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CIK过继免疫治疗恶性肿瘤病人的护理
细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killers,CIK)是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞.由于该细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子[1],故又称为天然杀伤细胞(NK细胞)样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非主要组织相容性复合物(MHC)限制性杀瘤优点[2].我院从2001年11月-2004年11月应用CIK过继免疫治疗25例,取得了良好的疗效.现将治疗中的有关护理介绍如下.
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CIK细胞过继免疫治疗过程中输液器选择的研究
细胞因子激活的杀伤细胞(CIK)治疗作为免疫治疗的一个分支,目前已被广泛应用于临床.由于CIK细胞是一类非主要组织相容性复合物和非T细胞受体限制性的免疫活性细胞,因此其杀伤肿瘤的作用不受肿瘤类型限制[1].由于CIK细胞不良反应少,杀瘤作用明确,目前已应用于肝癌等多种实体肿瘤的治疗[2-4].CIK细胞的回输要求严格无菌,输液器的选择也应该遵循方便、安全、价格低廉及性价比高的原则.但是笔者发现,在CIK细胞回输过程中,部分病例由于输液器选择不当,造成回输过程中多次阻塞针头,由于反复更换输液器导致病人局部血管损伤,对治疗的依从性下降.为此,笔者收集了2007年至今所在科室接受CIK细胞治疗的病例207例,分析其输液器的选择与回输情况,现将结果报告如下.
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DC-CIK免疫治疗在原发性肝癌治疗中的应用进展〔1〕
原发性肝癌（ PLC，以下简称肝癌）是全球第五位常见恶性肿瘤，高居全球肿瘤致死病因第三位，其中约55豫发生在中国［1］。目前肝癌的主要治疗手段是以手术为主辅以介入治疗、化学栓塞治疗、生物靶向治疗等方式的综合治疗。其中，手术切除和肝移植是根治手段，但仅有15豫的患者有机会接受根治手术治疗，即使接受根治手术的患者，其5年复发率仍高达60豫［2］。因此探索肝癌新的治疗手段具有很重要的意义。随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，以及对肿瘤发病机制的研究，发现肿瘤的发生、发展、转移、复发与机体的免疫功能密切相关［3-4］。因此专注于打破免疫耐受、恢复和激活机体抗肿瘤免疫的生物治疗成为了继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的新方法。目前生物治疗主要包括过继免疫治疗、肿瘤疫苗治疗、分子靶向治疗和基因治疗等［2］。其中尤以树突状细胞共培养的细胞诱导的杀伤细胞（ DC -CIK ）免疫细胞为突出。DC -CIK细胞作为新型的免疫活性细胞，与其他过继性免疫治疗细胞相比，具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广及非主要组织相容性复合体（ MHC ）限制性等优点［5-6］。目前国内外应用 DC -CIK 细胞治疗与其他治疗手段相结合，用于治疗原发性肝癌，取得了较好的疗效，展示出良好的应用前景。
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自体CIK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的研究
目的:观察细胞因子杀伤细胞(cytokine induced killer,CIK)治疗恶性肿瘤的疗效.方法:分离患者自体外周血单个核细胞,体外诱导CIK细胞,应用该细胞治疗中晚期恶性肿瘤患者28例.观察CIK细胞培养前后细胞表型情况,疗效和生活质量评定.结果:CIK细胞培养后可见CD3、CD8和CD3、CD56细胞较培养前显著增加.4例患者完全缓解,5例患者部分缓解,9例好转,8例病情稳定,2例进展,治疗有效率32.14％.28例患者治疗后生活质量明显提高,均无明显不良反应出现.结论:自体CIK细胞过继性免疫治疗恶性肿瘤效果确切,副作用小,可有效改善和提高患者机体免疫功能.
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共同培养的树突状细胞与CIK细胞对乳腺癌细胞杀伤活性的研究
目的:本研究将树突状细胞(dendritic cells,DCs)和细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine - induced killer cells,CIK)共同培养,获得DC- CIK细胞.观察DC - CIK细胞的体外增殖能力、表型变化及其对乳腺癌的细胞毒性作用.方法:从健康人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中诱导出DCs和CIK细胞,并将其按1∶10的比例共同培养4d获得DC - CIK细胞.检测DC - CIK细胞的增殖活性、表型变化及对乳腺癌细胞株SKBR-3的细胞毒活性.结果:DCs与CIK细胞共同培养后获得的DC-CIK细胞相对于单纯的CIK细胞具有更强增殖活性及成熟度,对乳腺癌细胞具有更强杀伤活性.结论:DCs与CIK细胞共同培养可使CIK细胞获得更高的增殖活性及更强的抑癌作用.
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CIK细胞治疗的常见发热原因及护理对策
CIK细胞治疗中,发热是常见的不良反应.不同原因的发热会给治疗带来不同的影响.本文针对不同原因的发热采取有针对性的护理对策,能够保证CIK细胞治疗顺利完成,减少医疗纠纷.
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肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤浸润淋巴细胞作为一种新型免疫活性细胞,在过继免疫治疗进展期肿瘤中取得了令人鼓舞的结果.本文着重介绍肿瘤浸润淋巴细胞的研究发展过程、体外分离培养、实验研究及在临床疗效观察等方面的研究进展.
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混合骨髓移植后过继免疫治疗小鼠白血病
背景:急性白血病自体造血干细胞移植后复发率高,异基因造血干细胞移植后移植相关病死率高,混合造血干细胞移植及移植后过继免疫治疗有可能取长补短,提高疗效.目的:观察自体骨髓混合H-2半相合异体骨髓移植后供体淋巴细胞输注+白细胞介素2治疗对小鼠白血病的疗效.方法:将Balb/c小鼠经直线加速器照射3 Gy后分为白血病模型组、白血病模型照射组、混合移植组、自体骨髓移植组,均尾静脉注射5×105 K562(GFP+/NeoR+)或K562(GFP-/NeoR-)细胞.7 d后6 Gy照射,自体骨髓移植组移植自体骨髓细胞或联合白细胞介素2治疗;混合移植组移植小鼠自体骨髓细胞混合1/10的H-2半相合异体骨髓细胞后应用白细胞介素2或联合供体淋巴细胞输注治疗.4周后行小鼠外周血及骨髓细胞形态检查,外周血细胞亚群、GFP及NeoR基因测定,肝、脾匀浆细胞GFP和NeoR基因测定.结果与结论:白血病模型组小鼠因骨髓造血功能衰竭于20 d内全部死亡,白血病模型照射组小鼠因造血功能衰竭于14 d内全部死亡;自体骨髓移植组、混合移植组均有多少不等小鼠无白血病存活超过28 d,且混合骨髓移植后及自体骨髓移植后应用白细胞介素2治疗可提高白血病小鼠长期无病生存率,在此基础上联合供体淋巴细胞输注可更进一步提高白血病小鼠长期无病生存率.
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细胞因子诱导杀伤细胞/自然杀伤细胞培养过程中CD16及CD11a的表达变化
背景:由于细胞因子诱导杀伤细胞、自然杀伤细胞上表达的CD16和CD11a均与其介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和直接接触杀伤的抗肿瘤效应密切相关.因此了解两种细胞扩增过程中这两种分子表达的强弱,对根据免疫效应细胞的终用途决定两种细胞的佳收获时机具有重要意义.目的:了解细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤细胞在培养过程中的CD16和CD11a表达的变化规律.设计、时间及地点:细胞移植免疫学动态观察,于2006-09/2008-03在中山大学附属第二医院完成.材料:脐血来自本院健康足月妊娠产妇.方法:采用Ficoll-Hypaque法分离脐血单个核细胞,接种于含体积分数为0.15胎牛血清的IMDM,双抗生素青、链霉素各1×105U/L24孔培养板中,在培养体系中加入白细胞介素2、白细胞介素7、白细胞介素15、干细胞因子及FLT3L制备细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤细胞,每隔3天半量换液及全量补充上述细胞因子.主要观察指标:流式细胞仪榆测CD3+CD56+细胞因子诱导杀伤细胞以及CD3-CD56+自然杀伤细胞在4周培养过程中CD16和CD11a表达的变化.结果:CD16在细胞因子诱导杀伤细胞、自然杀伤细胞上的表达随着培养时间的延长逐渐增加,在两类细胞上均在培养的第4周达到高峰,分别为(55.99±3.90)%和(7.86±1.66)%,但CD16存自然杀伤细胞上表达比例较低,整个培养过程中自然杀伤细胞上CD16的均数表达没有超过8%.CD11a在细胞因子诱导杀伤细胞培养的第3周,自然杀伤细胞培养的第2周达到高峰,分别为(49.32±6.32)%和(82.31±11.33)%,之后逐渐出现下降,到培养第4周几乎消失.结论:CD16和CD11a在细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤细胞上的表达随培养时间呈动态变化,使用单克隆抗体联合细胞因予诱导杀伤细胞介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用效应时,细胞的收获期可在细胞培养的第4周,利用细胞因子诱导杀伤细胞和自然杀伤细胞的直接杀伤效应进行细胞过继免疫,那么收获细胞的时间以细胞培养的第3周为宜.
关键词： 细胞因子诱导杀伤细胞 自然杀伤细胞 CD16 CD11a 过继免疫治疗 -
不同移植策略治疗成人急性淋巴细胞白血病的初步观察
目的:对于急性淋巴细胞白血病尤其是Ph+者的造血干细胞移植,为了减少移植后复发,移植时机、移植方案以及移植后的过继免疫治疗至关重要.实验拟观察清髓性与非清髓性移植后供者淋巴细胞输注以及非清髓性移植后采用低剂量环孢素A的效果.方法:选择1998-12/2007-05广州市第一人民医院血液科进行异基因造血干细胞移植的5例成人急性淋巴细胞白血病患者.患者对治疗知情同意,并经医院伦理委员会批准.1例采用传统的白消胺联合环磷酰胺方案做清髓性预处理;4例采用非清髓性造血干细胞移植,其中1例采用以抗胸腺细胞球蛋白为基础减低白消胺联合环磷酰胺强度的预处理,移植后行供者淋巴细胞输注,3例以氟达拉滨为基础的非清髓性移植,采用低剂量环孢素A治疗.移植物抗宿主病的预防均采用短程的甲氨蝶呤联合环孢素A.观察患者治疗后造血、嵌合状态、移植物抗宿主病、感染等移植相关的并发症.结果:所有患者均获得供者细胞的成功植入.①以抗胸腺细胞球蛋白为基础的非清髓性移植获得混合性嵌合体,进行8次淋巴细胞输注后逐渐形成完全供者嵌合体,并发肝脏和皮肤的急性移植物抗宿主病,无病生存.②以氟达拉滨为基础的非清髓性移植获得完全供者嵌合体,1例复发无并发移植物抗宿主病,2例消除BCR/ABL融合基因阳性细胞并发急、慢性移植物抗宿主病.③清髓性移植1例复发、并发急、慢性移植物抗宿主病.结论:①传统的预处理、以抗胸腺细胞球蛋白或者氟达拉滨为基础的非清髓性预处理移植治疗成人急性白血病均可获得供者细胞的成功植入,非清髓性移植后的过继免疫治疗均获得了移植物抗白血病效应.②3种移植策略的疗效、并发症有待进一步观察.
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CIK细胞的制作及对不同肿瘤细胞株体外抗肿瘤作用的研究
目的:制备细胞因子激活杀伤(CIK)细胞并观察其生物学特性及对不同肿瘤细胞株的杀伤作用.方法:外周血单个核细胞用无血清培养基经干扰素γ(IFN-γ),CD3McAb,白介素2(IL-2),白介素1α(IL-1α)诱导,制作CIK细胞,以淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)作为对照,流式细胞仪检测CIK细胞的免疫表型,MTT法检测其对不同肿瘤细胞株的杀瘤活性.结果:CIK细胞与LAK细胞相比增殖速度快、终增殖倍数高.CIK细胞主要由CD3和CD56双阳性细胞构成.CIK细胞对多种肿瘤细胞具有较强的杀伤活性.结论:CIK细胞过继免疫治疗是一种非常有前景的抗肿瘤治疗方法.
关键词： 细胞因子激活杀伤细胞 肿瘤 过继免疫治疗 -
CIK细胞过继免疫治疗中晚期恶性肿瘤的临床研究
目的系统观察和分析CIK细胞过继免疫疗法对多种中晚期恶性肿瘤的临床疗效.方法用淋巴细胞分离液分离外周血单个核细胞,后加入IFNr、IL-2和CD3单抗等在5%CO2条件下定向诱导扩增CIK细胞.培养15天后分次回输给患者,随访观察患者治疗前后瘤体变化、T淋巴细胞rDNA转录活性的改善、临床症状改善、生活质量、卡氏评分及体重变化等,同时记录生存期.结果在256例接受CIK细胞治疗患者中,PR+MR为207例,总缓解率为80.86%,随访1年生存期为96.09%,2年生存期为92.96%和3年生存期为88.28%.临床症状治疗前、后有明显改善,χ2=68.17,P＜0.001,有显著性差异;生存质量卡氏评分提高率为88.28%;治疗前后T淋巴细胞rD-NA转录活性,差异非常显著,P＜0.01;体重多数有增加.结论CIK细胞过继免疫合用中药疗法对多种中晚期恶性肿瘤具有广谱高效杀抑瘤作用,能明显地提高患者免疫功能,减轻临床症状,提高生活质量,延长生存期.
关键词： 恶性肿瘤 过继免疫治疗 细胞因子诱导的杀伤细胞 -
经链球菌菌体制剂OK-432刺激的树突状细胞对自然杀伤细胞增殖及功能的影响
目的:探讨经链球菌菌体制剂OK-432刺激的树突状细胞(Dendritic cells,DC)对自体自然杀伤细胞(Natural killer cells,NK)体外扩增和功能的影响.方法:将DC分为未成熟DC组和OK-432刺激的DC组,48小时后MTT法检测DC增殖情况,FCM检测DC表型CD80、CD83、CD86的表达情况;后将未成熟DC组和OK-432刺激的DC组分别与NK细胞以1:1、1:5、1:10、1:20、1:40比例混合继续培养.0、2、4、6天时计算NK细胞扩增倍数;FCM检测NK细胞PFP、GraB、CD107a的表达;LDH释放法检测NK对HepG2细胞的杀伤活性.结果:OK-432(5 μg/ml)使DC增殖达到佳(30%),且能显著增强DC表型表达(P<0.05).1:5(OK-DC)组NK细胞扩增倍数达大(P<0.05);1:5(OK-DC)组能显著促进NK释放穿孔素(Pore-forming protein,PFP)、颗粒酶(Granzyme B,GraB)、CD107a(P<0.05);1:5(OK-DC)组对HepG2细胞的杀伤活性(67.12±5.36)%达到大(P<0.05).结论:OK-432(终浓度5 μg/ml)能促进DC增殖,并促进DC成熟;OK-DC与NK细胞共培养能以剂量依赖的方式增强NK细胞杀伤HepG2细胞功能,可能与增加NK扩增倍数和PFP、GraB、CD107a的表达有关.
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不同细胞因子诱导脐血来源的CIK、NK细胞对K562细胞杀伤活性的研究
目的:了解不同细胞因子组合扩增的脐血CIK、NK细胞对人K562细胞株的杀伤活性的差异性.方法:通过SCF、FLT3L、IL-2、IL-7及IL-15等细胞因子的不同组合扩增的脐血CIK、NK细胞,分为3组,A组(SCF+IL-2+IL-7+IL-15)、B组(SCF+FLT3L+IL-2+IL-7+IL-15)和C组(IL-2+IL-7+IL-15,对照组);通过MTT法检测各组CIK、NK细胞在不同效靶比下对K562的杀伤率,计算各组的总杀伤单位.结果:经过21天培养A组体系中CIK+NK细胞的比例平均超过60%,B组CIK+NK细胞的比例平均超过70%,而C组约为50%;各组扩增的CB-CIK/NK细胞同组间在效靶比20∶1时对K562的杀伤率均显著高于10∶1(P＜0.01).在不同效靶比下A组CIK/NK细胞对K562的杀伤率显著高于B和C组(P＜0.01);C组CIK/NK细胞对K562的杀伤率稍高于B组,但两组间对K562的杀伤率无显著性差异.A组总杀伤单位显著高于C组,与B组无显著差异.结论:不同细胞因子组合扩增的脐血CIK、NK细胞对人K562细胞株的杀伤活性有差异,考虑到对效应细胞的扩增效果,B组为具有佳杀伤活性的脐血CIK、NK细胞培养体系,其中的SCF、FLT3L对CIK/NK细胞诱导有协同效果.
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CEA重组痘苗病毒免疫治疗CEA阳性肿瘤机制的研究
目的：探讨癌胚抗原重组痘苗病毒(rV -CEA)治疗癌胚抗原(CE A)阳性肿瘤的机制。方法：使用我室构建的rV-CEA腹腔接种供体C57/BL小鼠后取其脾细胞 过继转移给经60Coγ射线亚致死量照射的荷CEA+-HePa肝癌细胞的C57/BL小鼠 ，并同时检测该供体小鼠脾细胞体外杀瘤细胞效应。结果：接种了rV-CEA的供体小鼠的脾细胞过继免疫给受体，具有明显 抑制CEA阳性肿瘤细胞生长的作用。结论：本研究提示rV-CEA对CEA阳性肿瘤的抑制作用可能主要是通过CE A特异的免疫反应激活T细胞而实现的，其机制值得进一步研究。
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过继免疫治疗对手术后肺癌患者T细胞及其活化抗原表达影响的研究
目的探讨CIK过继免疫治疗对手术后肺癌患者T细胞及其活化抗原表达的影响.方法采用流式细胞术检测40例肺癌患者外周血T细胞表型CD3、CD4、CD8和及其活化抗原标志CD69、CD25、HLA-DR.结果肺癌患者CD3+、CD4+、CD4/CD8比值明显低于对照组并呈显著性差异,而CD8+细胞高于对照组(P＜0.01);肺癌患者CD69、CD3+/HLA-DR+、CD4+/CD25+与对照组比较无显著性差异.经CIK治疗后CD3+、CD4+、CD4/CD8比值都升高,其中CD4+细胞与治疗前比较呈显著性差异(P＜0.05),而CD8+细胞与治疗前比较降低(P＜0.05);CD69、CD3+/HLA-DR+均升高(P＜0.05),CD4+/CD25+在治疗后有增高趋势,但无显著性差异.结论CIK过继免疫治疗对肺癌患者免疫功能的恢复具有促进作用.
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慢性粒细胞白血病的生物治疗
慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病,以分子生物学、免疫学为基础的生物治疗手段成为新的研究方向.生物治疗主要包括分子靶向治疗、基因治疗和过继免疫治疗.基因治疗主要通过基因转染使肿瘤细胞抗原标志过度表达而增加机体的免疫识别;或通过下调相关原癌基因表达,抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用.过继免疫治疗是将CIK、NK等免疫活性细胞注入肿瘤宿主体内的一种治疗方法.基于K562细胞系的相关研究为深入进行生物治疗研究奠定了基础,但因缺乏合适靶标等原因,生物治疗尚不能取代传统的治疗方法.
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细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗的研究进展
过继免疫细胞治疗作为一种新的方法已用于常规治疗无效的实体肿瘤,在肿瘤的治疗中有着巨大的应用潜力.细胞冈子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer,CIK)是人外周血单个核细胞经多种细胞因子体外扩增所得的一群异质细胞.CIK兼有T淋巴细胞的强大抗瘤活性和自然杀伤细胞(natural killer cells,NK)非主要组织相容性复合体(major histochompatibility complex,MHC)限制杀瘤特点,对多种实体肿瘤有较好的疗效.本文就CIK细胞的生物学特点、杀瘤机制及其临床疗效的新进展进行综述.
关键词： 肿瘤治疗 细胞因子诱导的杀伤细胞 过继免疫治疗 -
免疫治疗在骨肉瘤中的研究进展
骨肉瘤是危害儿童和青少年常见的原发性骨肿瘤,因其预后差和易转移等特点,现已经成为医学界亟需攻克的难题.大量的文献报道证实免疫治疗能有效的提升宿主的抗肿瘤免疫应答和杀伤肿瘤作用,是恶性肿瘤或难治性肿瘤的重要的辅助治疗手段.因而总结分析免疫治疗在骨肉瘤中的研究进展,展望免疫治疗能在骨肉瘤的治疗中取得的更好的临床效果很有意义.
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过继免疫治疗中DC-CIK的研究进展
目前,免疫细胞生物学和免疫分子生物学发展迅猛,由于其具备低毒性和高效率的特性,肿瘤免疫治疗在恶性肿瘤治疗中所起的作用引起了学者们的广泛关注,其中细胞介导的过继免疫治疗为当前研究的热点之一.过继免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy,ACI)是目前恶性肿瘤治疗的新方向,它通过向细胞免疫功能低下者回输具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤或间接杀伤肿瘤细胞,使其获得抗肿瘤免疫力.树突状细胞(Dendritic cell DC)是专职抗原递呈细胞(antigen presenting cell APPC)之一,在机体免疫应答的启始、调节、维持中发挥核心作用.细胞因子诱导的杀伤(cytokine induced killer CIK)细胞具有高效的MHC非限制性溶瘤活性,具有极其广泛的杀瘤范围.近年来,国内外大量研究表明,联合培养的DC-CIK抗肿瘤活性提升明显,患者预后生存期延长,效果显著.本文就DC与CIK生物学特点及抗肿瘤作用予以简要综述.
关键词： 过继免疫治疗 树突状细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞 恶性肿瘤
