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新型抗过敏药富马酸卢帕他定安全性与有效性研究进展
富马酸卢帕他定是由西班牙Ufiach制药公司研发的新型、强效抗过敏药,国内批准适应证为季节性、常年性过敏性鼻炎.其作用机制具有双重性:(1)长效、非镇静的组胺能神经H1受体拮抗药:(2)血小板活化因子(PAF)拮抗药[1].
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富马酸卢帕他定片治疗慢性荨麻疹疗效和安全性临床研究
目的 对富马酸卢帕他定片临床治疗慢性荨麻疹的有效性及安全性进行评价.方法 采用随机、平行阳性对照的试验方法进行临床评价,观察组给予富马酸卢帕他定片,对照组服用氯雷他定片,两组患者均每晚服药一次,每次10 mg,4周为一疗程,用药后第2周和第4周进行复查.疗程结束时以临床症状总积分下降值、临床疗效评估其有效性;以不良反应发生率及实验室检查评估其安全性.结果 共有75例患者纳入全分析集,随机分为观察组(37例)和对照组(38例);两组患者用药4周后临床总症状积分下降值分别为(7.78±3.32)分和(7.93±3.81)分,与用药2周组内相比具有显著性差异(P<0.05),组间比较无显著性差异(P>0.05);观察组总有效率为75.68%,与对照组73.68%无显著性差异(P>0.05).观察组的不良反应发生率为16.22%,与对照组21.05%无统计学差异(P>0.05).结论 富马酸卢帕他定片可以有效缓解慢性荨麻疹患者的临床症状,安全性较好,值得临床推广应用.
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富马酸卢帕他定在Caco-2细胞中的转运研究
目的 用药物探针研究富马酸卢帕他定在体外Caco-2细胞模型中的转运特征.方法 对跨上皮细胞电阻(TEER)值和磷酸酶活性的评估,建立完整的Caco-2单层细胞模型,考察探针P-gp抑制剂(维拉帕米)对富马酸卢帕他定在Caco-2模型中的表观渗透率的影响.结果 单层模型中TEER值超过500 Ω·cm2,时至第22 d碱性磷酸酶活力比第15 d增加2倍多,表明本实验建立的Caco-2单层模型致密且完整,可用于细胞转运实验.富马酸卢帕他定在该细胞模型中的表观渗透率为5.44;而P-gp抑制剂维拉帕米存在时,富马酸卢帕他定的表观渗透率却降至1.34.结论 富马酸卢帕他定在Caco-2模型中为主动转运,并且极可能是p-糖蛋白的底物.
关键词： 富马酸卢帕他定 Caco-2单层模型 维拉帕米 P-糖蛋白 -
抗变态反应药物富马酸卢帕他定的药理及临床评价
富马酸卢帕他定是一种长效血小板活化因子受体及H1受体双重拮抗剂,它通过特异性阻断上述受体而抑制过敏反应,于2003年3月首次在西班牙上市,目前已广泛用于治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹等过敏性疾病,获得良好的临床疗效.文中就其药理作用、药动学及其临床研究等作一综述.
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富马酸卢帕他定片的人体药动学研究
目的 通过对健康志愿者口服不同剂量富马酸卢帕他定片后的药动学研究,探讨其在国人体内的药动学特征.方法 12名中国健康志愿者采用随机自身交叉试验设计,口服单剂量富马酸卢帕他定片(10,20,40mg).采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)测定血药浓度.结果 富马酸卢帕他定10,20,40 mg剂量组主要药动学参数如下:ρmax分别为(4.39±1.46)、(15.16±7.71)、(27.04±10.92)μg·L-1;tmax分别为(0.78±0.37)、(0.94±0.38)、(1.14±0.54)h;t1/2分别为(7.23±6.35)、(10.05±6.43)、(11.53±3.14)h,AUC0-tn平均值分别为(14.14±5.28)、(49.28 ±28.86)、(104.14±45.32)μg·h·L-1;AUC0-∞平均值分别为(15.18±5.84)、(51.59 4-30.92)、(107.53+46.87)μg·h·L-1.结论 血浆中卢帕他定的ρpmax和AUC随给药剂量的增大而增大,显示线性药动学特征.受试者服用10,20,40mg富马酸卢帕他定片后药动学参数经单因素方差分析有性别差异.
关键词： 富马酸卢帕他定 高效液相色谱-串联质谱 药动学 -
顶空气相色谱法测定富马酸卢帕他定中9种有机溶剂残留量
目的:测定富马酸卢帕他定中9种有机溶剂残留量.方法:采用气相色谱法,PE-9000气相色谱仪、PE TurboMatrix 16顶空进样器、氢火焰检测器、DB-624(30 m×0.32 mm×1.8 μm)石英毛细管柱.结果:连续进样6针,精密度良好,在考察的浓度范围内均呈良好的线性关系,回收率均符合要求.结论:方法稳定,操作简便、准确、可靠,适用于富马酸卢帕他定中9种有机溶剂残留量的检测.
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过敏性鼻炎68例临床观察
目的：评价富马酸卢帕他定治疗过敏性鼻炎的临床疗效。方法将2009年3月～2012年2月我院收治的68例过敏性鼻炎患者分为观察组和对照组各34例，其中观察组采用富马酸卢帕他定治疗，对照组采用氯雷他定分散片治疗，比较两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。结果观察组总有效率为91.2%，对照组总有效率为61.8%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），观察组有1例，对照组有5例出现不良反应，差异有统计学意义。结论富马酸卢帕他定治疗过敏性鼻炎疗效好，安全性高，值得在临床上予以推广。
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富马酸卢帕他定治疗过敏性鼻炎的临床疗效观察
目的:探讨富马酸卢帕他定的临床疗效.方法:将120例过敏性鼻炎患者分为两组.实验组采用富马酸卢帕他定治疗,对照组采用盐酸西替利嗪片治疗.比较两组的临床疗效及安全性等指标.结果:两组病人用药后2周实验组的临床疗效等级明显优于对照组(Hc值=4.7069,P值=0.0300),实验组的不良反应发生率(1.67%)低于对照组(13.33%),数据差异具有统计学意义(P<0.05).结论:富马酸卢帕他定片治疗过敏性鼻炎效果优于盐酸西替利嗪片,不良反应少,值得临床推广使用.
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富马酸卢帕他定片有关物质的HPLC法测定
建立了高效液相色谱法测定富马酸卢帕他定片的有关物质.采用Phenomenex Gemini NX-C18色谱柱,以20 mmol/L磷酸二氢钠溶液(含0.1％三乙胺,用磷酸调至pH 5.5)为流动相A,乙腈为流动相B,线性梯度洗脱,检测波长210 nm.结果显示卢帕他定与相邻杂质及各杂质之间的分离度均大于1.5;季铵盐杂质2、脱吡啶杂质3、二聚杂质4和N-氧化物杂质5的定量限分别为34、21、102和38 ng/ml,且在相应范围内线性关系良好;上述有关物质的相对校正因子分别为1.4、0.9、1.1和1.2,平均回收率分别为102.3％、100.8％、98.7％和99.5％,RSD分别为1.9％、1.7％、3.9％和2.2％.经验证,本法专属性、精密度、准确度和耐用性良好,可用于富马酸卢帕他定片有关物质的测定.
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富马酸卢帕他定的合成
氯雷他定经碱性水解、与5-甲基烟酸缩合得8-氯-6,11-二氢-11-[1-(5-甲基烟酰基)-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶,再经POCl3/NaBH4还原后成盐制得抗过敏药富马酸卢帕他定,总收率为28%.5-甲基烟酸可由3,5-二甲基吡啶氧化得到.
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富马酸卢帕他定的合成
目的 合成富马酸卢帕他定并改进工艺.方法 以5-甲基烟酸为起始物料,经过酯化、还原、氯化、烷基化、成盐等步骤制得富马酸卢帕他定.结果 所得产物经核磁共振氢谱、质谱、红外等确证其结构,总收率为46.4％.结论 该工艺安全可靠,方法简便,适合工业化生产.
关键词： 富马酸卢帕他定 5-甲基-3-吡啶甲醇 合成 -
富马酸卢帕他定联合他克莫司治疗激素依赖性皮炎
目的 探讨激素依赖性皮炎的治疗方法.方法 选择91例女性面部激素依赖性皮炎,将其随机分为治疗组(46)例和对照组(45例).两组在外用0.1％他克莫司软膏的基础上,治疗组口服富马酸卢帕他定片,对照组口服左西替利嗪片,治疗8周后评定两组的临床效果及不良反应.结果 治疗组治愈率为84.78％,对照组治愈率为66.67％,两组对比有统计学意义(x2=4.07,P=0.044);治疗组总有效率为100％,对照组总有效率为88.89 ％,治疗组优于对照组(x2=5.41,P=0.02).结论 富马酸氯帕他定联合他克莫司治疗面部激素依赖性皮炎有较好的临床效果.
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HPLC法测定富马酸卢帕他定片剂的含量及有关物质
目的:建立高效液相色谱法测定富马酸卢帕他定片剂合量及有关物质的方法.方法:色谱柱:Dimonsil C18(200 mm×4.6 mm,5μm);流动相:甲醇-2.5 mmol·L-1庚烷磺酸钠溶液(75:25);柱温:30℃;检测波长:247 nm;流速:1.0 ml·min-1.结果:富马酸卢帕他定的线性范围为0.026 6～0.424 8 mg·ml-1(r=0.999 9),平均回收率为100.2%(RSD=0.9%,n=9),片剂中有关物质的含量<1%.结论:建立的方法操作简单、结果准确、专属性强、重复性好,可用于富马酸卢帕他定片剂中有关物质检查及主药含量测定.
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顶空气相色谱法测定富马酸卢帕他定原料中残留溶剂的含量
目的：采用顶空气相色谱法测定富马酸卢帕他定原料中的环己烷、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷5种有机溶剂的残留量。方法：色谱柱：DB-WAXETRR 毛细管色谱柱（30 m ×0．32 mm，0．25μm）；载气：氮气；FID 检测器；进样口温度：200℃；采用程序升温：初始温度为35℃，保持10 min，以20℃·min －1升温至220℃，保持5 min。结果：环己烷、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷分别在77．5901～698．3109μg·ml －1（r ＝0．9997），102．1666～919．4994μg·ml－1（r ＝0．9998），62．7447～564．7032μg·ml －1（r ＝0．9999），12．0112～108．1011μg·ml －1（r ＝0．9996），1．2628～11．3656μg·ml－1（r＝0．9996）范围内线性关系良好。5种残留溶剂的平均回收率分别为103．9％，103．5％，104．9％，107．1％，103．4％，RSD 值分别为2．3％、2．6％、3．1％、2．8％、4．5％（n ＝9）。富马酸卢帕他定原料中均未检出此5种残留溶剂。结论：本方法稳定、简便、准确，灵敏度高，适用于富马酸卢帕他定原料中残留溶剂的测定。
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富马酸卢帕他定的人体药动学
目的:研究健康受试者单剂量和多剂量口服富马酸卢帕他定片的药动学.方法:采用HPLC-MS/MS法测定12名健康受试者单剂量和多剂量口服马酸卢帕他定片血浆药物浓度经时过程,运用DAS2.0程序计算主要的药动学参数.结果:血浆富马酸卢他定的线性范围为0.05～13μg·L-1,定量下限为0.05μg·L-1(S/N≥10).12名健康受试者单次空腹口服10mg富马酸卢帕他定片的主要药动学参数分别为:AUC0-24:(30.3±12.4)μg·L-1·h;AUC0-∞:(31.9±12.5)μg·L-1·h;V1/F:(619.0±202.5) L;CL/F:(368.5±166.4) L·h-1;MRT＜0-24:(5.0±0.6) h;MRT0-∞:(6.7±2.0) h;tmax: (1.0±0.4) h;Cmax:(8.3±2.7)μg·L-1;t1/2:(6.5±4.7)h.12名健康受试者连续7d服用10 mg富马酸卢帕他定片的主要药动学参数分别为 AUC0-24:(34.0±11.4)μg·L-1·h,AUC0-∞:(35.8±12.2)μg·L-1·h;C55_max:(9.4±3.2)μg·L-1;C55_max(0.35±0.14)μg·L-1;tmax: (0.92±0.31)h;V1/F:(702.9±289.2) L;CL/F: (321.3±145.8) L·h-1;MRT0-24:(5. 24±0. 34) h;MRT0-∞:(7.9±1.8)h;t1/2:(7.6±7.2)h.结论:单剂量组、多剂量组中男性和女性受试者药动学参数差异都无统计学意义,同时单剂量和多剂量之间差异也无统计学意义.
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HPLC法测定富马酸卢帕他定的含量
目的 建立HPLC法测定富马酸卢帕他定的含量.方法 采用高效液相色谱法,以Diamonsil(钻石)C18柱(4.6×250mm,5μm)为色谱柱,pH=4.0磷酸盐缓冲液一甲醇(35:65)为流动相,流速1.0ml/min,检测波长244m.结果 富马酸卢帕他定在1.0012～100.12μg/ml范围内线性关系良好(r=0.9999),平均回收率为99.91%(RSD=0.58%).结论 所建立的方法准确、简便、快速,适用于富马酸卢帕他定的质量控制.
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富马酸卢帕他定胶囊的溶出度研究
目的:建立测定富马酸卢帕他定胶囊溶出度的方法.方法:以紫外分光光度法测定富马酸卢帕他定含量,测定波长为268 nm;采用篮法,以0.1 mol· L(-1)盐酸溶液作为溶出介质,转速为100 r· min(-1),对3批富马酸卢帕他定胶囊在5,10,15,20,30,45min内进行溶出度均一性和批间重现性试验.结果:富马酸卢帕他定检测浓度线性范围为3.99～19.95 μg·mL(-1)(r=0.999 9),平均回收率为99.8% (RSD=O.92%,n=9);3批样品在30 min时累积溶出度均大于98 %,RSD小于5%a (n=6),即溶出度均一性和重现性良好.结论:建立的方法操作简便、结果准确、稳定性好,可作为富马酸卢帕他定胶囊溶出度的测定方法.
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富马酸卢帕他定治疗过敏性鼻炎的临床疗效观察
目的 探讨富马酸卢帕他定片口服治疗对过敏性鼻炎患者血清免疫球蛋白及Th1/Th2平衡的影响.方法 选取该院2015年12月至2017年3月门诊就诊的164例过敏性鼻炎患者,依据随机数字表法分为观察组和对照组,各82例.对照组口服盐酸西替利嗪片,观察组口服富马酸卢帕他定片.观察两组的临床疗效、不良反应,并于治疗前后检测血清总IgE(tIgE)及特异性IgE(sIgE)水平及Th1和Th2细胞相关因子[包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-12]变化.结果 观察组治疗总有效率为95.0％,高于对照组(x2=10.982,P＜0.05).两组患者治疗后血清tIgE、sIgE水平下降,且观察组下降更明显(P＜0.05).两组患者治疗后血清TNF-α、IL-12水平较治疗前升高(P＜0.05),IL-4、IL-5水平较治疗前降低(P＜0.05),且观察组上述指标改变较对照组更明显(P＜0.05).观察组不良反应率为2.4％,低于对照组(x2＝5.754,P＜0.05).结论 富马酸卢帕他定能够改善过敏性鼻炎患者的Th1/Th2失衡,促进Th1/Th2平衡向Th1倾斜,抑制炎性反应,提高过敏性鼻炎治疗效果.
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富马酸卢帕他定、依巴斯汀联合复方甘草酸苷治疗慢性荨麻疹的疗效观察
目的 观察富马酸卢帕他定、依巴斯汀联合复方甘草酸苷治疗慢性荨麻疹的效果.方法 选取我院住院部及门诊接收的慢性荨麻疹104例患者为研究对象,依照数字列表法随机分设研究组和对照组,每组52例.对照组行依巴斯汀、复方甘草酸苷联合治疗,研究组在对照组的基础上,加用富马酸卢帕他定治疗.结果 研究组患者的临床疗效显著优于对照组(P＜ 0.05);对照组患者的临床症状评分显著高于研究组(P＜0.05).结论 对慢性荨麻疹患者行富马酸卢帕他定、依巴斯汀联合复方甘草酸苷治疗,其治疗效果良好,能有效改善患者病情,使患者临床症状缓解.
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RP-HPLC法测定富马酸卢帕他定含量及有关物质
目的:建立富马酸卢帕他定的HPLC含量测定及有关物质检查方法.方法:采用XTerra-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)柱,以醋酸盐缓冲液(pH 4.0)-甲醇(25:75)为流动相,流速1.0 mL·min-1,检测波长244 nm.并采用LC-MS/MS法鉴定主要有关物质.结果:有关物质与富马酸卢帕他定分离良好,富马酸卢帕他定浓度在0.2～200 μg·mL-1范闱内线性良好(r=1.000);低检测限为0.1 μg·mL-1;富马酸卢帕他定中的主要有关物质分别为3-二溴甲基-5-甲基吡啶、地氯雷他定、3,5-二(地氯雷他定代)甲基吡啶.结论:本法专属准确,可用于富马酸卢帕他定的含量和有关物质测定.
