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重组人血管内皮抑制素促进子宫颈鳞状细胞癌放疗效果的临床观察
目的:探讨重组人血管内皮抑制素(恩度)注射液联合放疗治疗中晚期子宫颈癌的临床疗效.方法:将60例中晚期子宫颈癌患者随机分为两组:恩度联合放疗组(观察组)和常规放疗组(对照组),每组30例.两组患者均采用体外照射和腔内后装治疗,同时观察组采用恩度[7.5mg/(m2·d)] +500ml生理盐水静脉漓注3～4h,连续14d,停用7d,为1周期.分别于治疗前,治疗1、2、3、4周时通过CT扫描检测肿瘤的血管影像参数,分析放疗后的近期疗效.结果:①观察组患者的肿瘤血管迂曲、膨胀程度减轻,分布趋于均匀,呈现出不同程度的正常化,以治疗后第1周为明显,其组织血流量、血容量以及平均血流通过时间均大于治疗前(P＜0.05),第2、3、4周后的血管影像参数与第1周治疗后比较无差别(P＞0.05)；对照组患者的肿瘤血管形态和分布规律在治疗后出现明显变化,其组织血流量、组织血容量以及平均通过时间在治疗后明显升高(P＜0.05),但升高幅度不如观察组明显(P＜0.05).②观察组患者5年生存率、复发率、无进展生存率与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:放疗是积极治疗中晚期子宫颈癌的有效手段,重组人血管内皮抑制素注射液联合放疗可提高治疗效果.
关键词： 宫颈癌 放疗 重组人血管内皮抑制素 血管正常化 -
鳖甲煎丸对小鼠Matrigel种植体新生血管的影响
目的:研究鳖甲煎丸对小鼠血管生成及新生血管结构的影响,并探讨可能的作用机制.方法:取Balb/c小鼠32只,采用碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)诱导小鼠腹壁Matrigel种植体方法进行血管生成实验,Matrigel与b-FGF,肝素混合后植入小鼠腹壁正中区域皮下,将小鼠随机分成鳖甲煎丸高、低剂量组(12,6 mg·kg-1),正常组,内皮抑素组(5 mg·kg-1),每组8只,在Matrigel种植前3d,各组分别给予不同的实验药物,连续给药8d,第8天取出Matrigel,测量Matrigel种植体中血红蛋白含量,并进行苏木素-伊红(HE)染色及免疫组织化学染色,进行微血管计数(MDC),并观察微血管结构特征及发育阶段.结果:鳖甲煎丸高、低剂量组血红蛋白含量及MDC均低于正常组,且鳖甲煎丸低剂量组血红蛋白含量及MDC较高剂量组低;HE染色显示鳖甲煎丸低剂量及高剂量组可见散在新生血管,新生血管数量较正常组少;CD34免疫组化显示鳖甲煎丸组内皮细胞数量较正常组减少,且血管结构模糊、内皮细胞着色变浅,且鳖甲煎丸低剂量组细胞数低于鳖甲煎丸高剂量组.结论:鳖甲煎丸对新生血管具有抑制作用,抑制作用强度与浓度有关,低剂量鳖甲煎丸抑制血管生成作用强于高剂量鳖甲煎丸.
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肿瘤微环境和血管正常化在中西医结合治疗肿瘤中的作用机制探讨
肿瘤内部血管异常是造成肿瘤微环境异常的重要因素,而微环境不仅与肿瘤恶性程度转移复发密切相关,其所造成的酸性环境、乏氧等因素严重影响肿瘤的常规治疗及放化疗疗效.以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)为目标靶点的抗肿瘤新生血管治疗药物不仅能拮抗肿瘤血管新生,而且能在一定程度上促进肿瘤内部血管正常化,从而降低细胞间质压,改善肿瘤内部血供,提高放化疗的疗效.既往的临床及基础研究已证实,许多中药在与放化疗联合的综合治疗中具有增敏增效作用,同时近年研究亦证明许多中药具有抗肿瘤血管新生并降低血清VEGF浓度、抑制VEGF表达作用.因此,从促肿瘤血管正常化角度探讨中医药抗肿瘤机制对寻找中医疗法在综合治疗中时间的切入点,优化治疗方案,并进一步阐明中医药在综合治疗中的作用开辟了一个全新的领域.
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rh-Endostatin与肿瘤血管正常化时相的关系初探
目的 肿瘤血管生成和抗肿瘤血管药物均存在一定的时间窗,在该时间窗内,肿瘤新生血管形态结构趋于正常,抗肿瘤效果佳.因此本研究评估重组人血管内皮抑素(rh-Endostatin,rh-ES)对小鼠Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下移植瘤模型肿瘤微血管正常化的佳时间及其分子机制.方法 将40只LLC移植瘤模型小鼠随机分成NS组和rh-ES组,每组各20只.NS组小鼠腹腔注射生理盐水(0.2 mL/d);rh-ES组小鼠腹腔注射rh-ES[5mg/(kg·d)].每组分别于治疗后的第2、4、6、9天处死5只小鼠留取标本.测量小鼠肿瘤体积变化,绘制肿瘤生长曲线.同时,ELISA方法检测肿瘤血管重构相关指标,G蛋白调节信号5(regulator of G-protein signaling 5,RGS5)、免疫组化检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和微血管密度(microvessel density,MVD).结果 成功建立C57/BL6小鼠移植瘤模型,成瘤率为100％.rh-ES组第4和6天的肿瘤体积分别是(0.81±0.1)cm3和(1.54±0.4) cm3,NS组第4和6天的肿瘤体积分别是(1.71±0.2)cm3和(2.86±0.4) cm3,差异有统计学意义,P值分别是0.04和0.03.ELISA结果显示,rh-ES组肿瘤组织中RGS5的表达在治疗第4和6天分别是(4.02±0.68) ng/mL和(2.98±0.46)ng/mL,与NS组比较明显降低,P值分别是0.01和0.02.免疫组化结果表明,NS组第4和6天VEGF在肿瘤组织表达率分别为(44.10±4.14)％和(45.13±4.28)％,rh-ES组分别为(27.16±3.68)％和(25.08±3.08)％(n=5),rh-ES组VEGF表达率明显减少,P值分别是0.03和0.02.NS组第4和6天MVD分别为25.10±5.28和25.68±5.64,rh-ES组MVD分别为15.50±3.12和8.36±2.04,rh-ES组明显减少,P值分别是0.04和0.03.结论 rh-ES作用于Lewis肺癌后第4和6天可作为血管正常化时间窗,可能与VEGF和MVD相关.
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重组人血管内皮抑素联合顺铂不同时相治疗小鼠Lewis肺癌移植瘤疗效观察
目的 抗血管生成药物使用后可使肿瘤内部血管趋于正常化,在血管正常化窗口期内联合抗肿瘤药物可增强抗肿瘤疗效.本研究初步探讨重组人血管内皮抑素联合顺铂(cisplatin,DDP)在不同用药时相治疗Lewis肺癌细胞(Lewis lung cancer cell,LLC)移植瘤鼠的不同疗效及肿瘤细胞凋亡情况.方法 30只LLC移植瘤小鼠随机分为生理盐水组、重组人血管内皮抑素组、DDP组、重组人血管内皮抑素+DDP(d1～ds)组、重组人血管内皮抑素+DDP(d4～d6)组、重组人血管内皮抑素+ DDP(d7～d9)组,共6组,每组5只.测量不同组别小鼠体质量变化,计算抑瘤率.HE染色观察不同组别移植瘤肿瘤细胞坏死状况.TUNEL法检测不同组别肿瘤细胞凋亡情况.结果 实验结束时(d13),生理盐水组、DDP组、重组人血管内皮抑制素组、重组人血管内皮抑素+DDP(d1～d3)组、重组人血管内皮抑素+DDP(d4～d6)和重组人血管内皮抑素+ DDP(d7～d9)组小鼠体质量分别为(19.40±1.29)、(18.42士0.76)、(19.05±0.74)、(18.59±0.71)、(17.57±0.82)和(18.87±0.63)g,抑瘤率分别为15.91％、14.26％、28.65％、53.91％和24.61％.其中重组人血管内皮抑素+ DDP(d4～d6)组小鼠体质量小(P＞0.05),肿瘤生长慢、抑瘤率高(F=3.30,P＜0.001),肿瘤坏死为明显.TUNEL染色后肿瘤凋亡细胞分散于癌细胞间,胞体变小,呈黄绿色.生理盐水组、DDP组、重组人血管内皮抑制素组、重组人血管内皮抑素+ DDP(d1～d3)组、重组人血管内皮抑素+DDP(d4～d6)和重组人血管内皮抑素+ DDP(d7～d9)组凋亡指数分别为(1.80±0.80)％、(2.98±1.43)％、(3.18±1.57)％、(3.88±1.60)％、(6.80±1.96)％和(4.05±1.68)％,其中重组人血管内皮抑素+DDP(d4～d6)组凋亡指数高,F=24.39,P＜0.001.结论 重组人血管内皮抑素使用后的不同时机联合用药将出现不同的治疗效果,但在用药后d4～d6这一血管正常化时间窗联合给药能显著增加抗瘤效果,促进肿瘤细胞凋亡.
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色素上皮衍生因子通过诱导肺癌血管正常化增强照射作用实验研究
目的 观察色素上皮衍生因子(PEDF)对肺癌血管正常化的作用及PEDF与X射线照射不同联合模式对肺癌的抑制作用.方法 采用免疫荧光的方法观测PEDF对肺癌血管正常化的作用并确定其正常化时间窗.建立Lewis肺癌C57BL/6小鼠移植瘤模型,采用区组法随机分成4组,分别给予对照、PEDF、照射和照射联合PEDF处理,观察不同处理对小鼠移植瘤生长的作用.结果 PEDF可降低肺癌移植瘤的血管密度、降低血管的基底膜厚度、增加血管的周细胞覆盖率及降低移植瘤的乏氧比例.PEDF治疗后的第3～7天,肿瘤乏氧细胞的比例较对照组下降,其中以第3天下降明显达20.79％,而对照组为33.73％.PEDF诱导肺癌血管正常化的时间窗为第3～7天.肿瘤生长抑制实验发现在PEDF处理后的第5天给予照射可以取得比单纯照射组及在PEDF处理后的第1天给予照射组更强的抑瘤作用.结论 PEDF可促进肺癌血管正常化并增强照射的抗肺癌生长作用.
关键词： 色素上皮衍生因子 C57BL/6小鼠移植瘤模型 肺癌 血管正常化 照射 -
血管正常化在肿瘤治疗中的研究进展
恶性肿瘤的生长及转移均有赖于肿瘤血管,传统的抗血管治疗策略试图降低肿瘤血管密度,减少肿瘤血管供应.但近期研究发现抗血管治疗作用短暂且不完全,阻断血液及氧的供应在肿瘤中营造了一个不利的微环境,更有利于肿瘤进展及治疗耐受.肿瘤血管正常化可能成为治疗肿瘤的另一选择.使杂乱无章的肿瘤血管趋于正常,而非阻断肿瘤血管,可以降低肿瘤缺氧及高液压状态,从而提高化疗、放疗及免疫治疗的疗效.
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治疗癌症的新途径:靶向肿瘤微环境
传统的癌症治疗方法是以直接杀死肿瘤细胞为基础近年来靶向肿瘤微环境成为治疗肿瘤的新途径.肿瘤微环境主要通过诱导新生血管形成、抑制免疫监视和免疫反应、孕育肿瘤干细胞等促进肿瘤发生及转移.理论上靶向肿瘤微环境的肿瘤治疗应有高教、低毒、广谱的特点.限于对肿瘤微环境的了解,目前以肿瘤微环境为靶成功治疗肿瘤的例子并不多.本文就肿瘤微环境对肿瘤的调控、靶向肿瘤微环境治疗肿瘤的现状、存在的问题及发展趋势进行综述.
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骨内单次注射辛伐他汀促进小鼠乳腺癌肿瘤血管正常化的研究
目的 研究骨内单次注射辛伐他汀对小鼠乳腺癌肿瘤血管结构和功能的影响.方法 构建小鼠乳腺癌原位模型,分别给予骨内单次注射辛伐他汀(50μg)或空白载体.α-SMA/CD31免疫荧光双染观察肿瘤血管的周细胞/血管内皮细胞覆盖率;尾静脉注射伊文氏蓝染料观察肿瘤血管渗透性;免疫组化检测肿瘤内部HIF-1α表达水平的变化.结果 免疫荧光双染发现与对照组相比辛伐他汀组肿瘤血管周细胞覆盖增多(P<0.05);肿瘤组织内伊文氏蓝含量显著降低(P<0.05),提示肿瘤血管渗透性减低,肿瘤血管趋于成熟;免疫组化显示肿瘤内部HIF-1α的表达水平降低,乳腺癌肿瘤组织缺氧改善.结论 骨内单次注射辛伐他汀能够提高新生血管的周细胞覆盖,促进乳腺癌肿瘤血管正常化.
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顺铂与重组人内皮抑素不同联合用药方案对裸鼠卵巢癌的疗效
目的 寻找重组人内皮抑素(rhES)使卵巢癌荷瘤鼠瘤组织微血管正常化时间窗.方法 建立卵巢癌移植瘤模型,通过动态观察重组人内皮抑素用药后肿瘤微血管α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),Ⅳ型胶原(CollagenⅣ)及缺氧诱导因子-1 α(HIF-1α)表达变化,确定rhES使肿瘤微血管正常化时间窗.按rhES使肿瘤微血管正常化时间窗前、中、后3个时间段分别给予顺铂治疗并设对照,通过抑瘤率,微血管密度(MVD),肿瘤细胞增殖活性等方面评价疗效.结果 在rhES用药第4、6天肿瘤微血管趋于成熟,基底膜,周细胞增加,α-SMA阳性表达微血管数与对照组比较明显升高,分别为(15.3±5.2)比(4.3±2.1)个/mm2 (P ＜0.01)；(16.4±4.6)比(6.6±2.4)个/mm2(P ＜0.01),Ⅳ型胶原阳性表达的微血管与对照组相比也明显升高,分别是(14.7±4.3)比(6.7±5.1)个/mm2(P＜0.01)；(18.4±5.5)比(7.1±1.7)个/mm2 (P ＜0.01).在rhES用药第4、6天肿瘤乏氧区HIF-1α表达降低.rhES+ DDP(d4 ～6)组与其他各组比较抑瘤率高,微血管密度降低,增殖核抗原(PCNA)表达下降.结论 rhES使卵巢癌移植瘤微血管正常化时间窗为用药第4～6天,在该时间段与顺铂联合用药治疗效果佳.
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过山蕨总黄酮抗肺癌作用及其对赖氨酰氧化酶抑制活性
目的 观察过山蕨总黄酮对小鼠肺癌的干预作用,研究其可能的抗肿瘤机制.方法 乌拉坦致小鼠肺癌模型观察过山蕨总黄酮(30、100 mg/kg)对小鼠Lewis肺癌的预防作用,小鼠Lewis肺癌被动转移模型考察过山蕨总黄酮(30、100 mg/kg)对小鼠肺癌转移的影响,小鼠Lewis肺癌复发模型验证过山蕨总黄酮(30、100 mg/kg)对小鼠肺癌的机体微环境清道夫作用,Western blotting和免疫组化染色法考察过山蕨总黄酮(30、100 mg/kg)对肺癌组织赖氨酰氧化酶(LOX)的影响,通过检测毛细血管通透性考察过山蕨总黄酮对肺癌组织的血管正常化作用.结果 过山蕨总黄酮高、低剂量(100、30 mg/kg)均能显著降低乌拉坦诱导的小鼠肺癌发生率,明显减少小鼠Lewis肺癌被动转移率和小鼠Lewis肺癌皮下肿瘤切除后复发率.过山蕨总黄酮高、低剂量均能显著下调小鼠肺癌组织LOX表达,阻止肿瘤切除小鼠血清脂质过氧化物形成,促进肺癌组织血管正常化.结论 过山蕨总黄酮可能通过抑制LOX表达实现对肺癌的干预作用.
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血管正常化提高肿瘤治疗疗效
抗血管生成治疗作为肿瘤靶向治疗方式已得到临床广泛应用。抗血管生成治疗诱导的血管正常化效应机制，可以逆转肿瘤内部结构和功能异常的新生血管，改善肿瘤微环境的组织间隙高压、低氧和酸中毒，提高放化疗及免疫治疗的疗效。
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提高抗肿瘤血管生成治疗的方法
血管新生是肿瘤的重要特征,在肿瘤细胞的生长和迁移过程中发挥重要作用.血管生成已成为肿瘤药物治疗的重要靶标,控制血管生成的调节分子和信号分子已成为研究热点.血管生成抑制剂通过阻断肿瘤血管供应,在给众多患者带来生存获益的同时,也可能促进肿瘤进展和治疗耐受.寻找新的策略可能提高抗肿瘤血管生成治疗的效果,包括调节血管拟态、肿瘤血管正常化、寻找预测因子、开发多靶点药物和联合治疗模式等.增加肿瘤氧供应和血液灌注也可提高肿瘤血管生成治疗的效果.
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晚期非小细胞肺癌血管正常化时化疗的临床观察
目的 探讨重组人血管内皮抑制素(恩度)诱导肿瘤血管正常化时联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性.方法 收集经病理组织学或细胞学确诊的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者43例,随机分为恩度“窗口期”联合化疗组(A)和恩度同步化疗组(B).A组21例,具体为:恩度15mg静滴,d1～d14；多西紫杉醇75mg/m2静滴,也；B组22例,恩度用法同A组,多西紫杉醇75 mg/m2静滴,d1.两组均21天为1周期.按照RECIST 1.1和NCI CTC 3.0标准分别评价近期疗效和毒副反应.用Kaplan-Meier法进行生存分析.结果 A、B两组患者的有效率分别为14.2％和9.1％(P=0.63),疾病控制率分别为57.1％和54.6％(P =0.76),中位无进展生存期分别为3.7个月和3.5个月(P=0.19),中位总生存期分别为10.2个月和10.5个月(P=0.77).两组的主要不良反应表现为脱发、血液学毒性和乏力,差异无统计学意义.结论 恩度“窗口期”联合化疗与恩度同步化疗治疗NSCLC在有效率、生存期和不良反应方面未见明显差异.
关键词： 晚期非小细胞肺癌 重组人血管内皮抑制素/恩度 化学治疗 血管正常化 -
消化系统恶性肿瘤血管正常化的研究进展
传统抗肿瘤血管疗法是通过破坏肿瘤血管阻断其营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的,然而长期抗血管药物的运用会使肿瘤血管出现严重的退化而阻碍药物和氧的传输,导致肿瘤细胞对化疗的耐药及对放疗的敏感性降低.“血管正常化”理论则认为通过合理使用抗血管生成药物,能使肿瘤血管在消退之前出现短暂的趋于正常的时间窗,在此时间窗内联合放化疗治疗,可以更有效地发挥其抗肿瘤的效应.全文就血管正常化理论的提出,血管正常化的机制,尤其对血管正常化理论在临床消化系统肿瘤的运用及面临的问题展开综述.
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肿瘤血管正常化的研究现状
恶性肿瘤的生长和转移依赖邻近的新生血管,有效阻断血管新生是抗肿瘤生长的治疗手段之一.而长期应用抗血管生成药则会导致肿瘤组织耐药,学者们在对该现象深入研究中发现抗血管生成药在抗血管生成的过程中存在逆转肿瘤新生血管、使血管正常化的作用,“肿瘤血管正常化”理论由此提出.全文针对这一理论对其现有的中西医研究尤其是活血药研究进行综述.
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肿瘤血管生成抑制剂的治疗局限和策略
血管生成抑制剂通过抑制肿瘤血管生成,使肿瘤细胞处在恶劣的生长环境中,而有效阻断肿瘤的发展进程.但在临床应用中,抗血管生成的药物却表现出治疗效果短暂、不良反应较多、适用肿瘤类型少等局限.这些问题制约着药物开发与应用,限制肿瘤治疗的研究进展.诸多文献研究显示,肿瘤细胞可以通过多种机制和途径逃脱血管生成抑制剂的治疗,使血管生成抑制剂“失效”.该文着重分析治疗失效的原因和机制,拟提出对应的解决策略,以改善目前抗血管生成药物疗效,为抗血管生成新药研发及临床用药提供参考.
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CT血管影像参数与子宫颈癌新辅助化疗耐药关系的研究
目的:探讨宫颈癌新辅助化疗疗效与肿瘤血管影像参数的关系.方法:选择行新辅助化疗的ⅠB2～ⅢA期宫颈癌患者89例,分别于治疗前以及每一疗程后通过CT扫描检测肿瘤的血管影像参数,同时分析化疗后的近期疗效,结合CT影像数据对子宫颈癌耐药机制进行深入探讨.结果:新辅助化疗的近期有效率为85.4％；敏感组患者的肿瘤血管迂曲、膨胀程度以及分布的均匀程度在治疗后出现不同程度的正常化；治疗后其组织血流量、血容量以及平均通过时间均明显大于治疗前(P＜0.05),且第一疗程结束后此变化大,二、三疗程结束后的数据与第一疗程结束后数据无统计学差异(P＞0.05)；耐药组患者的肿瘤血管迂曲、膨胀程度以及分布均匀程度无明显变化；治疗后其组织血流量、血容量以及平均通过时间较治疗前有所升高,但无统计学差异(P＞0.05)；敏感组与耐药组治疗前各指标无明显差异,治疗后敏感组第一、二、三、四疗程的上述各指标均明显高于耐药组.结论:局部晚期宫颈癌新辅助化疗近期疗效较好；子宫颈癌新辅助化疗方案对肿瘤的血管形态以及血管影像参数的影响直接关系到新辅助化疗的疗效,暂时的血管正常化与化疗敏感密切相关.
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贝伐单抗在抗血管生成方面治疗高级别胶质瘤的进展
高级别胶质瘤是目前脑肿瘤中常见的恶性肿瘤,尽管采取诸多积极治疗方案,但患者预后仍不理想.目前,抗血管生成药物(特别是血管内皮生长因子Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)作为术后辅助化疗药物成为研究热点.贝伐单抗能特异性结合血管内皮生长因子,从而使肿瘤内部血管正常化,改善内部微环境,抑制肿瘤生长.本文就贝伐单抗在抗血管生成方面的作用机制以及其在治疗高级别胶质瘤化疗中的疗效进行综述.
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抗血管生成药物改善肿瘤血供及含氧量的机制探讨和应用展望
肿瘤的生长和转移离不开血管,目前抗血管生成药物已广泛应用于一些恶性肿瘤的临床治疗.其原理为使肿瘤血管退化和再生抑制,从而剥夺肿瘤的氧气和营养供给,达到抑制肿瘤生长和转移的效果.临床上,抗血管生成药物与放、化疗方案联合使用能起到协同抗肿瘤的效果,然而放疗和化疗需要依靠血液来输送氧气和药物,理论上血管退化应当是抑制而非增强放、化疗的效果,这与临床事实相矛盾.随着“血管正常化”理论的提出,越来越多的证据显示抗血管生成药物可以在破坏肿瘤血管之前,先使肿瘤血管的整体生理机能正常化,达到改善肿瘤血供、增加组织含氧量的效果.这对于抗血管生成药物的应用,提出了新的观点和挑战.本文针对抗血管生成药物改善肿瘤血液供应和含氧量的机制、相关研究以及应用展望进行综合论述.
