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磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射后马钱子碱组织分布的影响
目的:考察磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射后马钱子碱在体内分布的影响.方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备马钱子总生物碱脂质体,除去游离药物后,利用HPLC测定马钱子碱的含量,流动相乙腈-0.01mol·L-1庚烷磺酸钠与0.02 mol·L-1磷酸二氢钾等量混合液(24∶ 76),检测波长264 nm.比较马钱子总生物碱溶液和不同磷脂组成马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射给药后马钱子碱的组织分布情况.结果:不同磷脂组成脂质体中马钱子碱占总生物碱的质量分数在26％～31％.与大豆磷脂隐形脂质体相比,马钱子总生物碱复合磷脂隐形脂质体静脉注射给药5 min后在血液和小肠中的浓度分别增加了2.35,1.34倍;而氢化大豆磷脂隐形脂质体在血液中的浓度极显著增加,给药后5 min的浓度增加了8.52倍,并且在脾、肺、心等组织中的浓度也明显增加,在小肠中浓度显著下降.结论:磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体的体内分布有显著影响.
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马钱子碱隐形脂质体的药剂学性质考察
目的:制备马钱子碱隐形脂质体并与普通脂质体比较体外性质.方法:采用硫酸铵梯度法制备了0.9 g·L-1马钱子碱隐形脂质体及普通脂质体,并比较了两者的包封率、粒径、释放度、稳定性等药剂学性质.结果:马钱子碱隐形脂质体和普通脂质体的包封率分别为(80.7±0.5)%,(80.5±0.3)%,粒径分别为103.5,169.4nmG无论加血浆与否,马钱子碱隐形脂质体的释放度均显著低于普通脂质体.隐形脂质体更加稳定.结论:作为抗肿瘤药物载体,马钱子碱隐形脂质体的体外性质比普通脂质体更加理想.
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马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的药剂学性质研究
目的:制备了以氢化大豆磷脂(HSPC)和普通大豆磷脂(SPC)为膜材的马钱子总生物碱复合磷脂脂质体,并与相应的单一磷脂脂质体比较药剂学性质.方法:采用浸渍法提取马钱子总生物碱并进行了纯化.采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱复合磷脂脂质体和相应的2种单一磷脂(HSPC,SPC)脂质体,比较了3者的包封率、粒径、电位、释放度等性质.结果:HSPC-SPC(1:3)为载药效果好的复合磷脂比例.当药脂质量比为1:6时,马钱子总生物碱复合磷脂、SPC和HSPC脂质体的包封率分别为(73.6±2.9)%,(62.9±1.8)%和(54.7±1.0)%(n=3).与2种单一磷脂脂质体相比,马钱子总生物碱复合磷脂脂质体粒径明显减小但电位没有差别.释放度显著提高,但加入大鼠血浆后,复合磷脂脂质体的释放度显著低于SPC脂质体.结论:考虑到包封率提高、血液中稳定以及磷脂的价格,作为中药抗肿瘤药物载体,复合磷脂脂质体比相应的单一磷脂脂质体更具有开发价值.
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磷脂组成对马钱子碱隐形脂质体药剂学性质与抗肿瘤作用的影响
目的:比较3种不同磷脂组成的马钱子碱隐形脂质体的药剂学性质以及抗肿瘤作用.方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备马钱子碱氢化大豆磷脂(hydrogenated soybean phoaphatidylcholine,HSPC)、大豆磷脂(soybean phosphati-dylcholine,SPC)、复合磷脂(SPC-HSPC 3:1)隐形脂质体,考察其形态学、粒径、包封率等药剂学性质.建立小鼠移植性肝癌H22模型,测定3种不同磷脂组成马钱子碱隐形脂质体的抑瘤率,并比较各组荷瘤小鼠的体重、免疫器官(脾和胸腺)指数.结果:马钱子碱复合磷脂隐形脂质体、HSPC隐形脂质体、SPC隐形脂质体的包封率分别为77.7%,64.8%,74.8%,粒径均小于100nm.同剂量的马钱子碱复合磷脂,HSPC,SPC隐形脂质体的抑瘤率分别为57.88%,49.15%,23.37%.与阴性对照组相比,3组马钱子碱隐形脂质体对荷瘤小鼠体重、胸腺指数的影响均无统计学差异,此外,SPC组和HSPC组荷瘤小鼠脾指数有所提高,而复合磷脂组无统计学差异.结论:磷脂组成是影响马钱子碱隐形脂质体抗肿瘤效果的重要因素.
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马钱子总生物碱复合磷脂脂质体的制备与温敏释放性质研究
以氢化大豆磷脂(HSPC)和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为复合磷脂,制备了马钱子总生物碱复合磷脂脂质体,并与常规的DPPC温敏脂质体比较温敏释放性质.采用浸渍法提取马钱子总生物碱并进行了纯化.采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱复合磷脂脂质体、温敏脂质体、不具备温敏释放性质的常规脂质体,比较了三者的包封率、粒径、电位、温敏释放行为.3种脂质体的包封率相当,复合磷脂脂质体与温敏脂质体的粒径明显小于常规脂质体,但载体的表面电位没有差别.比较了3种脂质体在37,43℃下释放行为的差别,结果表明,马钱子总生物碱复合磷脂脂质体在37℃的释放明显低于温敏脂质体,而在43℃的释放度高于温敏脂质体,常规脂质体由于相变温度很高,在这2种温度下都几乎不释放.该文的研究结果表明在溶血磷脂用量减少2.5倍的情况下,复合磷脂脂质体具有更好的温敏释放行为.
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隐形脂质体阿霉素的研究进展
近年来,靶向制剂的研究开发已经成为一个全球性的热点,其中药物脂质体的研究已取得了突破性的进展.1965年,Banghm等将磷脂悬浮于水中第一次制得了脂质体[1].1969年Huang应用超声法制得脂质体[2].1970年,Sessa等人认为脂质体可作为药物载体[3],1974年,Rahman等首先将脂质体作为阿霉素药物载体应用[4].自此,脂质体作为国外引人注目的药物载体,研究者日益增多.
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盐酸洛拉曲克长循环脂质体的制备及其对肝癌细胞的体外毒性
目的:研制出具有缓释作用的盐酸洛拉曲克长循环脂质体并考察其理化特性以及在体外的抗瘤效应.方法:用两亲性聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEGDSPE)对脂质体膜进行修饰,以薄膜挤压-硫酸铵梯度法制备盐酸洛拉曲克长循环脂质体;用MTT法比较盐酸洛拉曲克长循环脂质体与盐酸洛拉曲克普通脂质体及游离的盐酸洛拉曲克的体外细胞毒性.结果:制备的盐酸洛拉曲克隐形脂质体包封率达68%左右,粒径110nm左右;与普通脂质体及游离的盐酸洛拉曲克相对照,长循环脂质体显示了较好长效的毒性作用,2 h组长循环脂质体的ID50明显高于另外两组,而48 h组的ID50则与另外两组无显著差别.结论:新制备的盐酸洛拉曲克长循环脂质体在体外显示了其较好的缓释效应,可以弥补盐酸洛拉曲克在体内半衰期比较短的缺点.
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紫杉醇隐形脂质体的制备及在小鼠体内的组织分布
目的研究紫杉醇隐形脂质体的制备方法并考察其在小鼠体内的组织分布.方法采用共沉淀和微流态化两步法制备紫杉醇隐形脂质体,用两亲性聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)修饰脂质体膜.以RP-HPLC法测定小鼠组织内紫杉醇药物浓度.结果隐形脂质体粒径≤100 nm,药物包封率≥98%.均以5 mg·kg-1经iv脂质体紫杉醇和游离紫杉醇,24 h后紫杉醇隐形脂质体在血液中驻留35%以上,在肝脾组织中摄取不足10%.而膜材中不含PEG-DSPE的紫杉醇传统脂质体在血液中驻留10%,被单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system, MPS)捕获了50%以上.证明紫杉醇隐形脂质体延长了在血循环中的时间并减少了MPS的吞噬.血液AUC隐形脂质体约为传统脂质体的2.0倍.结论采用共沉淀和微流态化法可制得包封率高、粒径小的脂质体,用PEG-DSPE修饰磷脂膜可以增加隐形脂质体的AUC,并延长其在血循环中的时间.
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RGD类似物修饰的阿霉素隐形脂质体的制备及体外细胞结合试验
目的研究用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)类似物(RGDm)修饰隐形脂质体(SL),以增加抗癌药物在肿瘤部位积蓄的同时,增加抗癌药物向肿瘤细胞内的传递.方法合成RGDm,将其通过PEG链与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)连接形成导向化合物DSPE-PEG-RGDm,在此基础上制备RGDm修饰的隐形脂质体(RGDm-SL),阿霉素(DOX)作为模型药物通过硫酸铵梯度法装载.体外实验中,用pH探针(BCECF-AM)标记黑色素瘤细胞,通过细胞黏附试验考察导向化合物与肿瘤细胞的黏附情况;通过流式细胞实验和激光共聚焦显微实验考察肿瘤细胞对SL包封的阿霉素(SL-DOX)及RGDm-SL包封的阿霉素(RGDm-SL-DOX)的结合或摄取情况.结果与DSPE-PEG相比,黑色素瘤细胞与导向化合物DSPE-PEG-RGDm的黏附显著增加,过量游离RGDm的加入能抑制其黏附;与SL-DOX相比,RGDm-SL-DOX与黑色素瘤细胞共同孵育后,细胞对阿霉素的结合及摄取均显著增加.结论RGDm修饰的隐形脂质体可作为肿瘤靶向的载体通过受体介导的方式促进抗肿瘤药物向肿瘤细胞内的传递.
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新型阿霉素抗耐药性隐形脂质体的体外细胞毒和体内毒性研究
目的多药耐药(multidrug resistance,MDR)是目前临床肿瘤治疗的主要障碍.本文研制了新型阿霉素抗耐药性隐形脂质体(DARSLs),并对其体外细胞毒和体内毒性进行评价.方法采用硫酸铵梯度法将阿霉素(DOX)和维拉帕米(VER)药物同时包载到隐形脂质体内,制备成DARSLs;采用耐药性鼠前列腺肿瘤细胞株MLLB2和人子宫肉瘤细胞株MES-SA/DX5进行体外细胞毒性评价;采用SD大鼠对阿霉素抗耐药性隐形脂质体进行体内毒性评价.结果在药脂比(DOX/VER/Lipid,w/w/w)为1:0.11:10时,阿霉素包封率大于90%,维拉帕米包封率约为70%.平均粒径为(118.1±22.3)nm.体外细胞毒性实验证实该脂质体能够在体外有效地逆转肿瘤细胞耐药性,并导致耐药肿瘤细胞生长抑制.体内系统毒性及心脏毒性实验结果显示,该脂质体能够明显改善游离阿霉素单独使用或与维拉帕米联合使用时产生的全身毒性,尤其是心脏毒性.结论DARSLs具有相对较低的毒性,且能有效抑制耐药肿瘤的生长.
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维生素A修饰的阿霉素隐形脂质体对肝星状细胞的靶向性
目的:制备维生素A(VA)修饰的阿霉素隐形脂质体,考察其对肝星状细胞(HSC)的靶向性.方法:采用前插法和后插法优化VA修饰的阿霉素隐形脂质体的处方和工艺;采用流式细胞术对所得脂质体进行靶向性考察.结果:后插法中VA的加入量高可以达卵磷脂的282％,包封率在90％以上;前插法VA的加入量只能达到卵磷脂的0.147％,包封率在80％左右.与普通的阿霉素隐形脂质体相比,VA修饰的阿霉素隐形脂质体对HSC-T6细胞具有更好的靶向性.当VA与EPC摩尔比为1:2时,VA修饰的阿霉素隐形脂质体可被HSC-T6大程度地摄取.结论:VA修饰的阿霉素隐形脂质体具有良好的HSC-T6细胞靶向性.
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盐酸多柔比星隐形脂质体给药后在小鼠组织中质量分数的测定
多柔比星(doxorubicin,adriamycin)为蒽环类抗生素,结构类似柔红霉素,属抗肿瘤药.文献[1～4]报道了许多高效液相色谱法,这些方法主要用于测定盐酸多柔比星的含量和主要代谢物.在试图重现这些方法时,我们遇到了一些困难,主要表现在(1)难以重现或重现不稳定;(2)方法复杂、繁琐;(3)组织提取物中有大量不溶物;(4)回收率差;(5)盐酸多柔比星保留时间太短,与内源性物质分不开.为此,本文旨在建立简便可行的方法,用于定量动物体内组织中多柔比星的质量分数.
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马钱子减毒增效方法
马钱子减毒增效主要方法有炮制:砂烫、清炒、爆压、烘烤、微波、麻黄、阳江九制、大米砂炒、绿豆煮、醋泡等;配伍中药也有减毒增效作用,如配伍地黄、甘草、白芍、赤芍、肉桂、桂枝、地龙、洋金花等;其他方法有超细粉体技术、马钱子碱脂质体、马钱子总生物碱隐形脂质体、双向发酵法、脱毒试验、优化总生物碱、碱免疫纳米微粒等;无论采用何种方法降低毒性及增强疗效,都伴随有化学成分的改变,尤其是含量较高的生物碱类成分士的宁和马钱子碱;研究主要针对降低主要毒性成分士的宁和马钱子碱含量,尤其是士的宁,对其它成分研究相对较少;未来期待加强减毒后毒理学研究,重视毒效相关性,利用现代科技和手段积极探索新方法,重视临床有长期应用基础的方法,尤其是对临床有较长应用历史,较为安全有效方法进行深入研究.
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磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体抗肿瘤作用的影响
目的 比较3种不同磷脂组成大豆磷脂、氢化大豆磷脂、复合磷脂氢化(氢化大豆磷脂∶大豆磷脂=1∶3,w/w)的隐形脂质体载药后对马钱子总生物碱抗肿瘤作用的影响.方法 采用硫酸铵梯度法制备了马钱子总生物碱隐形脂质体.ICR小鼠接种S180瘤株造成移植性荷瘤小鼠模型,比较马钱子总生物碱溶液和3种不同磷脂组成隐形脂质体给药后荷瘤小鼠的抑瘤效果,比较给药后各组荷瘤小鼠的体质量、免疫器官(脾和胸腺)指数和肝、肾功能指数.结果 磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体的抗肿瘤效果具有显著影响.1 mg/kg剂量下的马钱子总生物碱溶液、大豆磷脂隐形脂质体、氢化大豆磷脂隐形脂质体和复合磷脂隐形脂质体的抑瘤率分别为17.84％、28.00％、32.84％和47.09％.马钱子总生物碱复合磷脂与氢化大豆磷脂隐形脂质体给药后未发现对免疫器官存在明显的抑制作用；不同磷脂组成的马钱子总生物碱隐形脂质体对肝肾功能的影响以大豆磷脂隐形脂质体大,其次为复合磷脂隐形脂质体,而氢化大豆磷脂隐形脂质体的影响低.结论 基于药效与安全性考虑,复合磷脂脂质体是抗肿瘤中药有效部位马钱子总生物碱具有开发前景的新型载体.
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马钱子总生物碱隐形脂质体的制备及急性毒性研究
目的:制备马钱子总生物碱隐形脂质体并与普通脂质体比较急性毒性.方法:采用酸性染料法测定马钱子总生物碱的含量.采用氨性氯仿法从制马钱子中提取了马钱子总生物碱并测定了纯度.以士的宁为模型药物,考察马钱子总生物碱隐形脂质体的制备工艺.采用硫酸铵梯度法制备了马钱子总生物碱隐形脂质体及普通脂质体,比较了两者的包封率、粒径等药剂学性质以及急性毒性.结果:采用优化后的处方与工艺,士的宁隐形脂质体的包封率为90.64%,产率为98.82%,并应用于马钱子总生物碱隐形脂质体的制备.马钱子总生物碱隐形脂质体和普通脂质体的包封率分别为80.97%和73.01%,粒径分别为106.5 nm和163.4nm.马钱子总生物碱溶液、普通脂质体及隐形脂质体的LD50分别为1.85、2.56和3.42 mg/kg.结论:士的宁隐形脂质体的制备工艺可用于马钱子总生物碱隐形脂质体制备.与普通脂质体相比,隐形脂质体作为马钱子总生物碱的载体性质更加理想.
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隐形依托泊苷脂质体在家兔体内的药动学
目的 以市售依托泊苷注射液和普通依托泊苷脂质体为参比制剂,评价了隐形依托泊苷脂质体在家兔体内的药动学.方法 家免单剂量静脉注射依托泊苷1.5 mg/kg,于不同时间点采血测定,并计算药动学参数.结果 隐形依托泊苷脂质体、依托泊苷注射液和普通依托泊苷脂质体的分布半衰期(tv2a)分别为(2.05±0.32)、(0.05±0.01)和(1.73±0.26)h,消除半衰期(t1/2β)分别为(19.26±3.16)、(0.94±0.21)和(7.99±1.36)h,药时曲线下面积(AUC)分别为(26.04±3.53)、(0.98±0.26)和(11.65±1.70)μ g-h/mL,.结论 隐形依托泊苷脂质体显著延长了依托泊苷在血液中的循环时间,具有缓释作用.
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隐形脂质体的研究进展
隐形脂质体,是近年来为了克服普通脂质体易被网状内皮系统识别吞噬而造成其体内循环时间短的缺陷发展起来的一种特殊类型的脂质体载体系统,此外,隐形脂质体还可提高包封率、增强靶向性、降低毒性、提高疗效以及作为免疫载体等特性.本文对隐形脂质体近年来国内外研究进展做一综述.
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依托泊苷隐形脂质体的制备及其质量评价
采用薄膜分散法制备空白脂质体,以PEG 2000-DSPE为修饰材料、硫酸铵梯度法包封依托泊苷,减压冷冻干燥制得依托泊苷隐形脂质体.以包封率、载药量和6h累积释放率为指标综合评价,得优化处方为依托泊苷.大豆磷脂重量比1:15,胆同醇.大豆磷脂重量比1:6,硫酸铵浓度225mmol/L,包封温度70℃.平均包封率为(83.92±3.65)%,粒径(124.5±26.9)nin,ζ电位(-39.50±1.04)mV.
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磁性阿霉素隐形脂质体对裸鼠移植性人胃癌疗效研究
目的:研究磁性阿霉素隐形脂质体对裸鼠移植性人胃癌的疗效.方法:以荷人胃癌的裸鼠作为动物模型,采用尾静脉给药方式,同时在肿瘤部位放置恒定磁场对肿瘤进行磁导向化疗.结果:磁性阿霉素隐形脂质体靶向组对人胃癌的移植瘤有显著抑制作用,体积和瘤重抑瘤率分别为71.27%和70.02%,显著高于磁性阿霉素隐形脂质体非靶向组(56.75%、50.10%) 和游离阿霉素(33.48%、30.95%)组, 而且对正常组织的毒副作用明显减轻.结论:磁性阿霉素隐形脂质体作为一种新型抗肿瘤药物显示了良好的应用前景.
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马钱子碱隐形脂质体在大鼠体内的药物动力学
目的 考察马钱子碱隐形脂质体在大鼠体内的药物动力学特性,并与游离马钱子碱溶液和普通马钱子碱脂质体进行比较.方法 HPLC法测定大鼠血浆中马钱子碱浓度,采用3p97软件模拟房室模型并计算药物动力学参数.结果 马钱子碱隐形脂质体与普通脂质体大鼠尾静脉单次给药符合三室模型,而游离马钱子碱溶液符合二室模型.与普通脂质体相比,马钱子碱隐形脂质体的AUC、CL等药动学参数有显著改善.结论 马钱子碱隐形脂质体具有比普通脂质体更为理想的药物动力学性质.
