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贝那普利联合低分子肝素对大鼠肾纤维化的作用研究
肾间质纤维化是指在各种致病因子作用下，间质细胞及细胞基质蛋白合成增加，降解受抑制造成细胞外基质（ECM ）的大量堆积导致的［1］。低分子肝素（LMWH）具有抑制肾小球系膜细胞和基质增生的作用及抗肾间质纤维化作用［1］。本文通过观察联用贝那普利和LMWH与单用贝那普利对转化生长因子‐β1（TGF‐β1）、基质金属蛋白酶‐2（MMP‐2）的表达和对肾组织结构的影响，以探讨药物对肾间质纤维化的作用效果，并为临床治疗提供更多的理论依据。
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肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭60例疗效观察
慢性肾功能衰竭(Chronic Renal Failure,CRF)是临床常见的慢性进展的难治性疾病,患者因肾功能进行性恶化,肾单位大量毁损,造成以尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等毒素在体内潴留,从而引起一系列的症状,其主要病理特征是肾小球硬化和肾间质纤维化,病因及发病机制复杂,肾移植和透析是治疗该病的主要手段,但限于费用及其各自的不良反应,仍存在不足.
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Toll样受体4在肾间质纤维化中的表达及意义
目的：探讨Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）在肾间质纤维化大鼠模型中的表达及意义；研究黑骨藤追风活络胶囊对肾间质纤维化的作用及可能的机制。方法采用单侧输尿管梗阻（UUO）致肾间质纤维化大鼠模型。将36只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、黑骨藤追风活络胶囊（HGT ）治疗组（243 mg/kg/d），手术后第7天、第14天分别处死各组中6只大鼠。用HE染色方法观察各组大鼠肾小管间质损伤程度，免疫组化方法观察各组大鼠肾组织中 TLR4、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表达情况。结果模型组 TLR4、TGF-β1的表达及肾小管间质损伤指数明显高于同期假手术组（P＜0．01）；黑骨藤追风活络胶囊治疗组 TLR4、TGF-β1的表达及肾小管间质损伤指数明显低于模型组（P＜0．01）。结论 TLR4及其介导的信号通路可能在肾间质纤维化中起促进作用；黑骨藤追风活络胶囊对肾间质纤维化有一定的防治作用。
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血小板源性生长因子-B在肾间质纤维化模型大鼠肾组织中的表达及意义
目的 探讨血小板源性生长因子-B(PDGF-B)在肾问质纤维化中的表达及意义,比较黄芪当归合剂(A&A)、霉酚酸酯(MMF)的肾脏保护作用并探讨其可能的作用机制.方法 采用单侧榆尿管结扎致肾问质纤维化大鼠模型.将大鼠随机分为4组:假手术组、模型组、黄芪当归合荆组,霉酚酸酯组.手术后第9天处死各组大鼠,经免疫组化方法观察各组PDGF-B的表达部位、表达水平及『平滑肌肌动蛋白(α～SMA)、增殖细胞核抗原(PCNA)的表达情况.Masson染色评定各组肾小管间质损害程度.结果 :模型组PDGF-B、α-SMA、PCNA的表达及肾小管间质损伤指数明显高于假手术组(P<0.05),而黄芪当归合荆组、霉酚酸酯组均明显低于模型组(P<0.05).黄芪当归合剂组与霉酚酸酯组相比两组差异无显著意义(P>0.05).各项指标作相关分析,PDGF-B与肾小管问质损伤指教(r=0.870,P<0.01)、α-SMA(r=0.956,P<0.01),PCNA(r=0.881,P<0.01)呈显著正相关.结论 PDGF-B在肾闻质纤维化的病程进展中起重要促进作用,黄芪当归合剂、霉酚酸酯则可能通过下调PDGF-B的表达减轻肾间质纤维化.
关键词： 血小板源性生长因子-B 肾间质纤维化 黄芪 当归 霉酚酸酯 -
温阳活血方对UUO大鼠肾组织CTGF表达的影响
目的 探讨结缔组织生长因子(CTGF)在肾间质纤维化中的表达及温阳活血方的干预作用.方法 采用单侧输尿管结扎(UUO)肾间质纤维化模型.将大鼠随机分为4组,即:假手术组、模型组、温阳活血治疗组、蒙诺组.药物治疗14天后,收集尿液,检测尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG),处死大鼠,腹主动脉采血观察肾功能,取肾组织观察其病理改变,并应用免疫组织化学方法检测肾组织CTGF的表达.结果 模型组大鼠尿NAG,血尿素氮(BUN)较假手术组显著升高,温阳活血方组尿NAG和血BUN较模型组显著降低;模型组肾组织表现为纤维化病理改变,假手术组肾小管上皮细胞、肾间质细胞胞浆CTGF有较弱的表达;模型组呈强阳性表达;温阳活血组病理改变较模型组纤维化程度减轻,且CTGF的阳性表达较模型组显著减弱,差异有统计学意义(P＜0.05),与蒙诺组比差异无统计学意义.结论 温阳活血方可降低UUO大鼠尿NAG和血BUN,而具有保护肾小管功能和改善肾功能作用,可能与其能抑制肾组织CTGF过度表达而减缓肾纤维化病程进展.
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黄芪当归合剂对大鼠肾间质纤维化的影响及机制探讨
目的探讨黄芪当归合剂(A&A)对肾间质纤维化模型大鼠的影响并探讨其可能的作用机制.方法采用单侧输尿管结扎(UUO)致大鼠肾间质纤维化模型.将大鼠随机分为3组:假手术组、模型组、黄芪当归合剂治疗组.手术后第9 d处死各组大鼠,分别经免疫组化方法观察各组大鼠肾组织的血小板源性生长因子-B(PDGF-B)的表达部位、表达水平及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、增殖细胞核抗原(PCNA)的表达情况.Masson染色评定各组肾小管间质损害程度.结果模型组PDGF-B、α-SMA、PCNA的表达及肾小管间质损伤指数明显高于假手术组(P＜0.05),而黄芪当归合剂组均明显低于模型组(P＜0.05).各项指标作相关分析PDGF-B与肾小管间质损伤指数(r=0.870,P＜0.01)、α-SMA(r=0.956,P＜0.01)、PCNA(r=0.881,P＜0.01)呈显著正相关.结论黄芪当归合剂可能通过下调PDGF-B的表达减轻肾小管间质纤维化.
关键词： 黄芪 当归 肾间质纤维化 血小板源性生长因子-B -
肾间质纤维化的中西医治疗研究进展
肾间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路,是导致慢性肾功能衰竭(CRF)的病理学基础,现在很多研究表明间质纤维化比原发性肾小球疾病更易导致肾功能进行性恶化,因此积极寻找治疗及干预肾间质纤维化的方法将对慢性肾脏疾病的治疗产生重大的影响.目前许多西医学者对其研究很多.中医药是我国传统的医学宝库,众多的临床实践表明中医药对肾脏疾病有着很好的疗效.近年来,动物实验证实单位中药及复方中药对延缓肾间质纤维化有着很好的疗效.现笔者分别将近年西医及中医治疗肾间质纤维化的进展分述如下.
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降浊颗粒对慢性肾衰竭大鼠肾组织Ⅰ型胶原的影响
目的 观察降浊颗粒对慢性肾功能衰竭(CRF)的治疗作用及抗肾间质纤维化的机理.方法 5/6肾大部切除法(两期手术)建立CFR大鼠模型,动物灌胃给生理盐水或给药连续60 d；取大鼠肾脏病理切片,采用免疫组织化学染色(SP法)法检测Ⅰ型胶原蛋白表达情况.结果 降浊颗粒能够降低实验大鼠肾组织中Ⅰ型胶原的表达,高剂量组与模型对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01),高剂量治疗组与贝那普利对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 降浊颗粒可以增加大鼠肾组织Ⅰ型胶原的降解,干预肾间质纤维化,从而延缓大鼠CRF进展,尤以高剂量组效果好,其疗效与贝那普利相当.
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降浊颗粒对慢性肾衰竭大鼠肾组织α-SMA的影响
目的:观察降浊颗粒对5/6肾切除慢性肾衰竭大鼠肾组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的影响,以观察降浊颗粒对慢性肾衰竭(CRF)的治疗作用及抗肾间质纤维化的机理.方法:5/6肾大部切除法(两期手术)建立CFR大鼠模型.动物灌胃给生理盐水或给药连续60天.取大鼠肾脏病理切片,采用免疫组织化学染色(SP法)法检测α-SMA表达情况.结果:降浊颗粒能够降低实验大鼠肾组织中的α-SMA的表达,与模型对照组比较差异有显著性意义(P＜0.05),与贝那普利对照组比较差异无显著性(P＞0.05).结论:降浊颗粒可以抑制大鼠肾组织α-SMA的表达,干预肾间质纤维化,从而延缓大鼠CRF进展,其疗效与贝那普利相当.
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大蒜素对IgA肾病纤维化大鼠肾脏保护作用的研究
目的：研究大蒜素对IgA肾病肾间质纤维化的影响,并探讨其可能的肾脏保护机制。方法联合IgA肾病模型及单侧输尿管结扎的方法建立IgA肾病纤维化的动物模型。将SD大鼠随机分为正常对照组、模型对照组及高、低剂量大蒜素治疗组,按各组相应药物剂量灌胃。于干预前、干预14天及28天检测各组大鼠尿红细胞计数、尿素氮水平及血清肿瘤坏死因子-α( TNF-α)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)含量；并于28天末光镜下观察各组大鼠肾脏的病理改变。结果与模型对照组相比,高、低剂量大蒜素治疗组大鼠尿红细胞计数(模型组-高剂量组,干预14天/28天,t=1.12/5.58；模型组-低剂量组,干预14天/28天,t=1.62/7.51)、尿素氮水平、血清TNF-α(模型组-高剂量组,干预14天/28天,t=3.48/11.95；模型组-低剂量组,干预14天/28天,t=4.76/12.78)、α-SMA含量(模型组-低剂量组,干预14天/28天,t=5.38/5.77)均降低(均P<0.05),肾小球系膜区IgA沉积强度明显减轻,肾组织病理纤维化程度亦有所减轻。大蒜素高、低剂量治疗组在降低尿红细胞计数(干预28天, t=1.99)、血清TNF-α(干预28天,t=3.73)和α-SMA(干预14天/28天,t=5.60/4.81)水平上差异均有统计学意义(均P<0.05),以大蒜素低剂量效果稍好。结论血清TNF-α和α-SMA在IgA肾病纤维化进展中进行性增高；大蒜素能够改善IgA肾病纤维化大鼠的临床症状、减轻肾脏病理学损害,可能通过降低血清TNF-α和α-SMA水平发挥抗肾脏纤维化的作用。
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TGF-β1、TNF-α及α-SMA与肾间质纤维化
肾间质纤维化(RIF)是多种慢性肾病进展到终末期肾病的终共同病理改变,其中促纤维化因子的释放在肾脏纤维化的形成中起着重要作用.该文通过对文献的梳理,就转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在RIF形成中的作用进行了概括.
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中医药防治肾间质纤维化的研究进展
肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)是各种肾脏疾病发展到慢性肾功能衰竭的共同途径,主要病理特征为肾间质成纤维细胞的增生和细胞外基质如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、纤维连接蛋白、层粘蛋白的过度积聚.
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EMMPRIN在大鼠肾间质纤维化过程中的表达变化
目的 检测细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)在大鼠肾间质纤维化模型中的表达变化.方法 64只Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组(Sham组)和模型组(UUO组),每组16只.假手术组,仅游离输尿管不结扎,模型组,行单侧输尿管结扎术,分别于术后3、7、14 d处死大鼠并留取肾脏组织.肾脏标本行HE、Masson染色方法检测间质纤维化损伤的程度.应用免疫组织化学方法检测肾组织中EMMPRIN,α-SMA,E-cadherin的表达.结果 HE染色显示:UUO术后肾间质肾小管萎缩、扩张,胞外基质沉积,炎细胞浸润增加.Masson染色显示:UUO术后大鼠肾组织胶原纤维组织增生,出现明显的间质纤维化改变.免疫组织化学结果显示:与假手术组相比,UUO模型3d组的EMMPRIN表达显著增高,同时有α-SMA表达升高和E-cadherin表达显著下降(P＜0.05)；随着梗阻时间的延长,模型7d组EMMPRIN的表达逐渐减弱(P＜0.05).结论 EMMPRIN可能参与了UUO大鼠肾间质纤维化的早期上皮间质转分化过程,而随着纤维化程度加重,后期表达逐渐减少.
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依那普利干预后TGF-β、p27在大鼠肾间质纤维化中的表达
目的:研究单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠血管紧张素转化酶抑制剂依那普利干预后肾组织中TGF-β和p27表达的变化, 并探讨干预后两者之间的关系, 以进一步阐述其抗纤维化机制.方法:30只SD大鼠随机分成假手术组(sham-operated rates, SOR)、 UUO模型组、依那普利治疗组(UUO+ Enalaparil treated group , T-UUO).于术后第14天分别处死各组大鼠10只.用HE染色动态观察梗阻肾脏病理变化, 免疫组织化学法测定TGF-β、 p27, RT-PCR法测定TGF-β、 p27mRNA的水平.结果:T-UUO组的肾间质损伤指数明显降低;T-UUO组与UUO组比较TGF-β的表达减弱( P <0.05), p27的表达增强( P <0.01), T-UUO组TGF-β与p27成负相关.结论:依那普利能减轻UUO大鼠肾间质纤维化程度;UUO大鼠肾间质纤维化模型中, 依那普利抗间质纤维化机制可能与下调了肾组织中TGF-β的表达, 继而使p27的表达上调有关.
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miR-9在TGF-β诱导的人肾小管上皮细胞纤维化中的作用
目的 探讨miR-9对转化生长因子β(TGF-β)诱导的HK-2肾小管上皮细胞纤维化过程中的作用.方法 永生化的HK-2细胞给予5 ng/mL TGF-β刺激0、72 h,应用实时荧光定量PCR检测上皮钙黏素(E-cadherin)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、1型胶原蛋白(Col1)、3型胶原蛋白(Col3)、纤连蛋白(fibronectin)、结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA和miR-9水平;Western blot法检测E-cadherin、α-SMA、Col1、Col3、fibronectin、CTGF的表达变化;给予5 ng/mL TGF-β刺激或不用TGF-β刺激的HK-2细胞,培养48 h,转染miR-9的模拟物、模拟物阴性对照,采用实时定量PCR及Western blot法检测上述指标的变化.生物信息学方法预测miR-9的靶基因,荧光素酶报告基因法进行验证.结果 TGF-β刺激72 h后,HK-2细胞中的miR-9、α-SMA、Col1、Col3、fibronectin、CTGF的水平增加,而E-cadherin水平下降;给予HK-2细胞转染miR-9模拟物后,miR-9、α-SMA、Col1、Col3、fibronectin、CTGF含量增加,E-cadherin含量下降;给予HK-2细胞TGF-β刺激48 h并转染miR-9抑制剂后,miR-9、α-SMA、Col1、Col3、fibronectin、CTGF含量下降,E-cadherin含量增加.通过TargetScan进行生物学信息预测,结果显示E-cadherin可能为miR-9的靶基因,并通过荧光素酶报告基因确证.结论 miR-9在人HK-2细胞转分化中起重要作用,并且通过抑制E-cadherin的表达而促进HK-2细胞转分化及纤维化.miR-9抑制剂可逆转TGF-β刺激HK-2细胞转分化及纤维化.
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TGF-β1,VEGF抗体等与2型糖尿病肾病患者并发高血压肾间质纤维化指标变化的相关性研究
目的 探讨转化生长因子(TGF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)抗体、肿瘤坏死因子(TNF-α)、透明质酸(HA)、纤维连接蛋白(FN)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、Ⅱ型前胶原(PCⅡ)在2型糖尿病肾病患者并发高血压肾间质纤维化的发病机理及病程进展中表达的相关性.方法 选择经诊断为2型糖尿病肾病并发高血压患者146例;同时选择40例健康正常人作对照组.应用酶联免疫分析法(ELISA)时TGF-β1,VEGF抗体,TNF-α进行检测,用化学发光分析法对HA,FN,LN,CⅣ,PCⅡ进行检测.结果 2型糖尿病肾病并发高血压肾间质纤雏化患者的TGF-β1,VEGF,VEGF抗体,TNF-α,FN,LN,CⅣ,PCⅡ表达显著上调(P＜0.01),校正常对照组差异有统计学显著性意义(P＜0.01),且与病情的进展呈正相关;而HA表达明显下调,较正常对照组差异有统计学显著性意义(P＜0.01),且与病情的进程呈负相关.结论 生长因子(PEDF)是有效的血管生成抑制剂,对保持正常组织透明无血管的状态有重要作用,TGF-β1是促进纤维化的重要细胞因子,调节肌成纤雏细胞分化和胶原合成,在肾纤维化发生发展中起着重要的作用.而VEGF是血管和淋巴内皮细胞的生长和分化及正常争异常血管新生的重要的调节因子,在生理和病理性血管新生中起重要作用.三者同时表达异常,可能提示肾间质纤维化患者免疫病理机理中的细胞活化模式,对肾间质纤维化惠者的免疫机制和指导治疗有指导意义.
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罗格列酮对环孢素A所致肾毒性保护作用的机制
目的:观察罗格列酮(RGZ)对环孢素A(CsA)所致肾组织炎细胞浸润及肾间质纤维化的作用,探讨RGZ对CsA肾病(CCN)的保护作用.方法:将28只健康雄性SD大鼠随机分成:①对照组(n=6),LSD;②RGZ组(n=6),LSD+RGZ[5 mg/(kg·d)];③CsA组(n=8),LSD+CsA[15 mg/(kg·d)],④RGZ+CsA组(n=8),LSD+CsA[15 mg/(kg·d)]+RGZ(5 mg/(kg·d)).在实验开始后的2 wk及5 wk处死大鼠,分别用免疫组化方法检测CD68和ColⅣ,RT-PCR方法检测MMP-9和TIMP-1的表达量;HE,Masson染色观察肾脏病理改变.结果:与对照组相比,CsA组及RGZ+CsA组CD68,ColⅣ,MMP-9,TIMP-1的表达均增高,肾小管间质单个核细胞浸润数及肾间质纤维化程度显著增加,且CsA组显著高于RGZ+CsA组.RGZ组无明显变化.结论:RGZ可显著降低CsA对肾脏的毒性作用,其机制部分是通过降低CCN大鼠CD68,ColⅣ,MMP-9,TIMP-1的表达,从而改善肾间质纤维化.
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地灵丹对肾间质纤维化防治作用的实验研究
目的 研究中药复方地灵丹制剂对单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化的防治作用及其可能机制.方法 将24只SD大鼠按体重随机分为假手术组、模型组、地灵丹组、依那普利组,采用单侧输尿管梗阻模型,于术后第21天分别处死各组6只.观察血肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白定量及梗阻肾组织病理改变,应用免疫组织化学的方法 对肾组织转化生长因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-Smooth muscle actin,α-SMA)、纤维连接蛋白(Fibronectin,FN)、层粘连蛋白(Laminin,LN)的表达进行染色,阳性面积均采用多媒体彩色病理图像分析系统进行分析.结果 地灵丹治疗组、依那普利治疗组与模型组相比,24小时尿蛋白定量、血肌酐下降,α-SMA、TGF-β1、FN、LN的表达下调,差异有显著意义(P<0.05),肾间质纤维化明显减轻(P<0.005).结论 地灵丹能够减轻单侧输尿管梗阻模型大鼠的蛋白尿和肾间质纤维化.地灵丹对此实验模型的肾功能保护作用优于依那普利.
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肾清饮对腺嘌呤致肾间质纤维化大鼠肾脏TGF-β1及TIMP-1表达的影响
目的 探讨肾清饮抑制肾间质纤维化的可能机制.方法 采用腺嘌呤灌胃法建立大鼠肾间质纤维化动物模型,并给予肾清饮和盐酸苯那普利干预治疗,作肾脏病理学检查,并以免疫组化和RT-PCR方法分别检测大鼠肾脏转化生长因子β1(TGF-β1)、金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)的表达.结果 各肾清饮干预组肾组织肾间质纤维化程度轻于模型对照组,免疫组化和RT-PCR检测的肾脏TGF-β1、TIMP-1的表达量均少于模型对照组(P<0.05).结论 肾清饮可通过减少肾组织TGF-β1、TIMP-1的表达,抑制肾间质纤维化的进展.
关键词： 肾清饮 肾间质纤维化 转化生长因子β1 金属蛋白酶组织抑制物-1 -
氧化苦参碱对慢性肾脏病患者血清MMP-9和TIMP-1的影响
目的 观察氧化苦参碱对慢性肾脏病(CKD)患者血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的影响,探讨其在肾间质纤维化发生发展过程中的作用和治疗价值.方法 选取健康对照者10例、慢性肾脏病患者40例,根据肾小球滤过率(GFR)分为轻度肾损害组(GFR＜90 mL/min·1.73 m2, CKDⅠ)和中、重度肾损害组(GFR＜60 mL/min·1.73 m2 ,CKDⅡ),再分层随机抽样,分为常规治疗组和氧化苦参碱组.利用双抗体夹心酶联免疫吸附法分别检测各组治疗前后血清MMP-9和TIMP-1含量,采用t检验比较两组MMP-9和TIMP-1水平的差异.结果 经氧化苦参碱干预后,TIMP-1水平显著低于常规治疗组,而MMP-9水平则显著高于常规治疗组(P＜0.05).结论 氧化苦参碱可下调TIMP-1水平,恢复MMP-9水平,保持MMP-9/TIMP-1平衡,减少细胞外基质(ECM)沉积,防止肾间质纤维化.
