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116 AMPA受体与小脑的运动性学习记忆功能
神经科学研究表明,小脑不仅是维持机体平衡的重要器官,更是存贮运动性学习记忆的主要功能脑区.小脑的学习记忆功能主要是通过蒲肯野氏细胞上的AMPA受体的磷酸化作用,以小脑突触长时程抑制(LTD)的形式来实现的.小脑蒲氏细胞突触后膜AMPA受体的磷酸化作用是小脑LTD形成过程中各种神经递质传导的共同通路,也是LTD形成过程中为关键的步骤之一.因此,AMPA受体是中枢神经系统的突触可塑性变化和小脑学习记忆功能的关键物质.
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代谢型谷氨酸受体在突触可塑性中的作用研究进展
突触可塑性是近30年来神经科学领域的研究热点之一,它主要包括长时程增强(long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD).以往的研究已经证实,离子型谷氨酸受体(iGluRs)中的NMDA受体和AMPA受体,在LTP和LTD的诱导和维持中通过阳离子内流,引起细胞内的级联反应而起作用.新近的研究发现,代谢型谷氨酸受体(mGluRs)与G蛋白偶联,通过细胞内的多种信使系统介导慢突触传递.本文主要就mGluRs在不同脑区LTP和LTD中的作用进行综述.
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长时程突触可塑性中的突触标识
神经元长时程突触可塑性是学习和记忆的基础,神经元长时程突触可塑性的维持依赖于基因的转录和蛋白质合成.然而,这些转录产物和新合成的蛋白质是如何从胞体运输到突触点,还不甚清楚.近年来的研究显示,当长时程突触可塑性发生时,被激活的突触能通过建立突触标记(synaptic tag)来识别、捕捉和利用其所需要的基因产物,以维持突触可塑性的长时程变化.这一过程或现象被称为突触标识(synaptic tagging).本文就近年来突触标识的研究进展作一概述.
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突触可塑性的生物物理学基础和体视学测量研究进展
突触可塑性是神经系统生长发育、神经损伤与修复、学习与记忆的神经生物学基础.突触可塑性是指突触在形态、界面结构和功能上的可变动性和町修饰性,突触形态的可塑性表现为新突触形成、突触形状以及突触密度的变化;突触界面结构变化包括突触活性区长度、突触后致密物(postsynaptic density,PSD)厚度、突触间隙宽度以及突触界面曲率的变化:突触功能的可塑性体现在突触传递效能的增强和减弱,如成对脉冲易化(或抑制)作用、长时程增强(long-term potentiation,LXP)[或长时程抑制(LDP)]现象.
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应激和吗啡对不同周龄大鼠海马CA1区突触可塑性的影响
目的 研究慢性应激和(或)吗啡对不同周龄Wistar大鼠海马CA1区突触可塑性的影响.方法 将4周龄和10周龄(各51只)雄性Wistar大鼠分别随机分为对照组(分别为14只)、慢性应激组(分别为13只和11只)、吗啡组(分别为14只和13只)和慢性应激加吗啡组(分别为10只和13只).以场兴奋性后电位(fEPSP)的幅值观察两个年龄段各组大鼠的突触可塑性变化.结果 (1)长时程增强(LTP):对照组、慢性应激组和吗啡组均为10周龄鼠大于4周龄鼠(P＜0.01);慢性应激削弱了4周龄和10周龄大鼠LTP[分别为(106.8±0.3)%,(115.6±0.2)%];吗啡易化了10周龄大鼠的LTP(135.7±0.4)%,却削弱了4周龄大鼠的LTP(105.0±0.2)%;慢性应激加吗啡组削弱了10周龄大鼠的LTP(116.7±0.3)%,却易化了4周龄的LTP(117.7±0.5)%,均P＜0.05.(2)长时程抑制(LTD):慢性应激后10周龄大鼠不能诱导出LTD(103.9±0.3)%,却易化4周龄大鼠的LTD(88.6±0.3)%;吗啡对10周龄和4周龄大鼠的LTD均起易化作用[分别为(77.5±0.2)%,(86.4±0.5)%];10周龄慢性应激的大鼠使用吗啡后不能诱导出LTD(110.4±0.3)%,但对4周龄大鼠的LTD起易化作用(79.1±0.2)%,均P＜0.05.结论 慢性应激和(或)急性吗啡暴露分别对4周龄与10周龄大鼠海马CA1区的LTP和LTD有不同作用,存在明显的年龄差异.
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不同刺激对条件性恐惧大鼠行为及海马CA1区突触可塑性的影响
目的研究不同刺激对条件性恐惧大鼠的行为、海马CA1区兴奋性突触后电位(EPSP)的长时程增强(LTP)及长时程抑制(LTD)的影响.方法将106只大鼠分为7个实验组和4个行为对照组,检测其活体海马CA1区EPSP的LTP和LTD.(1)应激:①空白对照组(11只)除外,将6个实验组大鼠分别在A箱(应激箱)和B箱(非应激箱)中适应2 d,第3天在A箱中给予20个条件性光刺激(CS)和足底电击(应激),将②急性应激组(8只)在应激后立即检测,③无暴露组(11只)在应激后24h后检测;(2)行为学观察:第4天将其余4组分别暴露于A箱(④A暴露组,17只)和B箱(⑤B暴露组,11只)中,并在不同刺激下(⑥A暴露+1CS组,10只;⑦B暴露+1CS组,11只)观察其僵住行为(共1 h,分3个连续时相,每个时相20 min;自第3个时相开始时给予或不给予1次CS),随后进行检测.相应的4个行为对照组大鼠接受与④～⑦组同样的处理,但不予电击和EPSP检测.结果(1)僵住行为:各实验组在3个时相中的僵住时间比例均高于各自的对照组(P≤0.01).在第3个时相中,A暴露组、A暴露+1CS组、B暴露+1CS组的僵住时间比例均高于B暴露组(P≤0.01).(2)EPSP:经高频刺激,除急性应激组和A暴露+1CS组外,空白对照组、无暴露组、A暴露组、B暴露组和B暴露+1CS组均诱导出LTP(P＜0.01和P＜0.05).经低频刺激后,急性应激组和A暴露+1CS组大鼠的海马CA1区可稳定地诱导出LTD(P＜0.01和P＜0.05).结论不同刺激可引起条件性恐惧大鼠长时间的僵住行为,其海马CA1区突触可塑性发生异质性改变.
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弱视的实验研究及临床治疗展望
弱视是一种儿童早期由于异常的视觉经历如斜视，屈光参差，视觉剥夺等导致的皮层性视觉损害，因而，只有理解了其发病的神经机制，才可能提出有效的治疗。一般观念认为弱视只有在儿童期治疗才有效，而成人的弱视基本无法治愈，但是近年来随着对弱视发病机制的分子生物学及神经电生理的研究，尤其是对视觉皮层发育可塑性的细胞间交流及细胞内分子信号通路的认识，拓展了人们对弱视病理的知识，因而也成功地通过恢复成年期的可塑性改善了成年弱视的视力。本文介绍了视觉发育可塑性的进展，就近年在增强成年可塑性途径如改变神经兴奋性与抑制性的平衡、细胞外基质、丰富环境及表观遗传学修饰等作了介绍，以其对弱视的病理机制，尤其对成人弱视的治疗有更深入的认识。
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小脑神经元突触长时程抑制的研究进展
目的 小脑的运动性学习记忆功能主要通过小脑神经元的突触长时程抑制(LTD)来实现.在瞬膜反射和前庭-眼球反射过程中,小脑蒲肯耶细胞的突触前膜在蛋白激酶C(PKC)、钙调蛋白依赖性的蛋白激酶(CaMKs)等生物酶的催化下,激活Ca2+通道、Na+通道或K+通道,释放神经递质谷氨酸、一氧化氮等.这些神经递质在Ca2、肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)等第二信使的参与下,通过突触后致密体(PSD)、谷氨酸受体交互作用蛋白(GRIP)等分子的介导作用,与突触后膜上的α-氨基甲基恶唑丙酸(AMPA)受体、代谢型的谷氨酸受体(mGluRs)等发生交互作用,终导致蒲肯耶细胞的突触后膜对其突触前膜所释放的神经递质在较长时间内失去敏感性,从而在电生理学上表现为突触后膜长时间的静息状态.
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异丙酚对新生大鼠海马CA1区兴奋性突触反应的影响
目的:研究异丙酚对新生大鼠海马CA1区兴奋性突触反应的影响.方法:取1周龄Wistar大鼠,快速断头取脑,用振动切片机切取400 μm厚的海马脑片,电刺激靠近海马CA1区的Schaffer纤维,用全细胞膜片钳技术记录CA1区锥体细胞的兴奋性突触后电流(excitatory post-synaptic current,EPSC).循环液中加入不同浓度的异丙酚,观察其对EPSC的影响.然后给与低频刺激(900 pulse,3 Hz)诱导长时程抑制(long-term depression,LTD),并观察异丙酚对LTD诱导的影响.结果:异丙酚呈剂量依赖性地抑制EPSC,其作用可被印防己毒素(picrotoxin, pic)阻断;异丙酚可易化由N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体介导的LTD的诱导.结论:异丙酚可影响新生大鼠海马CA1区的兴奋性突触传递和突触可塑性,从而对大鼠的学习和记忆产生影响.
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学习记忆中长时记忆形成的分子机制
随着遗传学和分子生物学等技术的迅速发展,使基因水平对构成学习记忆基础的分子机制有了进一步的深入.＃目前关于记忆的分子生物学研究中有关学习记忆的热点,即长时记忆中突触传递的长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)是行为依赖性突触可塑性的两种重要形式.本文就近年来有关LTP和LTD的分子生物学机制及在学习记忆中的作用作一综述.
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寡聚体Aβ1-42对大鼠海马突触可塑性的慢性影响
突触传递的长时程抑制(long-term depression,LTD)和长时程增强(longterm-potentiation,LTP)是突触可塑性的两种重要形式,并且与学习记忆密切相关.本文探讨Sprague-Dawley(SD)大鼠在海马齿状回区(dentate gyrus,DG)注射36 h孵育形成的寡聚体Aβ142 30 d后,在体海马前穿通纤维-齿状回通路(perforant path-dentate gyms pathway,PP-DG)的突触可塑性和空间记忆能力的变化.2.5月龄SD大鼠随机分为寡聚体Aβ1-42注射组[即阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型组,n=12]和正常对照组(n=12),分别在双侧海马DG区注射5μg寡聚体Aβ1-42或生理盐水.应用Morris水迷宫检测大鼠空间记忆能力.同时运用神经电生理在体胞外记录技术,检测寡聚体Aβ1-42引起的海马双脉冲易化(paired pulse facilitation,PPF)、LTD、LTP等突触可塑性形式的变化.结果显示:(1)AD模型组大鼠空间记忆能力下降(P＜0.05);(2)寡聚体Aβ1-42降低海马PPF强度(P＜0.05),并减小PPF宽度;(3)寡聚体Aβ1-42显著抑制海马LTP形成(P＜0.05),而易化LTD形成(P＜0.05).上述结果提示:寡聚体Aβ1-42对海马PP-DG通路突触可塑性的破坏,会导致大鼠空间记忆功能障碍.
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多巴胺参与的海马神经元长时程抑制在大鼠新环境探索中的作用
本文利用清醒自由移动大鼠研究海马神经元长时程抑制(long-term depression,LTD)在新环境探索中的作用,为进一步研究LTD在学习记忆机制中的作用提供证据.在大鼠海马CA1区埋植电极,刺激Schaffer侧枝记录CA1区树突层的兴奋性突触后场电位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP).观察动物探索新环境时海马的fEPSP变化,了解海马在空间探索学习过程中的信息存储过程;并对多巴胺在海马的空间学习记忆中的作用进行验证.结果显示,动物经过空间探索学习后,海马的fEPSP出现LTD,这种LTD依赖于海马多巴胺神经元的活动.以上结果提示,新环境探索产生的内源性LTD可能是海马空间学习记忆潜在的细胞水平机制,多巴胺在此过程中起到重要的调节作用.
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低频刺激后海马CA1区场兴奋性突触后电位与群体锋电位的变化
在大鼠海马脑片上使用双电极在CA1区进行细胞外记录, 观察低频刺激(LFS)诱发同突触长时程抑制(LTD)时场兴奋性突触后电位(fEPSP)的斜率(S-EPSP)和群体锋电位(PS)的幅值(A-PS)的变化.给予900脉冲1 Hz LFS后, S-EPSP和A-PS降低的幅度分别是35.4±5.3%和68.0±7.2%; 而给予450脉冲1 Hz LFS后, S-EPSP和A-PS分别降低14.3±2.3%和36.8±6.7%.上述两组中A-PS的变化率均显著大于S-EPSP (P<0.01), 而900脉冲数组中两个指标的变化率均大于450脉冲数组(P<0.05).高Mg2+ (4 mmol/L)使突触的传递活动减弱, 但不影响LTD的诱发, 在高Mg2+介质中,LFS引起的A-PS变化率仍显著大于S-EPSP (P<0.01).结果表明, 由LFS诱发同突触LTD的水平不仅与LFS的脉冲数有关, 还与评价指标的选择有关.
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长时程增强及长时程抑制与全麻药关系的研究进展
长时程增强(long-term potentation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD)作为突触可塑性的两种不同表达方式,是学习记忆活动的细胞水平的生物学基础,与记忆的形成和维持有关.近年来许多研究表明,全身麻醉药的遗忘、镇静催眠及镇痛等效应与影响神经系统的突触可塑性即LTP和LTD有密切的关系.现就近年来LTP及LTD与全身麻醉药之间的新进展作一综述.
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α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体运输参与学习记忆机制的研究进展
背景 α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor,AMPA)受体介导中枢神经系统大多数兴奋性突触传递,其在突触后膜的运输与学习记忆密切相关. 目的 对AMPA受体在突触后膜的运输与学习记忆的关系作用进行归纳和小结. 内容 介绍AMPA受体运输在学习记忆的重要细胞学基础-突触可塑性的两种主要形式长时程增强(long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD)中的改变及其可能机制,涉及多个蛋白的磷酸化和参与调节其改变的信号分子及通路,并说明AMPA受体运输参与相关的学习记忆行为. 趋向 为学习记忆受损相关神经退行性疾病的发生机制的探索提供思路.
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丙泊酚对大鼠海马CA1区长时程抑制的影响
目的观察丙泊酚对大鼠海马CA1区锥体神经元产生的长时程抑制(LTD)的影响,并分析其可能机制.方法断头法分离wistar大鼠(13～19 d)海马半脑,用切片机切出400 μm厚度的海马脑片.实验分三组:脂肪乳剂组(Ⅰ组),丙泊酚组(P组),SR95531+丙泊酚组(GP组).Ⅰ组和P组以90μL脂肪乳剂或丙泊酚(相当于100μmol/L)预孵脑片60 min,然后给予低频刺激(LFS),记录LTD的表达情况;GP组先在循环液中加入10 μmol/L SR95531预孵脑片30 min,再加入100μmol/L丙泊酚继续孵育60 min,继而给予LFS,记录LTD的表达情况.结果Ⅰ组给予LFS后,产生LTD,LFS后10～40 min的兴奋性突触后电流(EPSC)值为基础值的57.85%;P组给予LFS后10～40 min的EPSC值为基础值的40.82%,明显低于Ⅰ组(P＜0.05);GP组给予LFS后10～40 min的EPSC值为基础值的56.51%,与Ⅰ组比较差异无显著意义(P＞0.05),与P组比较差异有显著意义(P＜0.05).结论100 μmol/L丙泊酚使大鼠海马CA1区锥体神经元LTD表达增强,这种作用与其增强GABAA受体功能有关;当阻断GABAA受体后,这种易化作用消失.
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利鲁唑对大麻素诱导大鼠星形胶质细胞场兴奋性突触后电位长时程抑制的影响
目的:探讨利鲁唑对大麻素诱导大鼠星形胶质细胞场兴奋性突触后电位(fEPSP)长时程抑制(LTD)的影响. 方法:30只2月龄SD大鼠随机分为对照组、HU210组和利鲁唑组,每组10只.对各组大鼠进行颅内双侧腹侧被盖区(VTA)立体定位并留置注射管;分别给予对照组、HU210组双侧VTA区留置管内注射生理盐水、利鲁唑组注射利鲁唑(100 pmol/μl),每侧均为10 μl;30 min后分别给予对照组腹腔注射生理盐水及HU210组和利鲁唑组腹腔注射HU210100 μg/kg;均为1次/d,连续5 d.后1次注射HU21024 h后制备脑片,每只动物取2张脑片分别进行高频电刺激(HFS)和低频电刺激(LFS),观察fEPSP变化,即诱导长时程增强(LTP)和LTD. 结果:HFS及LFS不能诱导对照组VTA脑片的LTP或LTD;HU210组脑片经LFS可以诱导出明显的LTD;利鲁唑组脑片LFS不能诱导出LTD.结论:利鲁唑能抑制大麻素诱导的大鼠神经细胞fEPSP的LTD;有望成为治疗大麻素成瘾的新途径.
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皮质酮对大鼠海马CA1区长时程抑制的影响
目的 观察皮质酮对大鼠海马CA1区锥体神经元产生的长时程抑制(LTD)的影响.方法 断头法分离Wistar大鼠海马半脑,切片机切出400μm厚度的海马脑片.对照组不加任何药品,皮质酮组、D-APV组和D-APV+皮质酮组的脑片分别以10μmol/L皮质酮、50μmol/L D-APV和50μmol/L D-APV+10μmol/L皮质酮预孵60min.记录基础兴奋性突触后电流(EPSC)10min,然后给予低频刺激(LFS),记录LTD的表达情况.结果 对照组给予LFS后,产生LTD,LFS后EPSC值为基础值的58.2 %(P＜0.05);皮质酮组给予LFS后EPSC值为基础值的45.4 %(P＜0.05),明显低于对照组(P＜0.05);给予NMDA受体特异性拮抗剂D-APV后,D-APV组和D-APV+皮质酮组大鼠海马CA1区LFS不能诱发LTD.结论 该实验条件诱发的LTD是NMDA受体依赖型的,10 μmol/L皮质酮使大鼠海马CA1区锥体神经元LTD表达增强.
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桶状皮层及其可塑性研究
桶状皮层的可塑性是近年来神经科学研究的热点.啮齿类动物的主要躯体感觉皮层(S1)具有良好的组织拓扑结构特性,该皮层无论在幼年还是成年均表现出很强的经验依赖型可塑性,而该可塑性与感觉皮层的神经环路功能的变化相关.丘脑-皮层突触被认为是发生可塑性的主要部位.在环路水平,同一功能柱内L4到L2/3层突触和L2/3层内的突触可能是实现S1可塑性的必要环节;GABA能抑制环路可能参与了S1的可塑性变化.
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断乳后铝暴露对大鼠学习、记忆的影响及其机制的初步研究
目的 研究断乳后不同浓度慢性铝暴露的大鼠海马细胞内钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)表达变化,探讨铝损害学习记忆的突触机制.方法 对照组、低剂量和高剂量组大鼠从断乳后分别自由饮用蒸馏水、Al3+浓度为15 mmol·L-1和30 mmol·L-1的A1C13水溶液;采用跳台法测试大鼠学习记忆能力;Western blot法测定大鼠海马内CaN蛋白表达;免疫组化方法测定大鼠海马CA1、CA3区的CaN阳性细胞平均积分光密度.结果 与对照组相比,两铝暴露组大鼠跳台实验反应时间明显延长而潜伏期明显缩短,5 min内错误次数明显增加,且两铝暴露组间的差异具有显著性;与对照组相比,两铝暴露组大鼠海马内CaN蛋白表达明显增加、CaN阳性神经元平均积分光密度明显增加,且两铝暴露组间差异亦具有显著性.结论 断乳后铝暴露损害了大鼠的学习与记忆行为,可能与海马内CaN的表达增加有关.
