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Aβ31-35和ApoE4对体外大鼠基底前脑神经元存活和生长的协同作用
目的探讨β-淀粉样蛋白(Aβ)和载脂蛋白(ApoE4)对基底前脑神经元存活和生长的影响,研究Alzheimer病(AD)发病的细胞分子机制. 方法体外培养基底前脑神经细胞,MTT法和免疫细胞化学方法结合体视学分析,观察Aβ31-35和ApoE4对基底前脑神经元存活及胞体和突起生长的影响. 结果 (1)MTT法测得的Aβ-31-35+ApoE4组的A值,与对照组比较明显减小(P＜0.05),说明神经元的存活力降低,存活数量减少;(2)Aβ31-35+ApoE4组的神经元胞体长径和短径明显低于对照组和ApoE4组(P＜0.05);平均突起长度也明显低于对照组、ApoE4组和A β31-35(10μmol/L)组(P＜0.01);(3)Aβ31-35(20μmol/L)组平均突起长度比对照组、ApoE4组和Aβ31-35(10μmol/L)组明显减小(P＜0.01);(4)Aβ31-35+ApoE4组和Aβ31-35(20μmol/L)组的胆碱能神经元长突起长度、总突起长度及平均突起长度均明显低于对照组(P＜0.01);且这两组的ChAT阳性神经元的胞体平均灰度也明显低于对照组(P＜0.05),说明ChAT的活性下降.单独ApoE4对基底前脑神经元的存活和生长均无明显影响. 结论 Aβ31-35+ApoE4比单独Aβ31-35对神经元存活及胞体和突起生长的抑制作用要强,结果提示ApoE4可能有协同Aβ31-35的神经毒性效应的作用.
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β-淀粉样蛋白与载脂蛋白E4对大鼠海马胆碱乙酰转移酶的影响
目的 观察β-淀粉样蛋白(Aβ)和载脂蛋白E(apoE)4对大鼠海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)的影响以及二者是否具有协同作用.方法 将雄性Wistar大鼠分为4组:对照组海马注射生理盐水,Aβ组注射Aβ1-40,apoE4组注射apoE4,Aβ+ apoE4组注射Aβ1-40+apoE4.水迷宫检测各组大鼠的学习记忆能力,原位杂交法检测海马CA1区ChAT的表达.结果 大鼠第5天的逃避潜伏期、跨台次数、ChAT mRNA PU值分别为:对照组(10.75 s±2.44 s,4.13 ±0.64,28.90±4.43)、apoE4组(23.88 s ±4.32 s,2.38 ±0.52,20.85±3.98)、Aβ组(43.50s±9.78 s,1.38±0.52,16.96 ±2.53)、A β+ apoE4组(70.63 s±10.04 s,0.75 ±0.71,13.01±2.21).apoE4组、Aβ组与对照组比较大鼠第5天的逃避潜伏期明显延长,跨台次数明显减少,差异有统计学意义(P＜0.01)；Aβ组与apoE4组比较,大鼠第5天的逃避潜伏期明显延长,跨台次数明显减少,差异有统计学意义(P＜0.01)；Aβ与apoE4之间存在交互作用(F=7.098,P＜0.01).apoE4组、Aβ组比对照组ChAT mRNA PU值下降明显(均P＜0.01)；Aβ组比apoE4组ChAT mRNA PU值下降明显(P ＜0.01)；Aβ+ apoF4组比对照组、apoE4组及Aβ组均下降明显(均P＜0.01)；Aβ与apoE4具有交互作用(P＜0.05).结论 (1)Aβ及apoE4均可损伤海马胆碱能系统,影响大鼠学习记忆能力；Aβ对海马胆碱能系统及学习记忆能力的损伤比apoE4严重.(2)Aβ与apoE4对海马胆碱能系统及学习记忆能力的损伤具有协同作用.
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主观认知障碍神经心理与阿尔茨海默病关系的研究进展
随着对阿尔茨海默病(AD)不断深入的研究,AD诊断阶段不断提前.主观认知功能障碍(SCI)是由Reisberg等[1]于1982年首次阐述,指患者主观感受记忆或认知功能下降.其客观检查没有明显的认知功能障碍、且没有明确的其他疾病[2].2011年,美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)将AD临床前期分为3个阶段.第一阶段:β样淀粉蛋白(Aβ)沉积期,没有临床症状;第二阶段:Aβ沉积和神经元变性期,也没有临床症状;第三阶段,既有AD相关的生物学标记物证据,又有轻微的认知减退,但却没有达到轻度认知功能障碍(MCI)的客观损害程度,即为SCI阶段[3].许多研究证实,SCI预示着认知功能减退,是AD危险因素.对于SCI的深入研究,有可能把诊断痴呆的关口前移到MCI之前,为临床超早期诊治AD打开有效的时间窗[4-7].现对SCI的流行病学、神经心理学及与AD的关系进行综述,为临床上正确识别SCI提供参考.
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典型与额叶变异型阿尔茨海默病和行为变异型额颞叶痴呆的神经心理特征及临床影像比较研究
目的 比较典型阿尔茨海默病(TAD)与额叶变异型阿尔茨海默病(fvAD)和行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)患者神经心理特征及其他临床及影像特点. 方法 应用神经心理学量表评价9例fvAD患者、30例bvFTD患者和32例TAD患者的认知功能、神经精神症状.结合载脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因检查和头颅核磁共振(MRI)、11C-匹兹堡化合物B正电子发射断层显像(PIB-PET)、18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层显像(FDG-PET)影像学检查对fvAD及bvFTD进行鉴别诊断.结果 bvFTD组、fvAD组及TAD组患者总体认知功能及日常活动能力差异无统计学意义(均P＞0.05),但其中蒙特利尔认知评估(MoCA)量表中认知亚项得分:bvFTD组患者和fvAD组患者较TAD患者在视空间与执行功能、延迟回忆、定向能力方面差异有统计学意义(Z执行功能=7.891、P=0.035,Z延迟回忆=7.412、P=0.031,Z定向能力=6.437、P=0.043),而在命名、注意、语言和抽象等方面三组差异无统计学意义(均P＞0.05);三组画钟测验(CDT)评分TAD组高于bvFTD组及fvAD组(Z=8.673、P=0.020);而神经精神问卷(NPI) bvFTD组及fvAD组评分均高于TAD组(Z=7.577、P=0.023);神经精神问卷(NPI)分项比较,其中bvFTD组及fvAD组在激越、脱抑制和异常行为三方面发生率高于TAD组(x2=11.139、P=0.004,x2=6.481、P=0.039,x2=6.812、P=0.033).fvAD组患者携带ApoE4等位基因的频率为44.4％,而bvFTD为33.3％,与TAD为40.6％比较差异无统计学意义(x2=0.529,P=0.767).FDG-PET、PIB-PET影像学检查发现fvAD患者额颞叶代谢减低,并且存在皮层淀粉样蛋白沉积. 结论 神经心理学评价对于鉴别TAD与fvAD和bvFTD是有参考价值的,而fvAD和bvFTD患者的各项认知领域及神经精神症状评分及携带ApoEε4等位基因的频率具有相似性,对于特殊类型痴呆PIB-PET、FDG-PET影像学检查是有助于鉴别fvAD、bvFTD的重要方法.
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银杏内酯B对胆固醇和apoE4共损伤海马神经元胆碱能系统的保护作用
[目的]探讨银杏内酯B对高胆固醇和载脂蛋白E4(apoE4)诱导海马神经元胆碱能系统损伤的保护作用.[方法]应用胆固醇和apoE4共处理海马神经元,分别采用微量羟胺比色法,羟胺比色法和放射化学法测定海马神经元乙酰胆碱含量,乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰基转移酶活性.[结果]银杏内酯B可以提高乙酰胆碱酯酶活性和乙酰胆碱水平,对乙酰胆碱酯酶作用不明显.[结论]高胆固醇和apoE4损伤海马神经元胆碱能系统,参与老年性痴呆发生,银杏内酯B对损伤神经元有保护作用.
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11C-PIB PET和18F-FDG PET显像诊断阿尔茨海默病与遗忘型轻度认知损害的临床价值
目的 应用11C-PIB PET和18F-FDG PET显像研究阿尔茨海默病和遗忘型轻度认知损害患者β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与葡萄糖代谢之间的关系,联合载脂蛋白E(ApoE)基因型进一步探讨遗忘型轻度认知损害与阿尔茨海默病的相关性.方法 利用PET显像对阿尔茨海默病(14例)、遗忘型轻度认知损害(10例)和正常对照者(5例)脑组织Aβ沉积和葡萄糖代谢变化进行分析,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法对ApoE基因型进行分析.结果 阿尔茨海默病组患者11C-PIB标准化摄取比值在下顶叶、颞叶外侧、额叶、后扣带回皮质和楔前叶、枕叶和纹状体均高于正常对照组(P＜0.05);遗忘型轻度认知损害组患者脑组织11C-PIB结合水平呈双峰形.11C-PIB+ aMCI亚组与阿尔茨海默病组、11C-PIB-aMCI亚组与正常对照组之间11C-PIB标准化摄取比值差异均无统计学意义(P＞0.05).18F-FDG PET显像显示,3/5例11C-PIB+ aMCI亚组患者双侧顶叶、颞叶和楔前叶代谢减低,其中2例ApoEε4等位基因携带者随访期间进展至阿尔茨海默病;3/5例11C-PIB-aMCI亚组患者双侧额叶和前扣带回代谢减低.结论 11C-PIB PET显像是筛查具有阿尔茨海默病病理特点的遗忘型轻度认知损害患者的有效工具.具有阿尔茨海默病病理特征的遗忘型轻度认知损害患者可伴有顶叶、颞叶外侧皮质和楔前叶代谢减低,其中ApoEε4等位基因携带者更易进展至阿尔茨海默病痴呆.
关键词： 阿尔茨海默病 认知障碍 载脂蛋白E4 放射性示踪剂 正电子发射断层显像术 -
载脂蛋白E4与阿尔茨海默病关联性研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病,致病机理复杂且尚未明了.近几十年发现,载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)参与该病的发生、发展进程.ApoE是脂质转运代谢中重要的蛋白,三种亚型(ApoE2,ApoE3和ApoE4)中,ApoE4与AD的各个病程更是密切相关.因此,该文对ApoE4的生物化学特点及与AD相关的Aβ、tau蛋白、突触的可塑性、神经毒性和炎症反应的关联性进行综述,以便后续研究参考.
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β-淀粉样蛋白与载脂蛋白E4对大鼠海马突触素的影响
目的 观察β-淀粉样蛋白(Aβ)和载脂蛋白E(apoE)4对大鼠海马突触素(synaptophysin,SYN)的影响以及二者是否具有协同作用.方法 将24只雄性Wistar大鼠分为4组:对照组海马注射生理盐水,Aβ组注射Aβ1-40,apoE4组注射apoE4,Aβ+apoE4组注射Aβ1-40+ apoE4.15 d后水迷宫检测各组大鼠的学习记忆能力,之后免疫组化法检测CA1区突触素的表达.结果 apoE4组、Aβ组与对照组比较大鼠第5天的逃避潜伏期明显延长,跨台次数明显减少(P ＜0.01);Aβ组与apoE4组比较,大鼠第5天的逃避潜伏期明显延长,跨台次数明显减少(P＜0.01);Aβ与apoE4之间存在交互作用(F =7.098,P＜0.01).apoE4组、Aβ组比对照组突触素OD值下降明显(P＜0.01);Aβ组比apoE4组下降明显(P＜0.05);Aβ+ apoE4组比对照组、apoE4组及Aβ组均下降明显(P ＜0.01);Aβ与apoE4具有交互作用(P＜0.05).结论 Aβ及apoE4均可损伤海马突触结构;Aβ对海马突触结构损伤比apoE4严重.Aβ与apoE4对海马突触结构的损伤具有协同作用.
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银杏内酯B对胆固醇和载脂蛋白E4损伤海马神经元凋亡的保护作用
目的:探讨银杏内酯B对高胆固醇和apoE4致海马神经元凋亡的保护作用.方法:采用无血清培养基体外培养新生大鼠海马神经元,采用神经元特异性烯醇化酶免疫萤光进行鉴定.用160 μg/mL银杏内酯B处理海马神经元16h,40 μg/mL 25-OH-胆固醇和30 μg/mL载脂蛋白E4继续处理24h.通过Hoechst试剂盒测定神经元的凋亡,实时定量RT-PCR测定bax和BcI-2 mRNA的表达.结果:银杏内酯B抑制神经元凋亡,上调bcl-2 mRNA的表达,下调bax mRNA的表达.结论:银杏内酯B对高胆固醇和apoE4损伤海马神经元凋亡有保护作用,其机理可能与调节两种凋亡相关基因有关.
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银杏内酯B对胆固醇和载脂蛋白E4损伤海马神经元活性和生长的影响
目的 探讨高胆固醇和载脂蛋白E4(apoE4)对海马神经元生长和活性的影响及银杏内酯B的保护作用.方法 采用无血清培养基体外培养初生大鼠海马神经元,采用神经元特异性烯醇化酶免疫荧光进行鉴定.用160 μg/ml的银杏内酯B处理海马神经元16 h,40 μg/ml 25-OH-胆固醇和30μg/ml apoE4继续处理24 h.MTT比色实验观察海马神经元生长活力的改变;Image-Proplus分析系统观察神经元长突起长度和胞体长短经的改变.结果 25-OH-胆固醇和apoE4降低海马神经元活性,抑制海马神经元突起的生长,与单纯apoE4和单纯胆固醇相比有显著性差异;银杏内酯B对神经元活性有提高趋势,但与模型组无显著差异(P＞0.05),银杏内酯B可以有效促进损伤神经元突起生长,与模型组相比有显著差异(P＜0.05).结论 高胆固醇在apoE4环境下损伤海马神经元,促进老年性痴呆的发生,银杏内酯B对损伤神经元在一定程度上有保护作用.
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肝移植患者载脂蛋白E4表型与术后认知功能障碍的关系
目的 探讨载脂蛋白E(ApoE)4表型与肝移植患者术后认知功能障碍(POCD)的关系.方法 选取50例肝移植患者,应用酶联免疫吸附试验定量测定患者术前的血清ApoE4和ApoE水平,根据ApoE4/ApoE的比值确定患者的ApoE表型,将其分为ApoE4组和非ApoE4组.术前、术后3和7d分别对患者进行简明精神状态量表(MMSE)评分.结果 共有40例患者完成术后随访,其中ApoE4组13例(32.5％).两组间年龄、性别构成、体重、术前总胆红素水平、术前肝功能分级(Child分级)、手术时间、无肝期时间、失血量、输血量(包括自体血)、补液量(晶体和胶体)的差异均无统计学意义(P值均＞0.05).在术前,无肝期10、30、60 min,新肝期10、30 min及术毕,两组间平均动脉压、心率、中心静脉压、血红蛋白的差异均无统计学意义(P值均＞0.05).术后3、7 d ApoE4组的MMSE评分分别为(26.0±2.O)和(25.6±2.3)分,非ApoE4组分别为(24.8±2.6)和(25.9±2.1)分,分别较同组术前的(29.0±0.7)和(28.5±0.8)分显著下降(P值均＜0.05),但两组间的差异均无统计学意义(P值均＞0.05).ApoE4组和非ApoE4组术后3d的POCD发生率分别为53.8％和62.9％,术后7d分别为46.2％和40.7％,差异均无统计学意义(P值均＞0.05).结论 肝移植患者ApoE4表型与POCD的发生无关.
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尼麦角林通过调节海马 CA1区单胺类递质受体表达和血清载脂蛋白 E4水平改善血管性抑郁大鼠的抑郁行为
目的：探讨尼麦角林对血管性抑郁（vascular depression,VD）模型大鼠海马CA1区5-羟色胺1A受体（5-hydroxytryptamine 1A receptor,5-HT1A R）、多巴胺 D2受体（ D2 dopamine receptor, D2DR）、肾上腺素能α2A受体（α2A-adrenergic receptor,α2AAR）表达和血清载脂蛋白（apolipoprotein E4, ApoE4）水平的影响。方法48只雄性Sprague-Daw ley 大鼠随机分为正常对照组、模型组、氟西汀组以及尼麦角林小量组、中剂量组和大剂量组，每组8只。采用双侧颈总动脉结扎叠加慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS ）加孤养建立VD模型。正常对照组不CUMS也不孤养，模型组CUMS 并孤养。氟西汀组在开始CUMS和孤养时给予氟西汀1.3 mg/（kg· d）灌胃，共3周；尼麦角林小剂量、中剂量和大剂量组在开始CUMS 和孤养时分别给予尼麦角林0.9、1.9和3.8 mg/（kg· d）灌胃，共3周；正常对照组和模型组等体积蒸馏水灌胃，1次/d，共3周。蔗糖溶液消耗和旷野试验评价抑郁样行为，免疫组化染色法和蛋白印迹法检测海马CA1区5-HT1AR、D2DR、α2AAR表达，酶联免疫法检测血清ApoE4水平。结果 CUMS 前，模型组、氟西汀组和各尼麦角林组水平运动和垂直运动评分、蔗糖溶液消耗均较正常对照组显著降低（P均＜0.01）；而CUMS 后21 d，氟西汀组和尼麦角林中剂量和大剂量组均显著高于模型组（P均＜0.05），氟西汀组以及各尼麦角林组之间无统计学差异。模型组、氟西汀组和各尼麦角林组5-HT 1A R、D2 DR、α2A AR表达和血清ApoE4水平均显著高于正常对照组，氟西汀组、尼麦角林中剂量和大剂量组均显著低于模型组（P均<0.01），而氟西汀组以及各尼麦角林组无统计学差异。结论尼麦角林可改善VD大鼠抑郁样行为，其机制可能与下调海马CA1区5-HT1AR、D2DR、α2AAR表达和血清ApoE4水平有关。
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舒郁胶囊联合尼麦角林对血管性抑郁大鼠的作用及脑单胺类递质受体和载脂蛋白E4表达的影响
目的 探讨舒郁胶囊联合尼麦角林对血管性抑郁(VD)大鼠的作用及脑单胺类递质受体和载脂蛋白E4(ApoE4)表达的影响.方法 48只大鼠随机分为模型组、氟西汀组、舒郁胶囊组、尼麦角林组、舒郁胶囊+尼麦角林组及正常对照组.采用高脂饲养及慢性轻度不可预见性应激制作VD大鼠模型.各组大鼠给予相应的药物或蒸馏水灌胃21 d.各组大鼠于治疗前、后进行敞箱试验、糖水偏嗜试验.大鼠海马5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)、多巴胺D2受体(D2DR)、肾上腺素α2A受体(α2AAR)用免疫组化法检测,ApoE4的表达水平用ELISA法检测.结果 与正常对照组比较,其他各组VD大鼠治疗前敞箱试验的得分、糖水偏嗜度显著减低(均P＜0.01);而治疗后各治疗组的上述指标均显著高于模型组(P ＜0.05～0.01),且各治疗组之间的差异无统计学意义.模型组大鼠海马5-HT1AR、D2 DR、α2A AR、ApoE4的表达水平明显高于正常对照组,各治疗组大鼠这些指标的表达水平明显低于模型组(均P＜0.01),且各治疗组之间的差异无统计学意义.结论 舒郁胶囊联合尼麦角林对VD大鼠有治疗作用,并使大鼠脑5-HT1AR、D2 DR、α2AAR和ApoE4的表达降低.
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银杏内酯B对胆固醇和apoE4共处理海马神经元APP的影响
目的 探讨银杏内酯B对高胆固醇和apoE4共损伤海马神经元APP基因和蛋白水平的影响.方法 应用高胆固醇和apoE4共处理海马神经元,形成高胆固醇细胞损伤模型.采用实时定量RTPCR的方法 检测APP mRNA的表达,采用Western-blot测定APP蛋白水平.结果 高胆固醇可以上调APP mRNA的表达,提高APP蛋白水平;银杏内酯B下调APP mRNA和蛋白水平的基因表达.结论 高胆固醇可以通过促进β-淀粉样蛋白形成,参与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发生、发展,银杏内酯B可以有效抑制β-淀粉样蛋白形成,为AD的治疗提供了一个可行途径.
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β-淀粉样蛋白和载脂蛋白E4升高神经元胞内游离钙
目的研究β-淀粉样蛋白（Aβ）和载脂蛋白E4（Apo E4）对神经元胞内游离Ca2+浓度的影响，探索它们对神经元的毒性效应。方法制备0～3 d新生SD大鼠的海马和皮层神经元悬液，负载上fura-2/AM，实验组分别加入Aβ25～35、Apo E4以及Aβ25～35+Apo E4孵育液温孵3 min后，用荧光双波长分光光度计测定神经元［Ca2+］i；采用显微准弹性激光散射技术（MQLS），分析Aβ25～35及Apo E4对单个神经元散射光强度自相关函数（ACF）的影响，通过公式由ACF拟合出反映细胞膜流动性的频移线宽Г。结果 Aβ25～35和Apo E4均能升高海马和皮层神经元静息［Ca2+］i (P<0.05)，其中5 μmol*L-1 Aβ25～35的作用大于1 μmol*L-1 Aβ25～35的作用(P<0.05)；Aβ25～35和Apo E4也能增强KCl去极化诱导的海马和皮层神经元［Ca2+］i升高(P<0.05)。Aβ25～35（1 μmol*L-1）+Apo E4（0.1 μmol*L-1）共同作用也使神经元静息［Ca2+］i 及KCl去极化诱导的神经元［Ca2+］i升高(P<0.05)，但两者共同作用未见其升［Ca2+］i效应进一步增大。Aβ25～35和Apo E4均降低海马和皮层神经元的频移线宽Г。结论 Aβ25～35和Apo E4均能升高神经元静息［Ca2+］i及降低神经元膜流动性，但两者共同作用未能显示升［Ca2+］i效应的协同作用，提示Aβ25～35和Apo E4有一定的神经毒性。
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ApoE4在阿尔茨海默病中的研究进展
载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)是一种脂质转运蛋白,在中枢神经系统的神经元中丰富表达,而ApoE4是其中的一种亚型.研究表明ApoE4是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的危险因素之一,会提高AD的发生率及降低其发病年龄.深入研究ApoE4的结构特性及在AD中的作用机制,有望使其成为诊治AD的靶点.
