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微小RNA与病理妊娠的研究进展
微小RNAs (microRNAs,miRNAs)是一类内源性17～25个核苷酸大小的非编码RNA分子,精确调节神经元及其他细胞的发育、分化、增殖、凋亡以及参与免疫调控、神经元可塑性及信号传导过程中miRNAs转录后处理重抑制效应而增加基因表达.研究表明,miRNAs参与生命过程中一系列的重要进程,胎儿发育和妊娠病理结局受到不连续的差异性表达miRNAs的调控.miRNAs的表达水平变化与胎儿生长受限、胎膜早破、子痫前期和巨大儿等妊娠病理结局密切相关.
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野生型p53诱导的磷酸酶1与肿瘤发生发展及耐药关系的研究进展
野生型 p53诱导的磷酸酶1（Wip1）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，是 PP2C 家族成员。Wip1基因是一种原癌基因，可协同其他癌基因及致癌信号通路促进肿瘤形成，在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。本文从抑制DNA 损伤应答、抑制 INK4a/ ARF 信号通路及调控肿瘤细胞侵袭、转移和凋亡相关蛋白表达等方面阐述 Wip1基因促进肿瘤发生发展的机制，指出 Wip1基因促进肿瘤发生发展过程涉及的相关信号转导分子，分析 Wip1基因在肿瘤细胞化疗耐药、放疗抵抗中的作用。
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中医药学与合成生物学(二):toggle switch中的阴阳相互作用机制
传统中医药学与新发展的合成生物学(synthetic biology)之间存在有许多奇妙的联系,这是一个生动、有趣且引人入胜的话题.关于中医药学与合成生物学的研究,前文以合成"抑制振动子(repressilator)"为例,讨论了"抑制振动子及其作用与"方-证对应相关"理论和新一代基因网络药物设计"的问题[1-2].本文讨论存在于toggle switch (一种协作结合的基因开关)中的阴阳相互作用机制.随着基因组、转录组以及"后基因组时代"系统和网络生物学(system& network biology)研究的快速发展,生物学家逐步地阐明了基因组作为"预装整套生命活动共有信息"的"共有信息池(common pool of information)"的作用及其遗传信息的表达调控机制,这为人工仿生合成特定的基因调控网络提供了思维方式、理论依据和技术路径.目前,合成生物学的研究已经取得了许多重要进展,展现出了极其广阔的开发前景.可以预计,在不远的将来,合成生物学产业(Synthetic biology industry)或者产业化的合成生物学(Industrialized synthetic biology)将是一个可实现重新组装生命或改变生命历程,设计和合成全新的网络药物(network drug),更具前沿性、高端性和极具技术竞争性的高新生物技术产业,其带给人类的影响和世界的改变将是具有"爆炸性"的.
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基于网络解卷积和网络沉默算法的高维数据网络优化策略与比较
目的 根据组学数据构建网络存在间接边的问题,对此可通过适当的算法进行优化.本文使用DREAM5平台的网络数据,对网络解卷积方法(ND)和网络沉默(Silencing)两种网络优化算法的效果进行比较,提供合适的网络构建策略.方法 分别使用7种方法 构建网络,然后使用ND和Silencing算法对网络优化,再通过ROC-PR曲线的评分对其效果进行比较,后用网络结构分析方法 评价去除间接效应的能力.结果 两种方法对大多数网络都有较好的优化能力,能够很好地去除间接效应;相对而言,ND方法略优于Silencing方法.结论 使用RF+ND和CLR+ Silencing方法构建网络是两种较好的网络构建策略.
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利用Lotka-Volterra方程建立大脑发育中基因的调控网络
目的 构建脑发育过程中,基因表达的调控网络.方法 根据GO数据库选择与发育有关的基因,应用种群动力学的观念,将Lotka-Volterra方程用于基因之间的调控关系的描述.结果 得到每个基因表达的内禀增长率和所选基因之间的调控矩阵,并用图像可视化.结论 Lotka-Volterra方程可作为描述调控网络的一种方法.
关键词： 基因调控网络 Lotka-Volterra方程 基因芯片 -
微分方程模型在基因调控网络构建中的应用
基因调控网络(Genetic regulatory networks,GRN)是指DNA、RNA、蛋白质和其他一些小分子,以及它们之间的相互作用关系所构成的系统.基因调控网络分析的目的就是要建立调控网络的数学模型,通过数学模型来研究基因之间的相互作用关系.
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环境内分泌干扰物对性激素合成相关酶基因调控网络的不良影响
环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptor,EED)是具有干扰机体内分泌系统的一类外源性化学物质.研究表明性激素合成相关酶基因是EED的重要靶点.性激素合成与代谢的失衡可致机体生殖障碍、性分化、性发育异常及某些癌症的发病风险增加等.其中类固醇合成急性调节蛋白、芳香化酶等是性激素合成的限速酶及关键酶,这些酶及蛋白又受一系列转录因子及信号通路的调控.基于在性激素合成中的特殊作用,这些酶、转录因子及信号通路等组成的基因调控网络与EED之间的关系备受关注.遗传背景的差异性可影响机体对EED的敏感性.该文就近年来性激素合成相关酶基因的调控以及EED对其产生的不良影响作一综述.
关键词： 内分泌干扰物 性激素 类固醇合成急性调节蛋白 芳香化酶 基因调控网络 -
面向异步多时延基因调控网络建模的高阶动态贝叶斯网络模型及其结构学习算法
目的:由基因芯片数据精确学习建模具有异步多时延表达调控关系的基因调控网络.方法:提出了一种高阶动态贝叶斯网络模型,并给出了网络结构学习算法,该模型假定基因的调控过程为多阶马尔科夫过程,从而能够建模基因调控网络中的异步多时延特性.结果:由酵母基因调控网络一个子网络人工生成了加入10％含噪声的表达数据用于调控网络结构学习.在75％的后验概率下,本文提出的高阶动态贝叶斯网络模型能够正确建模实际网络中全部的异步多时延调控关系,而经典动态贝叶斯网络仅能够正确建模实际网络中1/3的调控关系;ROC曲线对比表明在各个后验概率水平上高阶动态贝叶斯网络模型的效果均优于经典动态贝叶斯网络.结论:本文提出的高阶动态贝叶斯网络模型能够精确学习建模具有异步多时延表达调控关系的基因调控网络.
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微生物学与系统生物学发展
系统生物学是研究生物网络系统的科学,从基因调控网络到细胞、组织和生物体网络,阐明生物系统的构成、动力学及控制方式.系统生物学是以假说驱动的研究策略,在综合现有数据的基础上构建系统模型,根据模型提出可以检测的假说,并设计实验以验证假说,根据实验结果再修正模型,不断重复以得到正确的系统模型.在系统生物学的发展中,细菌作为一个很好的模式生物,将起到重要作用.系统生物学的发展不仅依赖于新技术的发明和应用,更有赖于以新的思路去培养新一代的生物学家.
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基于miRNA-mRNA调控网络的幽门螺杆菌感染相关病变分子机制研究
背景:幽门螺杆菌(Hp)感染与慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃癌以及多种胃肠外疾病相关,然而其分子致病机制及其与宿主间的相互作用尚不明确.目的:基于miRNA-mRNA调控网络进行生物信息学分析,为阐明Hp与宿主间的相互作用以及Hp感染可能造成的病变提供线索.方法:使用GEO数据集筛选Hp感染相关miRNAs和mRNAs,检索差异表达miRNAs的靶基因并与差异表达mRNAs取交集以构建miRNA-mRNA调控网络,对靶基因进行GO和KEGG富集分析,构建蛋白质相互作用网络,分析Hp感染与疾病的相关性.结果:靶基因功能富集分析显示富集显著的基因集为趋化因子受体结合趋化因子.蛋白质相互作用网络中共有28个核心基因,疾病连接性分析显示Hp感染与癌症以及消化、神经、心血管、呼吸、免疫系统疾病相关.结论:本研究提供了一种基于miRNA-mRNA调控网络预测病原体与人类疾病相关性的方法,并发现Hp感染可增加多种胃肠外疾病风险.
