不稳定型心绞痛临床与冠脉病变关系的研究

不稳定型心绞痛(UAP)与急性心肌梗死(AMI)均称为急性冠状动脉(冠脉)综合征。UAP病情进展快,预后凶险,其主要病理基础为不稳定斑块［1］。我们自1994年1月开始了UAP临床与冠脉病变关系的研究。1　资料和方法1.1　研究对象　1994年1月至1998年6月入院的UAP患者193例,其中82例在住院期间完成了冠状动脉造影(冠造)。男69例,女13例,年龄38～70(53.4±7.8)岁。UAP诊断符合WHO标准,心绞痛发作时均有心电图ST段的动态演变(相邻两个导联ST段较前下移≥0.1mV),并经心电图及CK、CK-MB酶学指标检查除外AMI。其临床根据Braunwald的临床分型:Ⅰ型,增剧型劳累性心绞痛;Ⅱ型,近1个月至近48小时前发生的静息性心绞痛;Ⅲ型,近48小时内发生的静息性心绞痛。1.2　方法　观察患者心绞痛发作次数及持续时间、心电图ST-T改变、住院期间的心脏事件(包括AMI、心性死亡及顽固性心绞痛)。并根据药物治疗强度分为:①未治疗或小量的抗心绞痛治疗(一种抗心绞痛药物);②常规口服抗心绞痛药物治疗,包括β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂和长效硝酸酯类;③大耐受剂量抗心绞痛治疗,包括抗血小板及静脉应用肝素等。

特大剂量阿托品抢救重度有机磷农药中毒临床体会

我们在抢救有机磷农药中毒时发现,重度有机磷农药中毒,按经典方法使用阿托品往往延误抢救时机,这是由于农药种类不同、中毒程度不同、个体差异不同等因素,所以在应用阿托品的剂量上相差悬殊.我们近3年抢救216例有机磷农药中毒的患者,其中3例应用特大剂量阿托品抢救成功.现将结果报告如下.

肾脏去神经术对难治性高血压没有影响

在已经诊断为高血压的患者中，约10％的患者表现为难治性高血压，主要表现为服用至少三种降压药，且均在大耐受剂量，包括适当利尿剂在内，患者收缩压仍在140 mmHg以上。以导管为基础的射频消融术去除肾动脉的神经，已经成为治疗难治性高血压的潜在的方法之一，初步的研究表明其可大幅度地降低血压，但是这些研究存在缺陷，如样本量小、非盲法、无假手术组对照等，本文旨在重新评价上述的这个问题。
　　方法：我们设计了一个前瞻性的、单盲、随机、假手术组对照的研究来探讨这个问题，严重的难治性高血压患者被随机按照2：1的比例被分为肾脏神经去除组或假手术组。在随机分组前，患者已持续接受至少三种大耐受剂量的高血压药物的治疗，其中包括利尿剂。研究的主要功效终点是6个月时诊室收缩压变化，次级功效终点是24 h平均动态收缩压的变化。主要的安全终点是死亡、终末期肾病、血栓事件导致终末器官损伤、肾脏血管并发症、1个月时高血压危象或6个月时大于70％的肾动脉狭窄。

Ⅰ期临床试验大耐受剂量探索新方法—贝叶斯优区间设计介绍

目的 介绍国外新出现的贝叶斯优区间(Bayesian optimal interval,BOIN)设计的原理、方法、统计特性及应用优势,为提升我国Ⅰ期临床试验统计学设计水平提供新方法.方法 BOIN方法在贝叶斯框架下,以决策错误率小为目标确定剂量增减、维持的决策界值.该方法具有长期记忆一致性以及大样本下收敛于目标毒性对应剂量的性质.结果 BOIN方法由于决策界值可以在试验前确定,与目前基于模型的方法相比在应用便捷性上有较大优势,该方法提供多种评价指标,示例显示该方法具有较好的安全性与有效性.结论 BOIN方法具有良好的统计特性和实际应用便捷性,是值得推广的Ⅰ期临床试验剂量探索方法.

艾塞那肽治疗2型糖尿病的疗效

艾塞那肽是一种新的人工合成的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,临床试验证实其可持续有效地控制2型糖尿病(T2DM)患者的血糖,减轻体重,并能改善胰岛B细胞功能,且发生低血糖的风险低[1-3],是T2DM患者治疗的新选择.本研究对服大耐受剂量二甲双胍或(和)磺脲类药后血糖仍控制不佳的T2DM患者加用艾塞那肽治疗,并评价其有效性和安全性.

合理联合应用抗癫癎药

"单药方案" 是公认的癫(疒间)药物治疗的首选,临床上常采用单一抗癫(疒间)药(AED),逐渐加量,直至(疒间)性发作消失或药物达到大耐受剂量.但仍有相当多患者(疒间)性发作难以控制,需合理联合用药[1～4],以提高药物的有效性.现将联合用药的历史、依据与现状作一综述.

纳米银冻干粉小鼠经口大耐受剂量实验

目的:测定纳米银冻干粉小鼠经口给药的大耐受剂量.方法:按照大耐受剂量测定法,将ICR小鼠40只随机分为对照组和实验组,每组20只,实验组采用大浓度、大容积的纳米银冻干粉一次经口给药,对照组给予等量生理盐水,观察小鼠给药后2周内的行为、外观、进食、排泄物、主要脏器的大体和病理学改变以及死亡情况,并计算小鼠对纳米银的大耐受量.结果:纳米银冻干粉小鼠经口染毒后,行为无异常,摄食量、体重等与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05),各主要脏器无明显异常改变,2周内无死亡.结论:采用大浓度、大容积的纳米银冻干粉行小鼠经口给药大耐受量试验,经折算大耐受剂量为临床成人日用量的3 592倍.

不同剂量美托洛尔治疗慢性心力衰竭效果观察

目的:研究不同剂量美托洛尔在慢性心力衰竭(CHF)治疗中的疗效.方法:88例慢性心力衰竭(CHF)患者根据口服美托洛尔的大剂量分为A、B两组:A组45例,美托洛尔大剂量≥50mg/d,平均(83.4±16.1)mg;B组43例,美托洛尔大剂量＜50mg/d,平均(40.6±8.3)mg.随访半年,观察治疗前和治疗6个月后血压、静息心率(HR)、6min步行距离、左室射血分数(LVEF)、左室收缩末内径(LVS)、左室舒张末内径(LVD)、随访期内因心力衰竭加重再住院率及致命不良事件发生情况.结果:两组患者治疗6个月后收缩压、舒张压、心率均较治疗前明显下降(P＜0.01),6min步行距离、LVEF均较治疗前显著提高(P＜0.05),LVS、LVD较治疗前显著减小(P＜0.05),两组因心力衰竭加重再住院率比较无显著性差异(P＞0.05),而A组LVEF和6min步行距离较B组显著提高(P＜0.05).结论:美托洛尔治疗CHF时尽可能达到大剂量或大耐受量;如不能耐受高剂量,达到大耐受量的低剂量维持仍可达到改善心功能之目的.

酒石酸长春瑞滨脂质体注射液的安全性及抗肿瘤作用研究

长春瑞滨通过抑制微管聚合,使细胞分裂停止于有丝分裂中期,从而发挥抗癌作用[1].临床上长春瑞滨是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗药物,也用于转移性乳腺癌、难治性淋巴瘤、卵巢癌及头颈部肿瘤的治疗,主要剂量限制性不良反应为较强的神经毒性、骨髓抑制、白细胞下降、胃肠道反应及外周神经毒性[2-3],这使得患者难以长期坚持用药,从而限制了药物疗效的发挥.将长春瑞滨制成脂质体,可以使药物靶向于病变器官及部位,从而大程度地避免药物引起的毒副作用[4].本文对酒石酸长春瑞滨脂质体(NVB-lipo)与酒石酸长春瑞滨游离药(NVB-free)的毒性和抗肿瘤活性进行了比较研究,为NVB-lipo的临床应用提供依据.

老年心功能不全患者比索洛尔耐受剂量分析

目的:探讨老年心功能不全患者比索洛尔耐受剂量范围.方法:入选因冠心病、高血压病致心功能不全患者64例,在基础治疗上加用比索洛尔,初始剂量为1.25 mg/d,逐渐加量至2.50,3.75,5.00,10.00 mg/d.每个患者均达到并维持所能耐受大剂量至观察结束,随访时间为半年.结果:因药物不良反应退出研究2例.可供统计学分析病例为 62例,其中88.7%(55例)患者服用比索洛尔≥5.00 mg/d.结论:老年心功能不全患者对比索洛尔耐受剂量与国外相似.

放疗联合吉西他滨治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究

目的 探讨常规放疗联合每周1次吉西他滨治疗局部晚期鼻咽癌(NPC)的剂量限制性毒性( DLT),以确定此治疗模式下吉西他滨的大耐受剂量(MTD).方法 局部晚期鼻咽癌患者18例随机进入前瞻性临床研究.吉西他滨每周1次,开始剂量200 mg/m2,如无DLT发生则逐次递增50 mg/m2.放疗采用常规技术,每周5次,每次2 Gy,总剂量68～70 Gy.结果 18例患者按计划完成了治疗.在200 mg/m2、250 mg/m2、300 mg/m2剂量内未发生DLT,剂量为350 mg/m2时1例发生Ⅲ级口咽部黏膜炎并持续达4周时间,追加治疗3例患者未发生DLT,剂量为400 mg/m2时2例出现DLT,其中1例发生Ⅳ级黏膜炎并持续2周且发生Ⅳ级血小板减少,1例发生Ⅲ级皮肤损伤并持续4周.结论 急性黏膜炎、急性皮炎、血小板减少是常规放疗联合每周吉西他滨治疗局部晚期鼻咽癌的DLT,吉西他滨MTD为350 mg/m2.

抗癌新药卡西他宾

卡西他宾是Roche公司开发的第一个可以口服的氟代嘧啶氨基甲酸酯类化合物,1998年4月先后获得了美、加、瑞士等国的批准,其适应症为对标准化疗药物包括紫杉醇和阿霉素等治疗无效的转移性乳腺癌,此外,卡西他宾对结、直肠癌也有效.1 药理作用1.1 药效学卡西他宾属氟尿嘧啶的前体药物,体外几乎无细胞毒副作用,口服后氨基甲酸酯结构使卡西他宾作为一个完整的分子被快速吸收.首先被肝内羧酸酯酶水解为中间产物5′-脱氧-5-氟胞嘧啶(5′-DFCR),然后在肝及肿瘤5′-DFCR经胞嘧啶脱氨酶转换为次级中间产物5′-脱氧-5-氟尿嘧啶(5′-DFUR),后胸腺嘧啶磷酸化酶(TP,在肿瘤组织中具有高度活性)将5′-DFUR转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)而产生细胞毒效应.虽然TP能在胃肠道和正常乳腺等组织表达,但在这些组织中的浓度却较一些肿瘤尤其是乳腺癌和结、直肠癌细胞中低.动物模型显示给予卡西他宾后,肿瘤组织中的5-FU浓度显著高于正常组织,在HCT116动物模型中给予其大耐受剂量的卡西他宾或者5-FU后产生的肿瘤AUC值分别为39.40和1.11μg*h/ml,此外给予卡西他宾后肿瘤内5-FU浓度显著高于血浆浓度(127倍),相比较给予5-FU后未发现选择性分布,其肿瘤与血浆AUC值的比率为1.8.卡西他宾这种靶向给药作用和"肿瘤激活"的性质意味着其副作用将大大低于5-FU.而Ⅱ期临床试验结果证实了卡西他宾的骨髓抑制和脱发毒性低.

尼莫司汀局部应用于大鼠正常脑组织对其血象的影响

尼莫司汀( ACNU)是治疗脑胶质瘤的主要药物[1],以往采用浸有ACNU的明胶海绵材料为载体、于胶质瘤切除后术中直接铺布于瘤腔壁[2],对ACNU接触局部正常脑组织后影响的报道尚少.我们以大鼠血象为主要评估指标,观察不同剂量ACNU接触局部大鼠正常脑组织后,大鼠血象包括白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)的变化,探讨大鼠正常脑组织对ACNU的大耐受剂量.

全脑照射加拓普替康治疗肺癌脑转移剂量递增试验

目的 通过全脑照射加拓普替康每周化疗综合治疗肺癌脑转移,观察其不良反应、耐受剂量及临床可行性.方法 18例肺癌脑转移患者成为研究时象,全程常规分割照射,全脑剂量40Gy/21)次,病灶较大者局部加量至50～60Gy.拓普替康的用量从低剂量逐渐上升至高剂量,起始剂量为1.0mg/m2,1次/周,4次,递增剂量为0.25mg/m2,每剂量组至少3例,如无剂量限制毒性(DLT)出现则进入下一剂量组,直至出现DLT,DLT的次一剂量即为大耐受量(MTD).结果 DLT为3级放射性骨髓抑制,发生在拓普替康2.0mg/m2剂量水平;则其次一剂量1.75mg/m2即为MTD.主要不良反应为放射性骨髓抑制.结论 全脑照射加拓普替康每周化疗治疗肺癌脑转移具有临床可行性;拓普替康的大耐受剂量为1.75mg/m2.

蛋白粉急性经口毒性及致突变作用研究

目的 检测蛋白粉的急性经口毒性及致突变作用.方法 采用大耐受量法进行大、小鼠急性经口毒性试验;应用鼠伤寒沙门菌回复突变试验(Ames 试验),小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验,小鼠精子畸形试验进行致突变作用研究.结果 受试蛋白粉对雌、雄大小鼠急性经口大耐受剂量(MTD)大于 20.0 g/kg·bw,按急性毒性分级标准属无毒级;给予 8～5 000 μg/皿剂量受试蛋白粉,Ames 试验结果为阴性;雌、雄鼠给予 1.25～5.0 g/kg 受试蛋白粉,各剂量组的微核率与阴性对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05),不引起小鼠骨髓嗜多染红细胞染色体断裂或整条染色体丢失;给予雌、雄鼠1.25～5.0 g/kg 受试蛋白粉,各剂量组的精子畸性率与阴性对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05),未诱发小鼠精子畸形率增高.结论 研究结果表明:在本实验条件下,该受试蛋白粉属无毒级,无明显致突变作用.

不可切除胃癌患者放疗同步S-1化疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

目的：Ⅰ期研究确定放疗同步S-1的推荐剂量(RD)，并在Ⅱ期研究中评价其安全性和有效性。方法：本研究为不可切除胃癌患者的I/Ⅱ期前瞻性临床研究。患者采用调强放疗，CTV(临床靶区)45 Gy/25次/5周，GTV(大体肿瘤靶区)局部加量5~10 Gy。同步采用单药S-1口服化疗，2次/d，5天/周。Ⅰ期研究中，共设4组剂量梯度，每组至少3例患者，S-1起始剂量为50 mg/ m2·d–1，递增梯度为10 mg/m2，高为80 mg/m2·d–1，S-1大剂量为150 mg/d。Ⅱ期研究中，S-1采用RD口服，评价治疗安全性和有效性。结果：2010年6月至2014年11月期间共入组34例不可切除胃癌患者。中位年龄为62岁(44~75岁)。Ⅰ期研究中，S-1的大耐受剂量(MTD)为80 mg/ m2·d–1，RD为70 mg/ m2·d–1。剂量限制性毒性(DLT)为3度粒缺性发热持续超过4 d和3度乏力。Ⅱ期研究中，19例患者行放疗同步S-170 mg/ m2·d–1化疗。3/4度毒性反应为胃肠反应5%，血小板低下11%，贫血5%，乏力5%。1例患者放疗第3周时因毒性反应中断S-1化疗。另2例患者中断放化疗，原因分别为疾病进展和急性心肌梗塞。91.2%(31/34)患者完成放疗，82.4%(28/34)患者完成放化疗。总有效率为20.6%，中位随访时间为13.8个月，中位生存时间为17.6个月(95% CI,10.6~24.6)。1、2年生存率分别为70.9%和24.1%。结论：不可切除胃癌患者采用放疗同步S-1化疗是可行的，且安全、有效。近期疗效可，但仍需进一步大样本研究来证实。

074大耐受剂量羟基脲能使镰状细胞病患者获得长期持久的血液学疗效

卡培他滨应用于鼻咽癌同期放化疗的Ⅰ期临床试验

背景与目的:卡培他滨(capecitabine)是一种口服的氟尿嘧啶类药物.在肿瘤组织中,由特异高表达的胸腺嘧啶磷酸化酶( thymidine phosphorylase,TP酶)转变为 5-氟尿嘧啶( 5-fluorouracil,5-FU),因此在肿瘤细胞内 5-FU浓度较高.本试验探讨卡培他滨在鼻咽癌同期放化疗的大耐受剂量( maximum tolerated dose,MTD).方法:对 36例病理诊断为鼻咽癌的放疗患者同时给予不同剂量单药卡培他滨化疗,观察不良反应并随访治疗效果.卡培他滨采用间断服用方法,放疗后开始口服,每天 2次,服药 14天,然后休息 7天,再开始第二疗程化疗 ,一共 2疗程.中位剂量为 1 600 mg· (m2· d)- 1,剂量为 700～ 2 500 mg· (m2· d)- 1.放疗剂量 66～ 74 Gy( 6～ 7.4周).结果: 2例Ⅲ级剂量限制性毒性( dose-limiting toxicity,DLT)发生在 2 300 mg· (m2· d)- 1剂量组, 1例为Ⅲ级腹泻, 1例为Ⅲ级手足综合症( hand-foot syndrome,HFS).结论:鼻咽癌患者对卡培他滨单药化疗联合同期放疗耐受良好,大耐受剂量为 2 300 mg· (m2· d)- 1.我们推荐卡培他滨Ⅱ期临床试验的剂量为 1 700 mg· (m2· d)- 1(间断服用方法 ).

脑内高表达多药转运体和难治性癫癎耐药关系的研究

癫癎是一种神经科常见病,尽管大多数患者经过正规治疗后,病情能够得到控制,但是仍有大约1/3的病人对抗癫癎药物(AEDs)不敏感,被称为难治性癫癎.目前国际上对难治性癫癎尚缺少一个确切的定义,临床一般将那些接受单一或联合的一线AEDs治疗,血药浓度已达到大耐受剂量,但癫癎发作仍不能被有效控制者相对地划分为难治性癫癎[1].难治性癫癎预后差,常伴有智能障碍和/或神经缺损症状,致残率和致死率都很高,严重威胁了患者的身体健康和生活质量.癫癎患者对AEDs不敏感(或者称为癫癎耐药)的病理生理基础目前还不清楚,推测可能有内外环境中多种因素参与了这种机制.早先对肿瘤细胞的研究发现,细胞膜上多药转运体(multidrug transporter)如:p-糖蛋白(P-glycoprotein PGP)的表达和对化疗药物耐药密切相关[2].由此联想到癫癎耐药可能和病灶局部多药转运体的高度表达有关,如果这种假设成立,将对未来理解癫癎耐药的发生机理和临床治疗难治性癫癎提供有益的帮助,本文就近年来关于脑内多药转运体的表达和癫癎耐药之间关系的研究作一回顾.

5-FU经颞浅动脉120小时持续灌注治疗高T分期鼻咽癌的Ⅰ期临床试验

目的 研究5-FU经颞浅动脉120h持续化疗高T分期鼻咽癌的大耐受剂量(MTD).方法 对29例病理确诊为鼻咽癌的初治高T分期(T3或T4)患者采用颞浅动脉插管化疗.化疗方案:5-FU+顺铂,观察5-FU持续120h动脉灌注化疗的不良反应以及大的耐受剂量.5-FU的剂量分别为200、300、350、400、450、500mg/m2,120h持续动脉滴注;顺铂20mg,第1～5天动脉快速滴注;21d为1疗程,共2个疗程.结果 不良反应: 29例病人均出现口腔黏膜反应,其中Ⅰ度1例为200mg/m2组;Ⅱ度12例200mg/m2组中5例,300mg/m2组5例,350mg/m2组2例;Ⅲ度11例300mg/m2组中1例,350mg/m2组3例,400mg/m2组5例,450mg/m2组2例;Ⅳ度5例450mg/m2组中3例,500mg/m2组2例;5例出现局部疼痛,对症治疗后好转.29例病人出现的骨髓抑制、消化道反应以及肝肾功能损害均在Ⅰ度和Ⅱ度.疗后原发灶CR 2例,PR 25例,SD 2例;有效率(CR+PR)为93%.颈部淋巴结CR 1例,PR 16例,SD 0例,余12例患者颈淋巴结为阴性,有效率(CR+PR)为100%.结论 5-FU经颞浅动脉持续化疗高T分期鼻咽癌,患者耐受尚可,大耐受剂量为350mg/m2.