206PDS基因突变与前庭水管扩大综合征

前庭水管扩大综合征是一种以先天性前庭水管扩大伴感音神经性聋、耳鸣、眩晕为主要特征的疾病.随着高分辨率CT的临床应用,其检出率明显增高,但病因及其发病机制不详.近研究表明,前庭水管扩大综合征具有家族遗传倾向,遗传基因与Pendred综合征致病基因PDS位置重叠,并可检测出相关基因突变位点.本文就有关的主要研究进行综述.

临床诊治大前庭水管综合征的思考与建议

18世纪Carlo Mondini在一例8岁先天性耳聋男孩的颞骨中观察到了前庭水管扩大现象.20世纪60年代,Valvassori在7000余例耳聋患者的影像学检查中发现160例患者存在前庭水管扩大,几乎所有的前庭水管扩大患者均有感音性聋及前庭症状,并首次报道了前庭水管相关的梅尼埃样临床表型[1].

大前庭水管综合征的研究进展

大前庭水管综合征(large vestibular aqueduct syndrome,LVAS),又称先天性前庭水管扩大,由Valvassori等[1]于1978年首先描述并正式命名.Okumura等[2]进一步将其分为合并耳蜗畸形(如Mondini畸形)与不合并耳蜗畸形两个亚型,但前者不列入LVAS的范畴.随着影像学和分子生物学的发展,对LVAS的研究也逐渐深入.我们就LVAS的病因与发病机制、SLC26A4基因突变与LVAS、临床表现、诊断、预防与治疗作一综述.

FMCA技术分析大前庭水管综合征家系及产前诊断

目的：应用FMCA技术检测双侧前庭水管扩大家系SLC26A4基因，探讨前庭水管扩大与SLC26A4基因的关系及FMCA技术优条件。方法收集EVA家系临床资料，基于荧光定量PCR熔解曲线平台，运用FMCA技术分析107例正常人，6个EVA家系19位成员的SLC26A4基因IVS7-2A>G（919-2A>G），2168A>G及1229C>T突变位点。并用直接测序技术予以验证。结果107例正常人中有2例SLC26A4基因杂合突变，突变率为1.87%；EVA家系中有3例SLC26A4基因纯合突变，3例SLC26A4基因复合杂合突变，10例SLC26A4基因杂合突变，3例无SLC26A4基因突变， SLC26A4基因突变率为84.21%。对家系a进行产前诊断，结果为IVS7-2A>G/1229C>T复合杂合突变。所有检测结果与测序结果一致，符合率为100%。结论 FMCA平台能快速检测SLC26A4基因的IVS7-2A>G，2168A>G与1229C>T突变，其操作简单，成本低。且经测序技术验证，结果准确。可作为诊断遗传性疾病及产前诊断的快速有效方法。

前庭水管扩大患者人工耳蜗植入及SLC26A4基因的突变分析

目的 分析伴前庭水管扩大(EVA)的遗传性耳聋患者SLC26A4基因的突变特点,探讨该病行人工耳蜗植入时应注意的问题.方法 收集伴有EVA的常染色体隐性遗传性耳聋家系5个,经PCR、DNA直接测序法对SLC26A4基因21个外显子及其侧翼区进行突变检测.5个先证者均经乳突-面隐窝进路行人工耳蜗植入,观察术中改变和术后开机效果.结果 在其中一个常染色体隐性遗传家系发现SLC26A4基因的IVS7-2A＞G和IVS10-12T＞A的复合杂合突变,另一个常染色体隐性遗传家系发现SLC26A4基因的1229C＞T和754T＞C的复合杂合突变,其中IVS10-12T＞A为新发现的突变.术中所有蜗内电极均顺利插入,并经术中阻抗和神经遥测(NRT)测试效果满意,3例发生"脑脊液井喷",用软组织和耳脑胶封堵耳蜗造孔后停止.术后1月开机均成功并重建听力.结论 前庭水管扩大(EVA)患者人工耳蜗植入应注意处理"脑脊液井喷",防止外淋巴瘘.SLC26A4基因突变是导致该病的分子基础,术前基因诊断对手术有指导作用.

两个大前庭水管综合征家系的临床及SLC26A4基因的检测分析

目的：分析两个非综合征型前庭水管扩大耳聋家系的临床特征和SLC26A4基因检测特点。方法对两个非综合征型前庭水管扩大耳聋小家系进行临床表型分析，并对两个家系中的6例耳聋患者、6例听力正常者及1例胎儿进行SLC26A4基因全编码序列的检测。结果第一个家系共3代9人，其中仅第三代2人为耳聋患者，2例均为语后感音神经性聋，颞骨CT显示均为前庭水管扩大，1例胎儿。第二个家系共三代14人，其中4人为耳聋患者，1例为语后感音神经性聋，3例为语前感音神经性聋。颞骨CT显示均为前庭水管扩大。两个家系共发现SLC26A4基因1022delC、c.919-2A>G、p.G497S、p. H723R、p.T410M五种不同的已知致病突变，耳聋患者均为双等位基因突变，1例胎儿为携带者，6例听力正常者为携带者。结论两个家系的6例耳聋患者分别由SLC26A4基因不同复合杂合突变导致前庭水管扩大，1例胎儿为携带者，加强耳聋基因的孕前及产前诊断对防止此类耳聋患儿的出生有重大意义。

非综合征性前庭水管扩大患者拷贝数变异基因芯片筛查的分析

目的：探讨拷贝数变异是否为非综合征性前庭水管扩大患者的致病机制之一。方法采用CNVs芯片对10例未检测到任何SLC26A4基因突变的患者进行拷贝数变异的筛查，并与正常基因组进行对照。结果10例未检测到任何SLC26A4基因突变的非综合征性前庭水管扩大患者全基因组均未发现有明显的致病性拷贝数变异存在。结论 CNVs可能不是中国人群非综合征性前庭水管扩大患者的致病机制。

前庭水管HRCT图像标准化处理、径线测量及其临床应用

目的 重组前庭水管标准化图像,探讨径线测量对诊断大前庭水管综合征(large vestibular aqueductsynalrome,LVAS)的价值.方法 标准化处理100例(200耳)正常人的颞骨HRCT图像获得前庭水管标准化图像,测量前庭水管中段宽度值,建立99%医学参考值范围;对37例(74耳)LVAS患者前庭水管宽度进行测量,并与正常值进行统计学分析.结果前庭水管中段宽度值无男女组、左右侧之间的统计学差异.前庭水管中段宽度值:右侧(0.92±0.21)mm,左侧(0.93±0.26)mm;99%医学参考值范围:右侧0.27～1.15 mm,左侧0.27～1.24 mm.LVAS患者前庭水管中段宽度大值为3.2mm,小值为1.4mm,与正常组比较有显著统计学差异(P<0.05).结论 在前庭水管标准化图像上,前庭水管中段宽度值大于1.3 mm可诊断为前庭水管扩大.临床有相应的症状、体征,相关基因检测异常时,可诊断为大前庭水管综合征.

前庭水管扩大的遗传学研究

前庭水管扩大是一种常见的先天性内耳畸形,与SLC26A4基因突变有关.本文综述了SLC26A4基因的结构、功能,导致前庭水管扩大的突变点,突变遗传方式及该基因的检测方法.

大前庭水管综合征的诊治现况

一、概况大前庭水管综合征(Large vestibular aqueduct syndrome,LVAS)是较常见的先天性内耳畸形疾病.Valvassori等[1]在3 700例前庭或听功能障碍患者的CT中发现50例大前庭水管扩大异常,发病率为1.5%,其中40%是单独异常,而60%伴有其他畸形.

前庭水管扩大基因突变和听力表现的相关性研究

目的 探讨前庭水管扩大患者基因型的分布频率及临床听力损失与基因突变的关系.方法 收集38例确诊前庭水管扩大患者的临床资料,进行听力检查(电测听或听觉脑干诱发电位),并检测SLC26A4基因.结果 SLC26A4基因突变中常见的突变为H723R(等位基因频率26.7%)及IVS7-2A＞G(等位基因频率20.0%).剪接位发现两种新突变,1341+2T＞C和1545-1G＞A.无义突变及剪接位突变患者的听力损失较错义突变严重,差异有统计学意义(P＜0.05).结论前庭水管扩大患者的耳聋程度与基因型有关,无义突变及剪接位突变患者的听力预后较错义突变差.

前庭水管扩大患儿纯音听力特征性表现——低频骨气导差

目的:分析前庭水管扩大(EVA)患儿行纯音测听检查时出现低频骨气导差的比例,探讨纯音测听检查辅助临床诊断EVA的意义.方法:所有患儿均经小儿行为测听或纯音测听、声导抗检查,并行颞骨CT扫描或耳蜗磁共振水成像检查了解中耳及内耳的发育情况.结果:声导抗检查:78例(154耳)中耳鼓室声导抗曲线均为A型,其中单纯A型126耳,As型25耳,Ad型3耳;15耳引出声反射.纯音测听检查:在250 Hz处,126耳(81.8%)存在骨气导差,按听力损失程度分类:轻度1耳,中度12耳,中重度18耳,重度38耳,极重度57耳;在500 Hz处,102耳(66.2%)存在骨气导差,按听力损失程度分类:轻度0耳,中度9耳,中重度17耳,重度35耳,极重度41耳.结论:进行纯音测听检查时,在中耳功能正常(中耳声导抗鼓室图为A型)情况下,若发现明显的低频骨气导差,可有66.2%～81.8%的概率提示患儿存在EVA.

单侧前庭导水管扩大研究进展

短潜伏期负反应诊断前庭水管扩大的意义

目的分析听性脑干反应(auditory brainstem response, ABR)测试时出现声诱发短潜伏期负反应(acoustically evoked short latency negative response, ASNR)在诊断前庭水管扩大(enlarged vestibular aqueduct, EVA)的临床意义.方法对2003年5月～2005年6月收集的141例听力障碍患者的听性脑干反应检测结果进行分析,研究对象分为两组,EVA组为70例(140耳)经CT或MRI确诊的患者;对照组为71例(142耳)平均听阈>60 dB HL的感音神经性聋、CT扫描无EVA的患者.听力学检查项目包括听性脑干反应、多频稳态反应测试、游戏测听或纯音测听、声导抗测试等.所有的患者均行颞骨CT扫描或耳蜗水呈像核磁共振检查了解耳蜗及内淋巴囊的发育情况.结果 EVA组140耳(70例)ABR测试结果发现106耳(62例)记录到ASNR,占75.71%.在这106耳中,中度听力下降的17耳、重度听力下降的63耳、极重度听力下降的26耳中均引出负相波,ASNR的潜伏期在3.26±0.57 ms处.所有记录到负相波的EVA患者,均发现其ABR的波I消失或不易识别,而波V的引出情况则各有不同.对照组71例(142耳)均未记录到ASNR.结论 ASNR负相波的出现提示前庭水管扩大.

国人前庭水管扩大患者SLC26A4基因的特异性突变

目的探讨SLC26A4基因与前庭水管扩大(enlarged vestibular aqueduct,EVA)的关系及其在中国人群EVA患者中突变的频率及分布情况,为相关基因的筛查及临床应用奠定基础.方法采集中国人群中的38例EVA核心家系,提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)的方法扩增SLC26A4基因的21个外显子,纯化PCR产物后直接测序,使用DNAStar及Bioedit序列比对软件分析SLC26A4基因的突变位点.结果35例EVA核心家系的SLC26A4基因发生了突变,所占比例约为92.1%(35/38).在发现的12种突变类型中,6种为新的突变类型(待发表),其余类型国际上已见报道:分别为IVS7-2A>G、L676Q、H723R、IVS15+5G>A、R409H和M147V.在所有的突变中,IVS7-2A>G突变的发生率高,约为81.6%(31/38).结论中国人群的EVA患者中存在SLC26A4基因的多种突变类型,其中IVS7-2A>G突变的发生率高(81.6%),应视为特异性热点突变,建议在中国人群进行SLC26A4基因的突变热点的普遍筛查,降低EVA患儿的出生率.

SLC26A4基因突变致前庭水管扩大家系分析

目的 探讨SLC26A4基因突变与家系前庭水管扩大的相关性.方法 回顾性分析一个前庭水管扩大(enlarge vestibular aqueduct,EVA)家系的临床特征和基因检测结果及相关的听力学和影像学检查结果.结果 先证者的母亲发生基因突变的位点IVS7 2A＞G是较常见的SLC26A4突变,父亲的1160C＞T位点突变较为罕见；家系中1例患儿为双侧大前庭水管综合征,另1例患儿为双侧大前庭水管综合征伴内耳Mondini畸形,第三个孩子携带母亲的SLC26A4的突变基因,未表现出临床症状.结论 该家系SLC26A4基因突变为杂合突变,符合常染色体隐形遗传机制,导致Mondini畸形的突变位点还需进一步探索.

前庭水管扩大并Mondini畸形患者的多通道人工耳蜗植入

前庭水管扩大并Mondini畸形患者,由于前庭水管的扩张和耳蜗畸形,耳蜗螺旋神经节细胞的残留不足,增加了人工耳蜗植入术的难度,术中易出现脑脊液漏,术后可能影响人工耳蜗的效果[1,2].

以呕吐为首发症状的大前庭水管综合征

大前庭水管综合征(large vestibular aqueduct syndrome,LVAS)是一种先天性内耳畸形,此畸形仅为前庭水管扩大,并伴有感音神经性听力损失.自1978年由Valvassori和Clemis报告该病以来,已越来越受到重视.

95例前庭水管扩大核心家系SLC26A4基因特异突变图谱

目的 探讨中国人群中前庭水管扩大(enlarged vestibular aqueduct, EVA)患者SLC26A4基因突变图谱,为相关基因的筛查及临床应用奠定基础.方法 采集95例EVA核心家系,募集84名听力正常者及46名内耳结构正常的听力损失患者作为对照.提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)的方法扩增SLC26A4基因的21个外显子,纯化PCR产物后直接测序,使用DNAStar及BioEdit序列比对软件分析SLC26A4基因的突变位点,利用Clustal软件进行同源氨基酸序列比对分析.结果 在95例EVA核心家系中,93例发生了SLC26A4基因突变,约占97.9%(93/95).其中双等位基因突变占88.4%(84/95),单等位基因和未发现突变的家系分别占9.5%和2.1%.93个家系中共发现38种突变,包括23种国际上尚未报道的突变,15种已报突变(5种仅报道于中国家系).IVS7-2A>G是所有突变中常见的突变,其在所有突变体中约占57.63%(102/177),75(75/95)个家系发生了此种突变.结论 95例中国EVA核心家系的SLC26A4基因调查中,发现了一个中国特异性的SLC26A4基因突变谱:97.9%的中国EVA患者均可检测到SLC26A4基因的突变,双等位基因突变率约为88.4%;23种新的突变和5种仅报道于中国家系的突变在其他人群未曾检测到;IVS7-2A>G为中国人群前庭水管扩大患者常见的突变.