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动态拆分技术在手性药物及手性化合物制备中的应用
动态拆分技术是获得单一手性化合物的一种主要途径,近几年得到了较为深入的研究.动态拆分技术是将拆分反应与现场消旋化反应相结合的技术.该技术的关键是在拆分反应进行的同时,通过现场发生的快速消旋化反应,使慢拆分反应的对映体完全消旋化,并通过快拆分反应转化另一(非)对映体的反应产物的过程.动态拆分技术在理论上可以获得产率100%的光学纯的单一对映异构体.通常说来,实现高效的动态拆分技术的关键在于找到合适的并能与拆分反应条件兼容的消旋化反应条件.本文概述了动态拆分技术(动态动力学拆分和动态热力学拆分)及其在手性药物制备中的应用实例.
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亲和毛细管整体柱在牛血清白蛋白与奈福泮对映体相互作用研究中的应用
利用胃蛋白酶键合的有机聚合物整体柱在电色谱中对手性药物奈福泮的拆分能力，采用前沿分析法同时对奈福泮的两个对映体与牛血清白蛋白（BSA）的相互作用情况进行了考察。经过优化后建立的电色谱条件为：胃蛋白酶修饰的聚（甲基丙烯酸环氧丙酯-乙二醇二甲基丙烯酸酯）毛细管整体柱作为分离通道（32 cm ×75μm，有效长度22 cm），运行缓冲液为 pH 5．5的15 mmol／L 醋酸铵，样品溶剂为 pH 7．4的50 mmol／L 醋酸铵，运行电压为5．0 kV，电压进样10 kV ×6 s，检测波长为215 nm。此时奈福泮两个对映体平台峰彼此完全分离，结合体系中 BSA 对对映体在电色谱中的分离和检测均无影响，测得两个对映体与 BSA 的结合常数分别为443和527 L／mol，结合位点数均为1．0，结合位点为 Sudlow site Ⅱ。
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氨甲喋呤对映体对人肝癌细胞HepG-2增殖的抑制作用
[目的]研究手性药物氨甲喋吟(MTX)单一对映体对人肝癌细胞株HepG-2的体外增殖的抑制作用.[方法]应用MTT比色法检测MTX对映体[(+)MTX、(-)MTX]对HepG-2细胞增殖抑制作用,用倒置显微镜观察细胞的形态学变化.[结果]0.1～150μmol/L (+)MTX和10～150μmol/L(-)MTX可抑制HepG-2细胞的生长,且其作用具有剂量和时间依赖性(P＜0.01),但抑制强度为(+)MTX＞(-)MTX;倒置显微镜观察不同浓度(+)MTX和(-)MTX作用HepG-2细胞株不同时间后,细胞出现不同程度的形态学改变.[结论](+)MTX和(-)MTX对HepG-2细胞的抑制作用不同,(+)MTX抗增殖作用明显强于(-)MTX.
关键词： 手性药物 氯甲喋呤 HepG-2细胞 肝癌四甲基偶氛唑蓝法 -
高效毛细管电泳/前沿分析及其在手性药性药物-蛋白结合研究中的应用
目的:综述了高效毛细管电泳/前沿分析(HPCE/FA)方法的原理、特点、及其在手性药物-蛋白结合研究中的应用.方法:采用HPCE/FA方法.结果:不同的手性药物对映体与蛋白结合可能存在差别,同一药物对映体之间与不同蛋白结合率可能存在差别,HPCE/FA仅需极少量样品即可同时测定手性药物各对映体在蛋白结合中的游离浓度.结论:HPCE/FA是一种高效、分析迅速、样本用量极少的研究蛋白结合方法,特别是对于手性药物与昂贵不易获得的蛋白结合研究.
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手性药物的研究进展及开发应用
手性药物是目前药学领域研究的热点之一.本文介绍了几种手性药物的制备方法,讨论了手性药物国内外的开发与应用前景,并对我国的手性药物发展提出了自己的看法.
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手性药物的研究策略
近年来,药物手性的临床意义已引起了人们的注意.手性药物的开发已成为国际热点.世界正在开发的1200种新药有三分之一是手性药物.目前,使用的药物中有很大一部分为手性分子,但手性药物有的以外消旋体形式上市,有些以单一对映体上市.天然和半合成的手性药物绝大多数以单个对映体给药;相反,合成的手性药物中仅12%左右是以单个对映体给药[1].在临床应用中由于没有对手性药物各对映体的药效学或药动学行为的差异进行研究,常常将消旋体药物当作单一化合物来处理,由此得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致,甚至会错误地指导临床用药.
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水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷--手性单核Salen-Co(Ⅲ)络合物的制备
环氧化合物是一类非常重要的有机物[1],尤其是末端环氧化合物在有机合成中有重要用途,用来合成各种各样的有机物,更重要的是光活性的环氧化合物[2,3],如S-(+)-环氧氯丙烷,是制备手性药物,生物试剂,化学试剂的重要中间体,在光活性有机物的合成中有着广泛的应用.外消旋的末端环氧氯丙烷是价廉易得的,水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷是吸引人的,简单和经济,在拆分过程中水是唯一的试剂,不加任何溶剂.我们已经成功地合成了Salen-Co(Ⅲ) 络合物(Scheme 1),在水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷中,被证明它是一种有效的不对称催化剂.在它的催化下,外消旋环氧氯丙烷组分中S-(+)-型和R-(–)-型的环氧物与水的反应速度大小不相同,理想的结果是50%的D-(–)-型被水解得到50%的D-(–)-3-氯-1,2-丙二醇,同时释放出50%的S-(+)-环氧氯丙烷,这两个手性产物都是合成手性药物的重要中间体,这种HKR以式(1)表示:
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手性试剂S-(+)-磷酸一氢-1,1＇-联-2,2＇-萘酯[S-(+)-BNP]的制备
近年来,人们越来越认识到手性在药物的药效学和药动学方面具有重要作用.对单一对映体手性药物的制备、研究、开发受到了广泛重视.应用手性试剂对外消旋手性药物进行拆分是获取单一对映体手性药物的一个重要方法.70年代,国外报道S-(+)-BNP是一有效的胺类手性药物拆分剂[1-3].我们应用该试剂成功地拆分了钙拮抗剂盐酸维拉帕米[4],该试剂进口价格昂贵,目前国内尚无生产、市售.我们参考有关文献方法[5,6],对部分反应条件进行改进,合成了该试剂,产品总收率达50%.
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发酵液中手性扁桃酸的分离纯化
目的研究发酵液中手性扁桃酸的分离纯化工艺.方法采用pH值电位滴定法测定扁桃酸的离解常数,采用高效液相色谱法考察扁桃酸在不同溶剂中的溶解度曲线,采用动态吸附和动态解吸法进行离子交换分离工艺的筛选.结果扁桃酸的离解常数pKa值为5.28.扁桃酸在水和苯中的溶解度曲线可分别表示为:S = 38.756 e 0.0354 T和 S = 0.2746 e 0.0649 T;扁桃酸在水和苯中的溶解度差值曲线可分别表示为:△S/S1 = 0.1196 T - 2.712和△S/S1 = 0.3688 e 0.0723T.采用711树脂从发酵液中离子交换分离扁桃酸时,适动态吸附条件为上柱液扁桃酸浓度100 mmol/L、流速0.5 Bv/h、pH值6.4～7.2、适动态解吸条件为2.0% NaOH、解吸流速0.5 BV/h.扁桃酸纯化工艺条件为70℃热苯萃取和10℃冷却结晶.结论采用本分离纯化工艺,发酵液中手性扁桃酸的提取率为87.8%,纯度≥98%.
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药物分析学研究进展
药物分析从20世纪初的一种专门技术,逐步发展成为一门日臻成熟的科学--药物分析学.该学科涉及的研究范围包括药品质量控制、临床药学、中药与天然药物分析、药物代谢分析、法医毒物分析、兴奋剂检测和药物制剂分析等.随着药物科学的迅猛发展,各相关学科对药物分析学不断提出新的要求.它已不再仅仅局限于对药物进行静态的质量控制,而是发展到对制药过程、生物体内和代谢过程进行综合评价和动态分析研究.
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药物源头创新及其相关技术平台构建与应用
论述新世纪药物源头创新的现状与趋势,及其相关的技术平台构建对药物源头创新的重要性和密切相关性.当今世界人类疾病谱的改变及我国加入WTO后,药物源头创新,包括与之密切相关的制剂学新材料、新剂型和新给药系统研究,质量分析和药效、毒性评价技术平台构建与推广应用等,成为药学领域基础研究和应用研究的主旋律,也给药学领域带来了前所未有的新机遇,新挑战.
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手性抗抑郁药物评价体系的建立与应用
多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向."反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一对映体申报已成为手性抗抑郁药物的研发趋势.传统的抗抑郁药物手性研究以药理学为基础,且大多仅采用体外靶标亲和力这一单一指标确定活性对映体.针对该缺陷,本课题组从药理学、毒理学、药代动力学、综合因素分析4个方面探索建立了手性抗抑郁药物综合评价体系,该文将对此作一综述.在此基础上,以本课题组自主研发并已获得中国国家食品药品监督管理局临床批件的1.1类抗抑郁新药阿姆西汀的手性研究为实例,对该评价体系进行解析,以期为手性抗抑郁药物光学异构体比较研究和活性光学异构体的选择提供候选思路和平台.
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浅谈手性药物拆分技术研究进展
目的：对手性拆分方法及其分类加以综述，另外还对手性拆分的发展趋势进行展望。方法以近年来国内外发表的文献为依据，并结合一些药物对新近发展起来的手性药物拆分技术做了介绍。结果与结论临床应用的手性药物，除天然和半合成药物外，人工合成的手性药物仍以外消旋体供药为主。随近20年来药学研究的深入，已表明药物对映体具有不同的药动学和药效学，毒性也存在差异，由此可知，建立和发展快速而灵敏的分离（或拆分）和测定对映体药物的方法是十分重要和必要的。
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手性药物代谢动力学的立体选择性
手性是生物体系的一个基本特征.手性大分子物质,如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等构成了生物体的手性内环境.在体内,手性药物对映体与生物大分子间相互识别、相互作用的立体选择性导致了手性药物在药代动力学方面的立体选择性,其主要表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程的差异.
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手性药物及其色谱拆分技术进展
手性药物是目前药学领域研究的热点之一.本文主要阐述了手性药物时映体的药效学、药动学差异,临床使用现状,色谱拆分技术及其进展.
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HPLC法在手性药物分离中的应用
HPLC法拆分手性药物是通过引入手性环境使对映异构体间呈现物理特征的差异而进行分离的,一般分为直接法和间接法,前者直接以手性流动相(chiral mobile phase,CMP)或手性固定相(chiral stationary phase,CSP)进行分离[1];后者是对映体混合物用手性试剂作柱前衍生,形成一对非对映体.然后以常规固定相分离,该法亦称作手性衍生化试剂法(chiral derivatization reagent,CDR)[2].
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手性药物的开发、审评与评价
目的:介绍几种手性药物的制备方法,讨论国内外药政部门对手性药物审评的差别,并评价我国手性药物的发展趋势.方法:查找文献并综述.结果和结论:手性药物的开发是当前药物研究的一个热点.我们应该充分利用手性科学研究取得的重大进展,推动我国手性科学的发展.
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手性和手性药物
目的阐明手性和药物手性的概念及其研究的实际意义.方法综述手性分子的研究历史和药物手性对药理作用的影.结果 有些手性相互作用在临床上被视为是有益的,有些则引起药物不良反应.结论 对手性药物相互作用的研究能更深入地理解或积极地预期一些药物相互作用,为临床合理用药提供依据.
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南极假丝酵母脂肪酶B在制备手性药物中的应用
结合近期国内外的文献，本文详细介绍了南极假丝酵母脂肪酶 B（CALB）在手性醇、胺、酸选择性的拆分以及转酯等的应用。利用脂肪酶合成手性药物是药物合成研究的一个重要领域，CALB 在一些药物的拆分和合成中表现出了良好的选择性，本文主要综述了其在手性醇、胺、酸选择性拆分以及转酯中的应用，希望能够为手性药物的合成提供方向。
关键词： 南极假丝酵母脂肪酶 南极假丝酵母脂肪酶 B 手性药物 合成 -
手性药物的药效学和药物动力学特点
手性是三维物体的基本属性,是指一个三维物体与其镜像不能重合,如同正常人的左右手互为镜像.如果一个化合物分子与其镜像互为镜像关系而不能重合,该分子就是手性分子,这两种分子结构被称为对映体.
