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15-脱氧-△12,14-前列腺素J2在脑缺血中的神经保护作用
15-脱氧-△12,14-前列腺素J2(15-deoxy-△12,14-prostaglandin J2,15d-PGJ2)是过氧化物酶体增殖物激活受体γ的天然配体之一,在脑缺血中发挥重要的保护作用.文章对15d-PGJ2神经保护机制的研究进展进行了综述.
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微小RNA与卒中
微小RNA(microRNA,miRNA)是由18 ～ 25个核苷酸组成的内源性非编码RNA,可通过完全或部分结合到靶基因mRNA互补序列并使之降解或阻止其翻译而发挥基因调控作用.miRNA在缺血性卒中的发病和病理生理学过程中发挥重要作用.文章对miRNA在缺血性卒中病因学和卒中后病理生理学机制中的作用进行了综述,并对miRNA的应用前景进行了展望.
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神经调节蛋白-1在脑缺血中的保护作用
神经调节蛋白-1是表皮生长因子家族成员,对神经元的存活、发育、迁移、髓鞘形成、突触可塑性以及功能均有重要作用.文章主要概述神经调节蛋白-l的结构、功能及其在脑缺血过程中的神经保护作用,其机制可能包括抑制早期炎症反应和凋亡,调节神经营养因子表达.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在缺血性卒中中的神经保护机制
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化,对染色质重构和基因转录有重要的调节作用.而染色质结构和基因转录异常与很多神经退行性疾病有关.临床前研究提示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylages inhibitor,HDACI)作用于缺血性卒中的多个病理生理学过程,不仅可减轻神经元损伤,缩小脑梗死体积,而且还能促进缺血后神经元可塑性和功能恢复.文章主要综述HDACI在缺血性卒中中的神经保护机制.
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脑缺血后处理及其神经保护机制
脑缺血后处理(ischemic postconditioning,IPO)是指在脑缺血后再灌注早期的一系列快速的间断性血流中断.IPO通过激活蛋白激酶、阻断凋亡通路、抑制炎症和氧化应激等缩小脑梗死体积,减少神经元脱失.IPO可在脑缺血后应用,具有较好的临床应用前景.文章就IPO及其神经保护机制做了综述.
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N-甲基-D-天冬氨酸受体NR2B亚基与神经元凋亡
神经元凋亡是缺血性卒中神经元死亡的重要形式之一.在神经元凋亡过程中,民N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体介导的兴奋性氨基酸毒性起着重要作用,是神经元凋亡的启动者和执行者.NR2B是该受体的主要调节亚基,其跨膜片段M2是一个面向胞质向膜内反折的膜襻区,形成离子通道的内壁,决定了NMDA受体离子通道对ca2+的通透性.谷氨酸主要通过钙超载介导细胞损伤,因此,NR2B亚基在缺血性卒中神经元凋亡中起着至关重要的作用.
关键词： 受体 N-甲基-D-天冬氨酸 蛋白质亚单位 NR2B NMDA受体 神经元 细胞凋亡 神经保护药 -
可卡因-苯丙胺调节转录肽在缺血性脑损伤中的保护作用
可卡因-苯丙胺调节转录肽(cocaine-and amphetamine-regulated transcript,CART)是一种内源性神经肽,广泛分布于脑、胃肠道和胰腺等器官组织,具有多种重要的生理功能,包括进食与肥胖、应激、精神焦虑行为、药物成瘾和内分泌调节等.前期研究提示,CART在中枢神经系统广泛分布,并且参与调节多种生理学过程,具有一定的中枢保护作用,是一种很有潜力的神经保护剂.文章就CART对卒中以及神经变性疾病的神经保护作用及其机制,以及其在中枢神经系统疾病治疗作用等方面的研究进展进行了综述.
关键词： 神经肽类 脑缺血 神经元 神经保护药 可卡因-苯丙胺调节转录蛋白 -
过氧化物酶体增殖物激活受体对缺血性卒中的保护作用
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是一类配体激活型转录因子,属于核受体超家族,分为PPARα、β/δ和γ3种亚型,可调控多种基因的转录和表达.PPAR激活可改善胰岛素抵抗、清除自由基以及抑制炎症因子的产生.一些研究表明,PPAR的这些多重效应在缺血性卒中时具有保护作用.体内外实验证实,PPAR,尤其是PPARγ激活可防止缺血后炎症反应和神经元损伤,抑制缺血再灌注过程中的炎症因子表达.文章对PPAR在脑缺血中发挥的潜在抗损伤作用进行了综述.
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血管内皮生长因子在脑缺血中的作用
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种重要的调节多种内皮功能的血管生长因子.脑缺血后,VEGF不仪能促进血管内皮细胞增殖和迁移,参与血管生成,增加血管通透性,而且在神经保护和神经发生等方面也起着重要作用.文章就VEGF在缺血性脑损伤中的作用进行了综述.
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外周型苯二氮革受体与脑缺血
脑缺血后,外周型苯二氮革受体较正常时有明显增加,主要反应为小胶质细胞的活化、参与神经炎症反应以及线粒体功能调节等多途径病理学变化.应用放射性核素标记的特异性外周型苯二氮革受体配体(如PK11195)进行体内成像,有助于对脑损伤进行定位和定量检测以及研究脑缺血后病理生理学改变.另外,该受体还有望成为神经保护治疗的新靶点.文章就外周型苯二氮革受体与脑缺血的研究进展做一综述.
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红细胞生成素对卒中后脑损伤的保护作用
红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种特异性作用于红系祖细胞的造血生长因子.近的研究表明,EPO对卒中后脑损伤具有重要的神经保护作用,主要机制包括神经营养、抗神经细胞凋亡、抑制继发性炎症反应、抑制兴奋性氨基酸毒性、维持血管完整性和促进血管生成、促进神经发生以及抗氧化应激.
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粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与神经保护
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage clony-stimulating factor,GM-CSF)是一种血液细胞因子,与粒细胞和巨噬细胞生成有关.近的研究提示,脑缺血后GM-CSF在神经系统的表达增高,提示其在脑缺血后神经保护中起着重要作用.GM-CSF主要是通过抗凋亡、促进侧支循环和抑制能量消耗来保护神经元.
关键词： 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 脑缺血 神经保护药 -
SIRT1的神经保护机制
Sirtuin是一类作用于组蛋白的去乙酰化酶,Sirtuin-1(SIRT1)是哺乳动物中与沉默调控基因SIR2同源性高的同系物.SIRT1的主要功能是调控机体能代谢、细胞衰老以及对应激的反应.SIRT1通过与多种参与应激反应中的转录因子相互作用抑制细胞凋亡,是一种神经保护药.
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粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗缺血性脑血管病
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocytc macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)是一种多功能生长因子,可刺激造血祖细胞(hemopoietic progenitor cell,HPC)增殖、分化和成熟并从骨髓向外周转移,诱导多种细胞增殖和分化.近年来的研究表明,GM-CSF在抗凋亡、诱导神经元分化和血管生成方面发挥着重要的作用,将是缺血性脑血管病治疗的新补充.文章就GM-CSF在缺血性脑血管病治疗中的作用做了综述.
关键词： 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 脑缺血 脑血管障碍 神经保护药 -
TEN 抑制剂 BPV 对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用及其机制
目的：探讨 PTEN 抑制剂 BPV 对脑缺血再灌注损伤大鼠的神经保护作用及其机制。方法利用雄性 Sprague-Dawley 大鼠建立大脑中动脉闭塞1 h再灌注模型,于再灌注时立刻腹腔注射BPV 溶液(0．2 mg/kg,1次/d)或等容积生理盐水。缺血再灌注第1、3、5和7天时进行神经功能缺损评分；第4天时氯化三苯基四氮唑染色评估脑梗死体积,酶联免疫吸附法测定皮质缺血周围区白细胞介素(interleukin, IL)-10和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α水平,实时定量聚合酶链反应检测 PTEN mRNA 表达水平,蛋白质印迹法测定 PI3K、Akt 和 p-GSK-3β表达水平；第7天时应用Bielschowsky 银染色检测纹状体缺血周围区轴突分布,免疫组织化学染色检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)表达。结果缺血再灌注第4天时,BPV 组大鼠脑梗死体积[(32．27±1．71)%对(45．49±2．12)%；P <0．001]、皮质缺血周围区 TNF-α浓度[(134．17±10．38)pg/ml 对(264．17±24．84)pg/ml；P <0．001]和 PTEN mRNA 水平(1．19±0．08对2．50±0．06；P <0．001)均显著低于生理盐水组, IL-10浓度[(186．83±10．83)pg/ml 对(147．83±11．62)pg/ml； P <0．001]以及 PI3K (0．43±0．08对0．26±0．06； P =0．004)、 Akt (0．52±0．05对0．40±0．04； P =0．001)和 p-GSK-3β(0．75±0．08对0．38±0．06；P <0．001)表达水平均显著高于生理盐水组。缺血再灌注第7天时,BPV组大鼠神经功能缺损评分[(4．83±0．41)分对(6．33±0．52)分；P <0．001]显著低于生理盐水组,缺血周围区轴突密度[(35．51±2．45)%对(25．31±2．79)%；P <0．001]和 MBP 表达水平[(32．56±3．46)%对(27．81±4．18)%；P =0．037]均显著高于生理盐水组。结论 BPV 对大鼠脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用,其机制可能与通过上调 PTEN 下游蛋白质 PI3K、Akt 和 p-GSK-3β表达来调节炎症介质和减轻炎性反应有关。
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长春西汀通过调控核因子-κB p65、过氧化物酶体增殖物激活受体γ和环氧合酶-2表达减轻大鼠脑缺血灌注损伤
目的 通过观察长春西汀注射液对局灶性脑缺血再灌注大鼠缺血皮质过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)、核因子(nuclear factor,NF)-κB p65、环氧合酶-2(cyc looxygenas e-2,COx,)表达以及梗死体积的影响探讨其神经保护机制.方法 应用线栓法建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,随机分为假手术组、缺血再灌注组和长春西汀组,再根据再灌注时间分为7d和14 d亚组,每组6只.应用蛋白质印迹法检测缺血皮质PPARγ和NF-κBP65表达水平,应用逆转录聚合酶链反应检测COX-2 mRNA表达水平,氯化三苯基四氮唑染色法检测脑梗死体积.结果 蛋白质印迹法显示,脑缺血再灌注后7d和14 d时,脑缺血再灌注组PPARγ和NF-κB p65(P均＜0.001)蛋白表达水平均显著高于假手术组,长春西汀组PPARγ(P均＜0.05)表达水平显著高于脑缺血再灌注组,但NF-κB p65(P均＜0.05)表达水平显著低于脑缺血再灌注组.逆转录聚合酶链反应显示,脑缺血再灌注后7d和14 d时,COX-2 mRNA表达水平较假手术组显著上调(P均＜0.001),长春西汀组COX-2 mRNA表达水平较脑缺血再灌注组显著下调(P均＜0.05).脑缺血再灌注后7 d[(134.308±9.954) mm3对(185.543±9.100) mm3;g=10.659,P＜0.001]和14 d[137.865±9.094) mm3对183.210±4.368)mm3;q=11.166,P＜0.001]长春西汀组梗死体积均显著小于脑缺血再灌注组.结论 长春西汀能显著缩小局灶性脑缺血再灌注梗死体积,其机制可能为上调PAARγ以及下调NF-κB p65和COX-2表达有关.
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脑缺血后适应通过上调脑源性神经营养因子和酪氨酸受体激酶 B减轻大鼠脑缺血再灌注损伤
目的：探讨脑源性神经营养因子（brain－derivedneurotrophicfactor，BDNF）和酪氨酸受体激酶B（tyrosine receptor kinase B， TrkB）在脑缺血后适应中的作用。方法 Wistar大鼠随机分为假手术组（9只）、缺血后适应组和缺血再灌注组，后2组根据再灌注时间进一步分为6、12、24、48和72 h亚组（各亚组各9只）。线栓法制作大脑中动脉脑缺血再灌注模型。应用氯化三苯基四氮唑染色法检测梗死体积（假手术组和各亚组各4只），免疫组化染色法检测BDNF和TrkB蛋白表达水平（假手术组和各亚组各5只）。结果缺血后适应组各时间点梗死体积较缺血再灌注组显著缩小[6 h：（143．3±8．7）mm3对（166．8±7．5）mm3，t＝4．104，P＝0．006；12 h：（151．7±7．8）mm3对（171．6±9．1）mm3，t＝3．314， P＝0．016；24 h：（159．2±9．3）mm3对（177．1±7．6）mm3， t＝3．000， P＝0．024；48 h：（166．9±9．6）mm3对（184．9±9．0）mm3， t＝2．732， P＝0．034；72 h：（172．0±9．1）mm3对（198．1±8．2）mm3，t＝2．640，P＝0．039]，且高倍视野下 BDNF[6 h：（23．98±4．07）个对（18．63±2．5）个，t＝2．479， P＝0．038；12 h：（27．64±3．18）个对（22．01±3．14）个， t＝2．817， P＝0．023；24 h：（34．82±4．17）个对（28．46±4．05）个，t＝2．446，P＝0．040；48 h：（34．30±3．27）个对（26．29±3．26）个，t＝3．872， P＝0．005；72 h：（28．77±3．53）个对（23．64±3．54）个，t＝2．297，P＝0．051]和 TrkB[6 h：（33．83±3．90）个对（21．51±3．86）个，t＝5．012，P＜0．001；12 h：（38．59±4．84）个对（23．41±3．67）个，t＝5．586， P＜0．001；24 h：（46．07±3．06）个对（28．78±3．61）个， t＝8．169， P＜0．001；48 h：（47．90±3．30）个对（29．51±3．81）个，t＝8．160，P＜0．001；72 h：（42．78±4．07）个对（27．46±3．19）个，t＝6．623，P＜0．001]阳性细胞数量均显著多于缺血再灌注组。结论缺血后适应能上调脑缺血再灌注后BDNF和TrkB蛋白表达水平，缩小梗死体积，BDNF／TrkB在缺血后适应中可能发挥着重要的神经保护作用。
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血清尿酸对重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓缺血性卒中患者短期转归的影响
目的探讨血清尿酸（serumuricacid，SUA）水平对接受重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator， rtPA）静脉溶栓的急性缺血性卒中患者短期转归的影响。方法纳入接受静脉rtPA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。根据出院时改良Rankin量表（ modified Rankin Scale， mRS）评分分为转归良好组和转归不良组。转归良好定义为基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale， NIHSS）评分≤7分患者mRS评分为0分，NIHSS评分为8~14分者mRS评分为0~1分，NIHSS评分≥15分者mRS评分为0~2分。对2组人口学资料、临床资料和实验室指标进行比较和分析。结果纳入接受静脉rtPA溶栓治疗的急性缺血性卒中患者108例，转归良好组66例（61．11％），转归不良组42例（38．89％）。转归不良组患者年龄[（62．21±10．25）岁对（57．83±10．457）岁；t＝2．138，P＝0．035]、基线NIHSS 评分（中位数和四分位数间距）[10（8~12）分对4（3~7）分；Z＝5．537，P＜0．001]以及2型糖尿病（40．48％对12．12％；χ2＝11．600， P＝0．001）和既往卒中史（9．52％对9．09％；χ2＝4．366，P＝0．037）的构成比显著高于转归良好组，而SUA水平[（323．119±87．869）mmol／L对（385．961±76．166）mmol／L；t＝3．936，P＜0．001]显著低于转归良好组。多变量logistic回归分析显示，既往2型糖尿病史[优势比（odds ratio， OR）5．471，95％可信区间（confidence interval， CI）1．472~20．334；P＝0．011]和基线 NIHSS 评分较高（OR 1．306，95％CI 1．147~1．486；P＜0．001）为短期临床转归不良的独立危险因素，而 S UA 水平较高（ OR 0．992，95％CI 0．986~0．998；P＝0．015）为短期临床转归不良的独立保护因素。结论 SUA水平增高是静脉rtPA溶栓患者短期转归良好的独立保护因素。
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丁苯酞通过上调Nrf-2增强抗氧化保护大鼠脑缺血再灌注损伤
目的 探讨丁苯酞对脑缺血再灌注大鼠Nrf2信号通路的影响和神经保护作用.方法 采用线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤模型,随机分为假手术组、缺血再灌注组以及丁苯酞小剂量组(100 mg/kg)和大剂量组(400mg/kg),在再灌注后24 h进行神经功能缺损评分,采用蛋白质印迹法检测缺血脑组织Nrf2蛋白表达水平以及超氧化物歧化酶和丙二醛含量,TUNEL法检测神经细胞凋亡情况,免疫组化染色法检测cleaved-caspase-3表达情况.结果 与模型组相比,丁苯酞以剂量依赖性方式显著上调Nrf2蛋白表达(P＜0.05),提高超氧化物歧化酶活性(P＜0.05),降低丙二醛含量(P＜0.05),并且减少cleaved-caspase-3阳性细胞和凋亡细胞数量(P＜0.05).结论 丁苯酞可在大鼠脑缺血再灌注损伤中发挥显著的神经保护作用,其作用可能与上调Nrf2信号通路和增强抗氧化有关.
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白藜芦醇通过调节 SIRT1/AMPK 信号通路保护氧-葡萄糖剥夺大鼠皮质神经元
目的：探讨白藜芦醇对单次和双次氧-葡萄糖剥夺(oxygen-glucose deprivation, OGD)原代皮质神经元沉默信息调节因子1(silent information regulator 1, SIRT1)、AMP 活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)活性和 ATP 含量的影响及其可能的神经保护机制。方法皮质神经元取自18 d Wistar 大鼠胚胎,原代培养成功后通过2次OGD 制作体外反复缺血模型。采用台盼蓝染色法检测细胞存活率,蛋白质印迹法检测 SIRT1和磷酸化 AMPK 表达,去乙酰化酶荧光检测法检测 SIRT1活性,生物发光测定法检测 ATP 含量。结果与对照组比较,白藜芦醇(0．5μmol/L)预处理能显著增高单次和双次 OGD 后存活率(P 均<0．001)、ATP 含量(P 均=0．004)、SIRT1活性(单次：P =0．001；双次：P =0．002)以及 SIRT1(单次：P =0．029；双次：P =0．023)和磷酸化 AMPK (P 均=0．001)表达水平。结论白藜芦醇对单次和双次 OGD 皮质神经元均具有神经保护作用,其机制可能与上调 SIRT1/AMPK 通路和降低能量需求有关。
