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肿瘤分子流行病学和病因学的新启迪
自2007年肿瘤流行病学和病因学专业委员会在大连共同举办研讨会以来,两个专业的研究工作又取得了突出进展.本期选择刊登了其中部分研究结果,其他研究结果已发表在国内外主要杂志上.这些结果反映了肿瘤流行病学和病因学在人群流行病学、分子流行病学、肿瘤发病机制等方面的研究进展,从不同层面探讨了肿瘤发病的危险因素、易感性和癌变机制,以寻求更加有效的预防策略.
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从痰、瘀、毒论恶性肿瘤的病机与辨治
恶性肿瘤的病机复杂,变化多端,缺乏有效的治疗方法,给人类健康带来了较大危害。中医文献中凡提及“积聚”,基本归因正虚伴随痰、瘀、毒,认为恶性肿瘤始于机体虚损,正虚邪干,因邪致虚,渐致正虚邪实,其基本病机为“正虚”与“邪毒”两方面不断抗争的过程[1]。中药广泛用于肿瘤的治疗中,随着对清热解毒、活血化瘀、消痰散结类中药的疗效观察和机制研究的深入,中医治疗恶性肿瘤攻邪法从痰、瘀、毒论治成为共识。在具体治疗方面,应发挥辨病与辨证结合的优势,根据不同痰、瘀、毒的致病特点,以“病”概括肿瘤的病理因素夹杂与脏腑亏虚的基本特点,用“证”分类肿瘤发病机制及肿瘤微环境的个体差异,灵活使用化痰、祛瘀、解毒法,增加中药治疗肿瘤的效果,并减少毒副反应。
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GRB7/ERK/FOXM1信号通路与卵巢癌关系的研究进展
近年来,随着对恶性肿瘤发病机制的深入研究,发现大部分恶性肿瘤发生发展与信号转导通路的缺陷和异常活化密切相关。干预信号转导也成为治疗肿瘤的新方向。GRB7/ERK/ FOXM1信号通路参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的恶变等多种生物学反应,其异常活化与人体许多恶性肿瘤的发生、发展密切相关。针对该通路与卵巢癌的关系综述如下。
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甲磺酸伊马替尼的临床应用研究
近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞分子水平上对肿瘤发病机制的进一步认识,肿瘤治疗已经进入了一个全新的阶段--分子靶向治疗时代.
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线粒体DNA与消化性肿瘤关系的研究进展
线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)编码参与氧化磷酸化和ATP生成所必需的多肽,与核基因组相比mtDNA突变率非常高,加之本身缺乏有效的损伤修复系统,所以mtDNA被认为与肿瘤发生有密切的关系.mtDNA的编码区内缺乏内含子,大多数突变发生于此编码序列,突变的积累可能导致肿瘤的发生.mtDNA的表达改变可能是癌细胞的一个特性.近年来对线粒体基因组的不稳定性(mito-chondrial genomeinstability,mtGI)及mtDNA与核基因组的整合研究逐渐增多,尤其针对消化性肿瘤的研究逐渐增多.肿瘤mtDNA的研究将成为对消化性肿瘤研究的又一项重要课题.本文将对线粒体基因组的突变、表达异常、整合和不稳定性与消化性肿瘤发病机制的关系,尤其是在近年所取得的进展作一综述.
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肝癌基因治疗研究进展
肝癌是世界上恶性程度极高,且预后极差的恶性肿瘤之一,每年全球约有125万人患病。在我国肝癌目前已处于恶性肿瘤死亡率的第二位,每年至少有10万名新发现病人,和11万名肝癌病人死亡〔1〕。尽管目前肝癌的治疗方法有许多种,但治疗效果都十分有限,并未显著延长病人的生存期。大部分肝癌病人对化疗及放疗等治疗均不敏感,能手术根治的病人仅占15%。随着分子生物学和免疫学理论及技术的不断发展和对肿瘤发病机制的不断认识,人们可以利用基因工程的手段进行肝癌的基因治疗,且在该领域已显示出一定的临床治疗效果。如Habib等〔2〕使用野生型p53基因治疗原发性肝细胞癌的临床治疗试验,取得了很大的成功,引起人们的普遍关注。本文就目前肝癌基因治疗的研究现状和发展趋势作一综述。 一、肝癌基因治疗中所使用的载体系统和治疗途径的选择 目前在肝癌基因治疗实验当中使用多的是病毒载体系统,包括腺病毒载体〔3〕、逆转录病毒载体〔4〕、腺相关病毒载体〔5〕等,非病毒载体系统主要是使用脂质体〔2,6〕介导,且已进入临床试验阶段。在肿瘤基因治疗中,腺病毒载体系统具有许多优点,如制备容易,能获得高纯度、高滴度的腺病毒体;无遗传毒性,以游离型状态存在,不整合进入宿主DNA中;表达时间相对短暂,一般15~20 d左右,不会造成对免疫系统的长期慢性刺激〔7〕;感染宿主范围相对较广,尤其是能感染复制、分裂期的细胞。近几年临床上使用腺病毒载体治疗恶性肿瘤的例子越来越多〔8〕。体外实验证实,数个人的肝癌细胞系HepG2、Hep3B、Hnh7、HLE、HLF、SK-HEP-1和大鼠肝癌细胞系McA-RH7777等,均对腺病毒十分易感,50MOI可使近100%的细胞被感染〔9〕。作者曾在军事医学科学院百环生物医学研究中心吴祖泽院士指导下,以腺病毒载体介导绿色荧光蛋白基因作为标记基因,也证实3个人的肝癌细胞系HepG2、SMMC7721、BEL-7402,一个胆管癌细胞系QBC939,一个正常肝细胞系L02,均对腺病毒易感,50MOI可使90%左右的靶细胞受感染。Castell等〔10〕利用携带LacZ基因的腺病毒体,感染体外原代培养的正常肝细胞,结果证实:肝细胞对腺病毒十分易感,15MOI感染1 h,可使80%的肝细胞受感染,20MOI感染1 h可使100%的肝细胞受感染;导入的目的基因可以在肝细胞内高效表达;感染腺病毒后,并不影响肝细胞的正常生化功能,如肝细胞的尿素合成、胞膜蛋白合成、生物转化活性等,认为使用腺病毒载体进行肝脏疾病的基因治疗,是十分有效的工具载体。但有实验表明大剂量腺病毒载体对肝功能还是有影响的〔11〕,随感染病毒量的加大,肝脏的毒性作用也加大,且感染腺病毒的靶细胞刺激机体产生免疫反应,从而使腺病毒的转化效率降低,限制了重复使用。使用逆转录病毒载体进行肝脏疾病的基因治疗,也有其有利之处:因逆转录病毒只感染处于复制、分裂期的细胞,而处于非复制期的细胞则不受感染。因肿瘤细胞多处于分裂期,而肿瘤周围的正常肝细胞多处于静止期,故逆转录病毒载体具有一定的靶细胞特异性〔4〕。Kitten等〔12〕使用逆转录病毒载体,通过门静脉注入大鼠肝内,有46%±17%的肝细胞受到感染,随病毒滴度的升高,细胞的转导效率也 增加。虽然逆转录病毒载体能将目的基因有效地导入肝癌细胞内,对肝脏这样的低分裂组织局部应用较为合适,但系统体内(in vivo)法应用,就会对骨髓、生殖细胞、肠上皮细胞等分裂增殖旺盛的组织,产生致死性杀伤作用,有产生与放、化疗相似副作用的危险。对于原发性肝细胞癌,癌细胞的增殖生长一般比较缓慢〔12〕,因此使用逆转录病毒载体可能转化效率较低,但对于肝转移癌,因为细胞增殖较为旺盛,故使用逆转录病毒载体较为合适。对于使用腺相关病毒载体进行肝癌的基因治疗,目前还研究较少,但腺相关病毒无致病性,有广泛的宿主范围,能感染不分裂的S期细胞,并能整合到宿主DNA的特异部位中,故减少了发生插入突变的危险性。Su等〔5〕使用AAV介导AFP/HSV-TK基因,证实目的基因能在肝癌细胞中高效表达,并具有杀伤肝癌细胞的作用。
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Wnt1和β-catenin在结直肠腺瘤中的表达及其意义
目的 研究Wnt1和β-catenin在结直肠腺瘤中的表达,及其在结直肠肿瘤发生中的作用.方法 用免疫组织化学方法检测61例结直肠腺瘤、20例结直肠癌及其相应正常黏膜石蜡包埋组织标本的Wnt1和β-catenin的表达情况.结果 结直肠腺瘤中,随非典型增生程度增高Wnt1表达差异有统计学意义(χ2=16.002,P<0.05).不同腺瘤组织学类型(χ2=7.509,P<0.05)、不同非典型增生程度间(χ2=6.666,P<0.05)β-catenin的表达差异均有统计学意义.Wnt1表达和β-catenin表达呈正相关(P<0.01,r=0.45).结论 Wnt1和β-catenin在结直肠肿瘤的发生中可能具有重要作用.
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胃肠肿瘤的外科治疗和重建
胃肠肿瘤是消化道常见的恶性肿瘤.近年来,结直肠癌的发病率明显上升,从恶性肿瘤发病率的第6位上升到第4位,并且有年轻化趋势;随着人们生活方式和饮食习惯的改变、临床干预治疗等,胃癌的发病率有所下降,但仍为常见的恶性肿瘤.对肿瘤发病机制的分子生物学研究改变了胃肠肿瘤的治疗策略.
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肿瘤干细胞与肿瘤侵袭性的研究进展
有研究认为,肿瘤可被视为一种干细胞疾病,是由具有成瘤能力的肿瘤细胞增殖发育而成的异常组织.目前,白血病[1]、乳腺癌[2]、胰腺癌[3]、脑肿瘤[4]及其他一些实体瘤的肿瘤干细胞相继被发现,肿瘤复发转移的研究不断深入,为揭示肿瘤发病机制和制定有效的治疗策略提供了新的线索.
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病理性瘢痕血管生成的研究进展
近年来,在肿瘤相关的研究中,抑制血管生成治疗肿瘤取得了良好的效果[1].临床上病理性瘢痕的发生具有类似肿瘤的增殖方式,尤其是瘢痕疙瘩.借鉴肿瘤发病机制及防治研究中血管生成的有关理论,国内外学者们开始关注瘢痕形成中的血管因素.瘢痕组织内血管生成过多、血供丰富支撑了瘢痕的过度增生,还是瘢痕组织中供血不足、组织缺氧诱发了病理性瘢痕的发展,这两种观点对立存在.
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人乳头状瘤病毒感染生物状态与宫颈病变研究进展
子宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,其发病率在女性恶性肿瘤中仅次于乳腺癌居第二位.近年来,子宫颈癌病因学研究成为热点并取得了突破性进展,大样本的研究表明,几乎所有的宫颈癌及大多数子宫颈上皮内瘤变(Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) 2~3都存在人乳头状瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)感染,生殖道感染高危型HPV是妇女宫颈癌和CIN高发的主要危险因素[1,2].研究发现,在低级别CIN中,HPV基因组处于游离状态,但是大多数宫颈浸润癌和部分高级别CIN中高危型HPV整合入宿主基因组DNA,整合型HPV基因片段的插入可以引起细胞特定基因功能丧失或者下调,这一机制可能是HPV相关恶性肿瘤发病机制中的一个主要诱因或者促进因素[3].本文就HPV感染的生物状态在HPV致病机制中的意义、HPV感染生物状态的检测方法以及与宫颈癌、癌前病变的关系进行综述.在国外文献中称为HPV"物理状态"(physical status of HPV),翻译中认为称为"HPV的生物状态"更为恰当,故本文中均用"HPV生物状态".
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抗肿瘤靶点和靶向治疗药物知多少
目前国际上临床常用的抗肿瘤药物有80余种,众所周知,传统化疗药物都具有细胞毒性,会给正常组织和细胞带来损害.近年来,随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,开始了针对细胞受体、关健基因和调控分子为靶点的治疗,这类药物主要作用于相关的肿瘤细胞上,毒副作用较小.
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北京大学肿瘤医院简介
北京大学肿瘤医院(北京肿瘤医院、北京市肿瘤防治研究所、北京大学临床肿瘤学院)始建于1976年,由北京大学和北京市卫生局、医管局共管。是集医、教、研、防于一体的三级甲等肿瘤专科医院。是国家肿瘤学重点学科;是博士学位授权单位及博士后流动站;是教育部“恶性肿瘤发病机制及转化研究”重点实验室和北京市“恶性肿瘤转化研究”重点实验室;是国家卫计委“肿瘤科”、“病理科”临床重点专科;是北京抗癌协会、北京市肿瘤防治研究办公室、北京癌症康复会的挂靠和依托单位,是《癌症康复》杂志的主办单位之一。
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肿瘤发生的表观遗传学研究
研究表明,由遗传学和表观遗传学改变引起的原癌基因的活化和抑癌基因的灭活,从而引起细胞恶件改变是肿瘤发生的核心生物学过程[1].过去人们普遍认为遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件,尤其是抑癌基因的体细胞突变与肿瘤的发生有着密切的关系.但是,近年来随着对肿瘤认识的深入,人们发现DNA序列以外的调控机制(即表观遗传学)异常在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用[2].
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恶性肿瘤的社区诊治
社区是个人及其家庭日常生活,社会活动和维护自身健康的重要场所和可用资源,也是影响个人及其家庭健康的重要背景[1]。近年来,肿瘤学发展迅速,随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,肿瘤的诊断和治疗也从单一模式到综合诊治,再到个体化分子水平的诊治,然而这仅限于医疗人员及设施完善的大型综合性医院,大型医院并不能面面俱到,基层医院及社区面向大量的社区群众,开展肿瘤防治工作能够取得较大效果,而且一些肿瘤的筛查,防癌知识的教育[2],肿瘤治疗相关并发症的处理及家庭治疗都可在社区广泛开展。发达国家也对社区在筛查及治疗恶性肿瘤方面十分重视,进行研究讨论和解决方法[3-5]。本文对常见肿瘤的社区诊治做如下介绍。
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新一代测序技术对白血病基因组研究的推动及面临的挑战
自人类第1例白血病患者白血病细胞全基因组测序完成两年以来,研究者相继发现了大量与白血病及肿瘤相关的变异基因.这不但可促进白血病及其他各类恶性肿瘤发病机制的研究,也将极大推动白血病及其他恶性肿瘤诊断及个性化治疗的发展.我们就新一代测序技术对白血病发病机制研究的推动及其面临的挑战作一综述.
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DC-CIK免疫治疗在原发性肝癌治疗中的应用进展〔1〕
原发性肝癌( PLC,以下简称肝癌)是全球第五位常见恶性肿瘤,高居全球肿瘤致死病因第三位,其中约55豫发生在中国[1]。目前肝癌的主要治疗手段是以手术为主辅以介入治疗、化学栓塞治疗、生物靶向治疗等方式的综合治疗。其中,手术切除和肝移植是根治手段,但仅有15豫的患者有机会接受根治手术治疗,即使接受根治手术的患者,其5年复发率仍高达60豫[2]。因此探索肝癌新的治疗手段具有很重要的意义。随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展,以及对肿瘤发病机制的研究,发现肿瘤的发生、发展、转移、复发与机体的免疫功能密切相关[3-4]。因此专注于打破免疫耐受、恢复和激活机体抗肿瘤免疫的生物治疗成为了继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的新方法。目前生物治疗主要包括过继免疫治疗、肿瘤疫苗治疗、分子靶向治疗和基因治疗等[2]。其中尤以树突状细胞共培养的细胞诱导的杀伤细胞( DC -CIK )免疫细胞为突出。DC -CIK细胞作为新型的免疫活性细胞,与其他过继性免疫治疗细胞相比,具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广及非主要组织相容性复合体( MHC )限制性等优点[5-6]。目前国内外应用 DC -CIK 细胞治疗与其他治疗手段相结合,用于治疗原发性肝癌,取得了较好的疗效,展示出良好的应用前景。
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膀胱癌中p16和p53蛋白的表达及临床意义
膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤,其中90%~95%是尿路上皮癌[1]。早期做出正确的诊断对疾病的治疗与预后有重要的临床意义。尿路上皮癌的发生发展是一个多因素、多基因作用的复杂过程,与癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相关。通常认为,遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件,尤其是抑癌基因突变,与肿瘤的发生有密切关系。本研究通过检测膀胱癌组织中抑癌基因p16及p53的表达情况,探讨p16、p53在膀胱癌组织中的表达及意义。
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Bcl-6与弥漫大B细胞淋巴瘤的相关性研究
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是常见的一类非霍奇金淋巴瘤(NHL),占NHL30%-40%[1],也是一组异质性疾病,其临床特征、组织学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学在不同的病例之间会有所差异.尽管联合化疗能使40%-50%的患者达到持续缓解,但仍有许多DLBCL患者不能缓解或缓解后复发.随着对肿瘤发病机制的深入认识,我们逐渐认识到一些基因及其蛋白表达可能在肿瘤的发生发展中起着关键的作用.DLBCL发病的机制不清,目前认为,肿瘤发生的特征在于调节细胞生长、分化、功能和凋亡的正常细胞信号通路发.生了异常改变[1],近年来发现原癌基因bcl-6与其关系较密切,可能与DLBCL发生、发展及预后相关,近年来一直成为研究的热点.现将bcl-6的研究进展综述如下.
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Notch信号通路与消化道肿瘤
一直以来,肿瘤严重危害着人类的健康,有关肿瘤发病机制、治疗靶标的研究也成为科学研究的重点和热点之一.自1919年Notch基因在对果蝇的研究中被发现以来,越来越多的研究表明,Notch信号通路的异常激活或构成性活化与多种组织的肿瘤形成有关.