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MAPK信号通路与阿尔茨海默病中tau蛋白磷酸化的关系
阿尔茨海默病(AD)是一类神经退行性疾病,tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结为其主要病理特征之一,是AD发病的重要因素.促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一类脯氨酸依赖的蛋白激酶,在AD病人体内参与诱导tau蛋白的过度磷酸化.MAPK的三条途径ERK、JNK、p38都参与诱导tau蛋白过度磷酸化,且与Aβ、氧化应激、炎性因子及蛋白磷酸酯酶等因素相关,由此阐述MAPK在AD进程中的重要作用,并提示MAPK可成为AD治疗中的新靶点.
关键词： 促分裂原活化蛋白激酶 Tau蛋白 磷酸化 阿尔茨海默病 -
嗜银性颗粒及其相关疾病的研究
嗜银性颗粒和嗜银性颗粒痴呆是近年提出的新概念,经过几年的研究,目前在国际上已逐渐被人们所认识.本文主要针对嗜银性颗粒的形态学、超微结构、分布范围以及与其相关的疾病进行综述,以使人们对嗜银性颗粒及嗜银性颗粒痴呆有所了解,进一步加深对痴呆的认识.
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额颞叶痴呆
额颞叶痴呆是中枢神经系统的一种退行性疾病,临床上表现为隐袭起病,进展性发展的行为异常和语言障碍,影像学检查可获得额颞叶萎缩和低代谢的依据,病理组织主要表现为神经元的丢失,嗜伊红肿胀的神经元,胶质增生,表层神经毡的海绵样或空胞样变,及出现Pick小体,这些变化轻重不同可形成三种不同的病理类型.分子生物学研究表明额颞叶痴呆是一种tau蛋白相关性疾病.
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非瑟素抑制H2O2诱导的SH-SY5Y细胞tau蛋白过度磷酸化
目的 研究非瑟素对过氧化氢(H2O2)诱导的SH-SY5Y细胞损伤及tau蛋白异常磷酸化的影响,并初步探讨其可能的作用机制.方法 CCK-8法测定SH-SY5Y细胞存活率;Western blot检测tau蛋白磷酸化水平、p-mTOR及其下游p-p70 S6K、p-4E-BP1蛋白表达变化.结果 非瑟素可提高H2O2损伤的SH-SY5Y细胞的活力,同时抑制了H2O2诱导的tau蛋白过度磷酸化,并能下调p-mTOR、p-p70 S6K、p-4E-BP1蛋白的表达.结论 非瑟素对H2O2诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤具有保护作用,同时可抑制tau蛋白异常过度磷酸化,其作用机制可能是通过下调mTOR信号通路实现的.
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复方丹参片对阿尔茨海默病转基因细胞模型Tau蛋白表达的影响
目的：研究复方丹参片对阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）转基因细胞模型微管相关蛋白（Tau蛋白）表达的影响。方法将SD大鼠随机分成复方丹参片0.5、1、2、4倍剂量组、空白对照组及多奈哌齐组，分别灌服相应药液，空白组给予等容积生理盐水，1次/日，连续7 d之后，取各组血清培养AD转基因细胞，于24、48、72 h采用Western Blot法分析AD转基因细胞Tau蛋白表达情况。结果与空白对照组相比，24 h时复方丹参片1、2、4倍剂量组能降低Tau蛋白表达，差异有统计学意义(P<0.01)；48 h时复方丹参片2、4倍剂量组差异有统计学意义(P<0.01)；72 h时各剂量组间差异均无统计学意义(P>0.05)。结论复方丹参片2倍剂量48 h时能显著减少AD转基因细胞模型Tau蛋白表达。
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中枢胰岛素信号与β-淀粉样蛋白稳态研究进展
阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)的主要神经病理特征表现为β-淀粉样蛋白( Aβ)堆积形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。临床研究发现糖尿病患者并发AD的风险显著增高,提示胰岛素信号异常可能是诱发AD的重要机制之一。本文从胰岛素信号与Aβ稳态的角度探讨了胰岛素信号异常在AD发生发展中的作用。
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阿尔兹海默病靶向治疗研究进展
阿尔兹海默病( AD)是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。目前,AD的发病机制并未完全阐明,临床上亦无有效的治疗药物。近年来,针对AD发生发展的神经病理机制提出了多种学说,如胆碱能系统功能障碍学说、β淀粉样蛋白沉淀学说、tau蛋白过度磷酸化学说等。本文综述了基于上述3种学说靶向治疗AD的研究新进展。
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从Tau蛋白过度磷酸化探讨2型糖尿病所致神经纤维化的机制*
目的：观察高血糖对大鼠认知能力和Tau蛋白磷酸化程度的影响，从Tau蛋白过度磷酸化探讨2型糖尿病神经纤维化的机制。方法设定两个干预因素，即2型糖尿病造模手段（3水平：普食喂养、高脂高糖高蛋白饮食、高脂高糖高蛋白饮食并腹腔注射小剂量链脲佐菌素）和药物干预（2水平：无处置、罗格列酮片按照3.0 mg/（kg·d）灌胃4周）。48只SD大鼠分为6组。Morris水迷宫检测大鼠认识能力；葡萄糖氧化酶法检测血浆血糖；放射免疫法检测血浆胰岛素；胰岛素抵抗指数HOMA- IR评估胰岛素抵抗程度；高效液相色谱法检测海马谷氨酸浓度；ELISA检测海马p- PHF1Ser396/404、p- AT8Ser199/202、p-12E8Ser262的表达。结果胰岛素抵抗和2型糖尿病造成认知障碍，罗格列酮可缓解认知障碍；胰岛素抵抗和2型糖尿病可明显增加海马中血糖（Glu）浓度，罗格列酮可减少Glu浓度；胰岛素抵抗和2型糖尿病可增加海马中磷酸化Tau蛋白的表达；罗格列酮可减少海马中磷酸化Tau蛋白的表达。结论胰岛素抵抗及血糖升高可能是2型糖尿病时海马Tau蛋白过度磷酸化的原因；罗格列酮可以缓解这一过程。
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兴奋性氨基酸受体拮抗剂减轻宫内窘迫诱发的新生鼠Tau蛋白的过度磷酸化和认知障碍
目的 通过观察兴奋性氨基酸受体拮抗剂对宫内窘迫后新生鼠认知能力和Tau蛋白过度磷酸化的影响,探讨兴奋性氨基酸受体拮抗剂对Tau蛋白过度磷酸化的调节及两者对新生鼠认知能力的影响.方法 采用析因设计,将每只大鼠视为1个单位,予2个处理因素,即宫内窘迫处置和否(2水平:无处置,施行宫内窘迫,即夹闭孕鼠的子宫动脉2/3持续10 min)和兴奋性氨基酸受体拮抗剂使用和否[3水平:注射生理盐水N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂MK-801、黄芪总苷]的所有组合.全部宫内窘迫处置结束后母鼠继续妊娠至新生鼠娩出,待新生鼠生长至12周时开始Morris水迷宫(MWM)检测认知能力后留取海马.HPLC法检测谷氨酸(Glu)在海马内的浓度;免疫组织化学SP法检测Tau蛋白5(总Tau蛋白)以及磷酸化Tau蛋白p-PHF1Ser396/404、p-AT8s=199/202、p-12E8Ser262在海马中的表达水平.结果 宫内窘迫和Glu受体拮抗剂造成大鼠学习和记忆等脑功能障碍,即延长受试者的逃避潜伏期(EL),缩短受试者的空间探索时间(SET),两干预因素的影响结果呈现相减的效果.宫内窘迫可增加海马中Glu的浓度;Glu受体拮抗剂对海马内的Glu浓度无显著的影响.宫内窘迫和Glu受体拮抗剂对海马总Tau蛋白表达无影响.官内窘迫可增加海马中磷酸化Tau蛋白的表达;Glu受体拮抗剂可缓解海马Tau蛋白的过度磷酸化程度;两者叠加的影响可以呈现相减的效果.结论 Glu受体的拮抗剂和黄芪总苷可以缓解宫内窘迫诱发的缺血缺氧强应激后的神经元损伤,其具体机制与阻断兴奋性毒性和缓解海马内Tau蛋白的过度磷酸化程度有关.
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氯胺酮、人参皂苷Rg-1和氯化锂逆转电休克后抑郁大鼠认知障碍的机制研究
目的 观察氯胺酮、人参皂苷Rg-1和氯化锂对电休克(ECT)后抑郁大鼠认知能力、海马Glu浓度和Tau蛋白磷酸化程度的影响.方法 设两个干预因素,即ECT干预(2水平:无处置、施行1疗程ECT)和药物干预(4水平:海马CA1区微量注射生理盐水、氯胺酮、Rg-1和氯化锂)的所有组合(2×4析因设计).全部ECT处置结束24 h内行莫瑞斯水迷宫(MWM)检测,取海马,高效液相色谱法检测谷氨酸(Glu)浓度.免疫印迹法检测Tau-5(总Tau蛋白)和p-AT8Ser202的表达.结果 氯胺酮和ECT均可造成认知障碍,而两者合用则会减轻ECT后认知障碍;Rg-1和氯化锂对认知无影响,但与ECT合用则可改善ECT后认知;ECT干预与药物干预存在交互作用.ECT可明显增加海马中Glu浓度;氯胺酮和Rg-1在ECT前后均减少Glu浓度;且ECT与实验药物有交互作用.氯化锂在ECT前后对Glu浓度无明显影响.ECT和实验药物对海马总Tau蛋白表达无影响.ECT可增加海马中磷酸化Tau蛋白的表达;实验药物可减少海马中磷酸化Tau蛋白的表达;两者的影响呈相减效果,即氯胺酮与Rg-1和氯化锂可使ECT造成的海马中磷酸化Tau蛋白的表达增加的幅度减缓.结论 ECT使海马Glu浓度升高,导致认知功能障碍;氯胺酮与Rg-1和氯化锂均可缓解ECT后的Tau蛋白过度磷酸化程度进而改善ECT后认知能力;前两者与降低Glu浓度有关,氯化锂与此无关.
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异丙酚和氯胺酮减轻电休克诱发的认知障碍
目的 该文通过观察异丙酚和氯胺酮对电休克(ECT)后WKY大鼠认知和Tau蛋白过度磷酸化的影响,探讨异丙酚和氯胺酮对Tau蛋白过度磷酸化的调节及两者对抑郁大鼠认知的影响.方法 采用随机单位组析因设计2个干预因素,即电休克干预(2水平:无处置、施行1疗程ECT)和异丙酚、氯胺酮干预(3水平:注射生理盐水、异丙酚、氯胺酮)的所有组合(2 × 3析因设计)进行实验.全部ECT处置结束24 h内开始Morris 水迷宫检测,然后留取各组大鼠海马组织.高效液相色谱法检测海马组织中神经递质Glu含量;Western blot检测Tau 5(总Tau蛋白)、p-PHF1Ser396/404、p-AT8Ser199/202、p-12E8Ser262在海马组织中的表达.结果 ECT和实验药物均可造成大鼠认知障碍,即延长逃避潜伏期并缩短空间探索时间;ECT和实验药物合用之后,其造成的大鼠认知障碍程度反而减轻.ECT可增加海马中磷酸化Tau蛋白的表达;异丙酚和氯胺酮可使电休克造成的海马磷酸化Tau蛋白的表达增加的幅度降低.结论 异丙酚和氯胺酮可使ECT造成的海马磷酸化Tau蛋白的表达增加的幅度降低,从而改善ECT后的认知障碍.
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异氟烷麻醉后低体温对大鼠海马的影响
目的 探讨异氟烷麻醉后低体温对大鼠海马tau蛋白和炎性因子的影响.方法 SD大鼠135只,随机分为3组:健康对照组、麻醉保温组(大鼠异氟烷麻醉后利用加温垫保持体温在36.0～37.0℃)和麻醉低体温组(大鼠麻醉后暴露于22℃室温).蛋白印迹分析方法检测磷酸化tau蛋白、total tau蛋白表达变化.利用丝氨酸-苏氨酸磷酸醇测定系统进行蛋白磷酸醇2A(PP2A)活性测定.实时定量PCR分析IL-1 β mRNA和TNF-α mRNA变化.结果 异氟烷麻醉后2h诱发低体温.室温下暴露于异氟烷诱发大鼠脑内tau蛋白磷酸化,Thr205位点和Ser396位点与对照组比较分别增加了10倍和2.9倍.麻醉诱发的低体温抑制大鼠脑内PP2A活性下降45％.麻醉低体温组在麻醉后2h、麻醉后1、3d,IL-1 β mRNA表达分别增加12.7倍、17.9倍和2.3倍.麻醉低体温组在麻醉后1、3d,TNF-α mRNA表达同样增加2.0倍和1.6倍.结论 异氟烷麻醉后可以导致大鼠持久的低体温,抑制PP2A活性,诱发tau蛋白高度磷酸化,增加炎性因子IL-1β mRNA和TNF-αmRNA的表达.
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神经生长因子对局灶性脑缺血再灌注大鼠顶叶皮质tau蛋白磷酸化的影响
目的 探讨外源性神经生长因子(NGF)对局灶性脑缺血再灌注大鼠顶叶皮质神经元tau蛋白过度磷酸化的影响.方法 用线栓法制作局灶性脑缺血再灌注模型,应用免疫组织化学SABC法、Western Blotting和图像分析方法检测大鼠缺血侧顶叶皮质tau蛋白在Ser199/202位点磷酸化程度和总tau蛋白表达.结果 缺血再灌注组顶叶皮质tau蛋白在Ser199/202位点磷酸化水平和总tau蛋白表达比假手术组显著升高(P＜0.05);NGF组大鼠顶叶皮质tau蛋白在Ser199/202位点磷酸化水平显著低于缺血再灌注组和高于假手术组,NGF组总tau表达也下降但仍高于假手术组(P＜0.05).结论 NGF明显减轻局灶性脑缺血再灌注大鼠顶叶皮质tau蛋白磷酸化程度,NGF可能通过降低tau蛋白磷酸化水平对缺血神经元起保护作用.
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轻度认知功能损害患者血清磷酸化tau蛋白水平变化及其临床意义
目的 研究轻度认知功能损害(MCI)、阿尔茨海默病(AD)患者和正常老年人血清中磷酸化tau蛋白水平以及MCI向AD演变的概率,探讨磷酸化tau蛋白含量变化的临床意义.方法 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测32例MCI患者、30例AD患者和45例正常老年人血清中的磷酸化tau蛋白水平,随访并统计MCI患者在被确诊后的第1年末及第2年末进展成为AD的概率.结果 MCI患者和AD患者血清中磷酸化tau蛋白水平显著高于正常老年人,且差异有统计学意义(均P ＜0.05),MCI患者与AD患者之间磷酸化tau蛋白水平差异无统计学意义.在MCI确诊后第1年末有4例(12.5％)患者进展为AD,第2年末累计为11例(34.4％).结论 血清中磷酸化tau蛋白水平可以作为诊断MCI的指标,对早期AD也具有临床诊断意义.
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苯并［a］芘亚慢性染毒致大鼠学习记忆功能损伤及Tau蛋白磷酸化改变
目的：研究苯并[a]芘（ B[a] P）亚慢性染毒致大鼠学习记忆功能损伤及Tau蛋白磷酸化的改变。方法50只无特定病原体级雄性SD大鼠随机分为空白对照组、溶剂对照组和低、中、高剂量染毒组，3个剂量染毒组分别给予1.00、2.50、6.25 mg/kg体质量的B[a] P（橄榄油溶解），溶剂对照组给予1 ml/kg体质量橄榄油，腹腔注射隔日染毒12周。空白对照组不采取处理措施。 Morris水迷宫检测大鼠神经行为功能，免疫印迹法检测大鼠脑组织Tau、Tau-Thr181、Tau-Ser199、Tau-Thr231和Tau-Ser396蛋白相对表达水平。结果5组间逃避潜伏期差异有统计学意义（P＜0.05），组间与染毒后观察时间有交互作用（P＜0.05）。中、高剂量染毒组目标象限停留时间、穿越平台次数均低于溶剂对照组（P＜0.05，P＜0.01），高剂量染毒组第1次穿越平台时间高于溶剂对照组（P＜0.05）。中、高剂量染毒组Tau、Tau-Thr181、Tau-Ser199、Tau-Thr231蛋白相对表达水平分别高于溶剂对照组和低剂量染毒组（ P＜0.01，P＜0.05）；高剂量染毒组Tau-Thr181、Tau-Ser199及Tau-Thr231蛋白相对表达水平分别高于中剂量染毒组（ P≤0.05）；5组组间Tau-Ser396蛋白相对表达水平比较，差异无统计学意义（ P＞0.05）。 Tau蛋白总磷酸化水平与目标象限停留时间和穿越平台次数呈负相关[相关系数（r）＝-0.74，P＜0.01；r＝-0.80，P＜0.01]，与第5天逃避潜伏期和第1次穿越平台时间呈正相关[Spearman相关系数（rS）＝0.72，P＜0.01；rS ＝0.83，P＜0.01）。结论 B［a］P 亚慢性暴露可致大鼠学习记忆能力损伤及Tau 蛋白磷酸化改变。
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养生益智汤治疗血管性痴呆临床观察
目的:探讨养生益智汤治疗血管性痴呆的临床疗效.方法:将112例血管性痴呆患者随机分为实验组与对照组各56例.对照组给予盐酸多奈哌齐片治疗,实验组给予养生益智汤治疗.4周为1疗程,2组均治疗3疗程.评价2组临床疗效,比较2组治疗前后日常生活量表(ADL)评分、简易精神状态检查表(MMSE)评分、长谷川痴呆量表修订版(HDS-R)评分、中医证候积分、血清微管相关(Tau)蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)蛋白表达水平.结果:总有效率实验组为83.93％,对照组为66.07％,2组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,2组ADL、MMSE、HDS-R评分均较治疗前明显提高(P＜0.05),实验组ADL、MMSE、HDS-R评分明显高于对照组(P＜0.05);2组中医证候积分均较治疗前有明显降低(P＜0.05),实验组中医证候积分明显低于对照组(P＜0.05);2组血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白表达水平较治疗前均有明显降低(P＜0.05),实验组血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白明显低于对照组(P＜0.05).结论:养生益智汤治疗血管性痴呆效果显著,能提高患者生活自理能力,明显改善痴呆症状,降低血清Tau蛋白、Caspase-3蛋白表达水平,具有良好的应用价值.
关键词： 血管性痴呆 养生益智汤 Tau蛋白 Caspase-3蛋白 -
柚皮素对阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆能力的影响
目的:探讨柚皮素对阿尔茨海默病(AD)模型大鼠学习记忆能力的影响.方法:将30只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、柚皮素组.侧脑室注射链脲佐菌素(ICV-STZ)(3 mg/kg,共2次)制备AD模型.柚皮素组行柚皮素灌胃,其余两组生理盐水灌胃,1次/d,连续3w.以Morris水迷宫测试各组大鼠学习记忆能力；测试完成后取各组大鼠脑组织,用化学比色法测定其超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量；免疫组织化学染色法观察其Aβ42和Aβ40的表达情况；Western blotting法定量检测其Tau蛋白的表达及磷酸化程度.结果:水迷宫结果显示,与假手术组比较,模型组平均逃避潜伏期显著延长(P＜0.05),在原平台活动时间显著缩短(P＜0.05)；与模型组比较,柚皮素组平均逃避潜伏期显著缩短(P＜0.05),在原平台活动时间显著延长(P＜0.05)；化学比色法结果显示,模型组较假手术组肠组织SOD活性显著降低(P＜0.05)；而柚皮素组较模型组肠组织SOD活性显著升高(P＜0.05)；与假手术组比较,模型组肠组织MDA含量显著升高(P＜0.05)；与模型组比较,柚皮素组MDA含量显著降低(P＜0.05)；免疫组化结果显示,模型组Aβ40、Aβ42阳性表达较对照组显著增多(P＜0.05),柚皮素组较模型组阳性表达显著降低(P ＜0.05)；Tau蛋白表达在各组间无差异,但模型组Tau蛋白磷酸化程度较对照组显著增强(P＜0.05),柚皮素组较模型组显著减弱(P＜0.05).结论:柚皮素可通过氧化应激途径较好地改善阿尔茨海默病模型大鼠的学习记忆能力.
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Tau蛋白过度表达促进细胞重新进入细胞周期
目的 探讨tau蛋白过度表达对细胞重新进入细胞周期的影响.方法 采用免疫印迹和免疫荧光细胞化学的方法,分别检测稳定转染质粒peDNA3.1-tau和空载体pcDNA3.1的HEK293细胞(HEK293/tau和HEK293/vec)中tau的表达,用细胞周期抑制剂Aphidicolin处理细胞抑制细胞周期,在Aphidicolin处理20 h和撤药6 h时应用流式细胞术检测细胞周期.结果 tau 蛋白在HEK293/tau细胞中过度表达;Aphidieolin作用20 h使62.33%的HEK293/tau和69.98%的HEK293/vec细胞停留在G0/G1期,两者之间差异没有统计学意义;撤药6 h时,与HEK293/vec细胞相比,HEK293/tau细胞处于G0/G1期的比率显著减少,处于s期的比率显著增多.结论 Tau蛋白过度表达促进细胞重新进入细胞周期.
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α-核突触蛋白(α-Synuclein)和Tau相互作用的研究进展
帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见的中枢神经系统退行性运动疾病.其病理特征表现为中脑黑质部多巴胺能神经元数目发生进行性的选择性的减少,残余的多巴胺能神经元胞体内有特征性的Lewy小体形成.寡聚体状态的α-Synuclein的毒性作用和聚集状态的α-Synuclein终均会引起多巴胺神经元的凋亡;Tau蛋白属于微管相关蛋白家族,其正常生理功能为稳定微管的结构和调节微管的组装,参与细胞内部的物质转运.已有实验证实α-Synuclein蛋白和Tau蛋白有共定位的现象,但是,二者之间如何相互作用以及该相互作用在PD发病机制及病理过程的影响仍未明了.本文侧重于α-Synuclein和Tau蛋白的相互作用及其对PD发病和病程的影响进行论述.
关键词： 帕金森氏病 α-synuclein蛋白 Tau蛋白 蛋白相互作用 发病机制 -
阿尔茨海默病中药治疗研究进展
目前阿尔茨海默病(AD)病因不明确,发病机制复杂,西药治疗效果不甚理想.而中药在治疗老年疾病这一方面具有较丰富的经验.中药具有多靶点、多环节、多方式且不良不应少的特点,现已成为治疗阿尔茨海默病的研究热点.中药主要通过改善胆碱能神经功能、抑制Aβ聚集、抗氧化和清除自由基、降低Tau蛋白的过度磷酸化等多种机制来治疗阿尔茨海默病.
