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血浆置换在肾脏疾病中的应用
血浆置换(PE, Plasma exchange)是指从体内清除大量的血浆(通常2~5L),同时输入新鲜冰冻血浆或贮存血浆.PE已广泛应用于某些循环因子所致疾病的治疗,并取得了一定的疗效[1,2],主要应用于治疗急进性肾炎,包括抗肾小球基底膜抗体性肾炎(即抗-GBM肾炎)、免疫复合物介导的肾炎和寡免疫复合物型新月体肾炎;此外还应用于血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、骨髓瘤相关性急性肾功能衰竭和肾移植排异等.本文就血浆置换在肾脏疾病中的应用现状作一简述.
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原发性局灶节段性肾小球硬化与通透性因子的研究进展
原发性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是激素耐药型肾病综合征的主要病理类型之一,耐药性的FSGS预后较差,大部分将进展至终末期肾病,需要透析或肾脏移植.近年来,有临床观察提出FSGS患者体内可能存在一种与大量蛋白发生相关的循环因子,随后在动物实验以及体外观察证实了循环因子的存在.目前已提出心肌营养素样因子1、抗CD40抗体以及可溶性尿激酶型纤溶酶原激活受体(suPAR)是潜在的循环因子,但确切的证据还有待发现.其中suPAR也可能是作为诊断原发性FSGS的生物标志物.
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与胰岛素抵抗有关的脂肪分泌蛋白:血清视黄醇结合蛋白4
在人类和啮齿类动物胰岛素抵抗状态下,葡萄糖转运子4(GLUT4)的表达在脂肪细胞中选择性减少,而脂肪组织特异性GLUT4基因敲除小鼠可产生继发性的肌肉及肝脏的胰岛素抵抗,提示脂肪组织可分泌一种循环因子,导致全身性胰岛素抵抗.研究发现,血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)可能与此相关.
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专家共识--美国2型糖尿病β细胞衰竭共识
2013年4月14-16日,美国内分泌学会和美国糖尿病学会(ADA)组织专家讨论了2型糖尿病(T2DM)β细胞衰竭的基础,并就将来可能改善 T2DM 预防及治疗的潜在机制研究给出建议。2014年5月8日,《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志在线发表了讨论专家撰写的《2型糖尿病β细胞衰竭:假设机制和预防及治疗前景》(β- Cell Failure in Type 2 Diabetes:Postulated Mechanisms and Prospects for Prevention and Treatment)共识报告。该共识报告指出,该领域将来的研究目标包括:(1)影响β细胞衰竭的自然史;(2)识别并鉴定2型糖尿病的基因位点;(3)针对β细胞的信号、代谢及遗传路径,改善细胞功能;(4)研发β细胞的替代来源,用于细胞的疗法;(5)关注代谢环境,为β细胞提供间接益处;(6)增进对胃旁路手术反应的生理学了解;(7)识别脑和β细胞通信轴背后的循环因子及神经元回路。
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专家共识--美国2型糖尿病β细胞衰竭共识
2O13年4月14-16日,美国内分泌学会和美国糖尿病学会(ADA)组织专家讨论了2型糖尿病(T2DM)β细胞衰竭的基础,并就将来可能改善T2DM预防及治疗的潜在机制研究给出建议。2O14年5月8日,《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志在线发表了讨论专家撰写的《2型糖尿病β细胞衰竭:假设机制和预防及治疗前景》(β-Cell Failure in Type 2 Diabetes:Postulated Mechanisms and Prospects for Prevention and Treatment)共识报告。该共识报告指出,该领域将来的研究目标包括:(1)影响β细胞衰竭的自然史;(2)识别并鉴定2型糖尿病的基因位点;(3)针对β细胞的信号、代谢及遗传路径,改善细胞功能;(4)研发β细胞的替代来源,用于细胞的疗法;(5)关注代谢环境,为β细胞提供间接益处;(6)增进对胃旁路手术反应的生理学了解;(7)识别脑和β细胞通信轴背后的循环因子及神经元回路。
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原发性局灶性节段性肾小球硬化发病机制的研究进展
局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulo sclerosis,FSGS)是一组具有类似病理特征的征候群,为儿童及成人多种肾脏疾病持续进展至终末期肾病多见的病理改变,也是肾移植后复发常见的原因.FSGS于1957年由RICH首先描述,是一个病理形态学诊断名词,治疗上较困难.近年来,原发性FSGS其发病率有逐年升高的趋势[1].其发病机制日前认为与复杂的遗传因素、血流动力学改变、高脂血症和脂质过氧化、循环因子、病毒感染、细胞凋亡、足细胞损伤以及细胞外基质的合成与降解失衡、细胞因子等介导的免疫损伤都有密切关系.
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IGF-Ⅰ:是灵丹妙药还是有毒之物?
老龄化研究领域中的"耶稣的圣杯",着力于探索某些能够预示长寿的遗传因子或循环因子,以期通过了解他们的因果关系,从而确立使人类获得长寿和健康的生活方法.
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利用体外培养足细胞针对局灶节段性肾小球硬化患者的循环因子进行检测
目的:局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)患者蛋白尿的发生与循环中存在某类物质相关.但循环因子的本质,其作用的靶细胞等问题都没有研究清楚.足细胞病变在大量蛋白尿发生中的重要性得到了充分的认识.本研究利用体外培养的分化足细胞作为检测循环因子的靶细胞,探讨了该方法的临床应用,并对循环因子的理化性质及其损伤足细胞的作用机制进行了研究. 方法:经肾活检明确诊断的FSGS患者80例和足细胞病(podocytopathy)患者74例作为研究对象,同时选取临床表现为肾病综合征,组织形态学改变为膜性肾病(MN)65例、IgM肾病(IgMN)14例,IgA肾病(IgAN)41例,糖尿病肾病(DN)13例,狼疮性肾炎(LN)23例,系膜增殖性肾炎(MPGN)15例作为疾病对照,患者血清以10%浓度作用足细胞24h,免疫荧光法观察足细胞骨架蛋白F-actin和足细胞膜连接分子(ZO-1)分布变化.同时,取上述患者0.1 ml血清注射大鼠,0h、4h、8h、12h和24h分别观察大鼠蛋白尿的产生,验证体外实验结果.阳性血清经灭活去补体,硫酸葡聚糖镁去脂,盐析法去IgG,阳性血清与患者或正常人尿液共孵育,及阳性血清与细胞因子IL-13中和抗体共孵育等不同处理后再作用足细胞,观察F-actin和ZO-1的变化,鉴定循环因子性质;Western blot检测患者血清对足细胞内细胞因子相关信号通路JAK-STAT 6,应激和细胞生存相关信号通路MAPK(p38, ERK,JNK)及骨架蛋白调节信号通路Rho-ROCK的影响,进一步深入研究循环因子对足细胞功能影响的分子机制. 结果:13例FSGS患者(16.3%)和9例足细胞病患者(12.2%)的血清可明显破坏足细胞的骨架结构和ZO-1的分布,胞质内F-actin表达减弱,细胞骨架断裂,排列紊乱,部分开始向细胞边缘聚集,形成毛刺样结构,足细胞失去原有的细胞张力,胞体回缩;相邻足细胞的紧密连接消失,ZO-1的连续性破坏,出现断裂,皱褶,分层.其它肾病患者(MN,IgMN,IgAN,DN,LN,MPGN)的血清未能引起足细胞上述病变.阳性血清注射大鼠8h即可诱导大鼠产生明显的蛋白尿[(0.5±0.03) mg/ml vs (0.2±0.01) mg/ml阴性对照血清,P<0.01],12h大鼠蛋白尿的产生达到高峰,并持续到16h.阳性血清经去补体、去IgG、去除脂蛋白等处理后,血清对足细胞骨架蛋白损伤作用未受影响.循环因子阳性血清与尿液或正常人血清共孵育足细胞不能中和循环因子的损伤作用.细胞因子IL-13中和抗体未能阻断阳性血清诱导的足细胞损伤.进一步的信号分子研究显示,阳性血清作用30 min即可激活足细胞内多条信号通路,STAT 6,p-38 MAPK和Rho-ROCK底物MYPT1磷酸化水平显著升高,而阴性血清未能激活上述信号通路. 结论:循环因子特异性存在于部分FSGS和足细胞病变患者中,这类因子可以直接诱导足细胞损伤和蛋白尿的发生.进一步在临床上观察相应的治疗干预对FSGS患者这类循环因子的影响以及其消长与蛋白尿和预后的关系,有助于正确认识这类循环因子与疾病的关联,从而为终明确这类循环因子的本质奠定基础.
关键词: 局灶节段性肾小球硬化 足细胞 蛋白尿 循环因子 信号通路 -
局灶节段性肾小球硬化研究的新方法、新观点
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是导致大量蛋白尿的一个常见病因,其中部分患者比较快地发展至终末期肾功能衰竭.尽管,有关FSGS不是一个均一的疾病已为人们所公认,但是,如何对其进一步在病因上进行诊断?怎样将不同的肾组织病理改变与临床表现加以结合?还存在许多尚不明了的问题.如果说对足细胞细胞生物学行为、足细胞损伤机制的研究,使我们对肾小球硬化的发生机制有了更深入的认识,那么,如何将这些基础研究应用于临床工作,也还有很大的距离.
关键词: 局灶节段性肾小球硬化 足细胞 循环因子 -
足细胞病发病机制的研究进展——循环因子的作用和靶向治疗策略
蛋白尿的发生不仅是肾脏损伤的显著标志,大量蛋白尿的持续存在还是预示肾脏病进展的重要因素.因此,蛋白尿水平是评估肾脏病疗效及预后的重要指标之一.传统的观点将肾小球滤过屏障简单地理解为3个层面的结构,目前认为至少由5层结构组成,由内而外分别是内皮细胞表面膜结构、内皮细胞及内皮细胞窗孔、肾小球基底膜(GBM)、足细胞下间隙和足细胞[1].足细胞是构成肾小球滤过膜的后一道屏障,其功能受损已被证实是蛋白尿发生的关键环节.以足细胞损伤为突出表现的肾小球疾病被称为足细胞病,包括微小病变性肾病(MCD),局灶节段肾小球硬化(FSGS)和膜性肾病(MN),尤其以MCD和FSGS为足细胞病的代表.
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肾移植术后局灶节段性肾小球硬化复发的研究进展
局灶节段性肾小球硬化(FSGS)患者肾移植术后容易复发,是导致移植肾失功的重要原因之一.从循环因子学说到近年对足细胞靶抗原的认识,移植后FSGS复发的机制研究越来越深入,而针对足细胞抗原的靶向治疗也显示出广泛的应用前景.本文就肾移植术后FSGS的临床分型及危险因素、FSGS复发的机制、FSGS复发的预防和治疗进行综述.