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缺氧诱导因子-1与肿瘤关系的研究进展
缺氧是实体肿瘤微环境特征之一,而缺氧应激产生的转录激活因子——缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)可影响肿瘤生长、侵袭、转移、治疗抗性等过程.缺氧环境对肿瘤细胞的整个生长过程均有极大的影响,而HIF-1的表达水平与肿瘤的预后有密切关系.文章就HIF-1与肿瘤关系的研究进展作一综述.
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缺氧诱导因子-1与泌尿系肿瘤
1992年Semenza和Wang 在低氧的肝癌细胞株Hep3B细胞的核提取物中发现一种蛋白特异性地结合于红细胞生成素（EPO）基因增强子的寡核苷酸序列，命名为缺氧诱导因子-1（HIF-1）.
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缺氧诱导因子-1与缺氧缺血性心肌损伤
缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)首先是由Semenza于1992年在低氧诱导的肝细胞癌细胞株Hep3B细胞的核提取物进行电泳位移分析时发现的一种蛋白质,它能与人红细胞生成素(erythopoietin,EPO)基因的3'端增强子的寡核苷酸序列特异性结合,并促进EPO转录.
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缺氧诱导因子-1与宫颈癌关系的研究进展
缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)就是一个在缺氧状态下重要的转录调节因子.HIF-1在人体各种肿瘤中的过度表达,提示其与肿瘤进展和转移密切相关[1].近年来研究显示HIF-1与宫颈癌的关系密切,因此,了解HIF-1在宫颈癌中的研究进展具有重要意义.1缺氧诱导因子-1的生物学特性1.1结构缺氧诱导因子l(hypoxia-inducible factor1,HIF-1)于1992年在低氧诱导促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因的转录激活中发现,能特异性地结合于促红细胞生成素编码区下游的缺氧反应元件(hypoxia response element,HRE)的特异性DNA序列.HIF-1为异二聚体蛋白聚合物,由120KD的α亚基和91-94KD3亚基组成.HIF-1β在任何状态下都表达,而HIF-1α只在氧浓度低于6％时才表达,正常氧浓度下IF-1的半衰期＜1-2min[2],所以HIF-1α是HIF-1的功能亚单位.1.2机制HIF-1α的401 -603氨基酸残基位有一个氧依赖性降解区,对HIF-1α的稳定性起重要作用.
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高原重症胰腺炎腺细胞凋亡实验性研究
目的 通过测定不同海拔实验性高原重症急性胰腺炎(SPA)血清淀粉酶、组织病理学评分以及胰腺腺胞细胞的凋亡指数和HIF-1α的表达,探讨凋亡在高原SAP中的作用及缺氧对凋亡的影响,以求初步探讨高原SAP的发病机制,为更好的诊治SAP提供理论基础.方法 将造模成功后的72只SPF级健康雄性Wistar大鼠随机分为3个大组,再将每个大组随机分成4个小组.P组采用胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠(NaTc)的方法建立SAP的动物模型,n组仅打开腹腔翻动胰腺数次.P组在造模后的第6、12、24 h分批处死大鼠,n组在造模后6 h处死大鼠.结果 成功建立高原SAP模型:P组大鼠胰酶增高、胰腺病理损害加重,在同一海拔内,与n组相比,P组各时点的胰腺HE病理评分、AMY、HIF-1α均显著增高(P<0.05).p12h组与p6h组相比,AMY显著增高(P<0.05),而p24h组与p12h组相比AMY差异无统计学意义(P>0.05);3个海拔P组AMY相比,差异无统计学意义(P>0.05).P组内HE评分、HIF-1α的表达随着时点的增加而增加(P<0.05).3个海拔P组同一时间点AI、HIF-1α的表达比较,差异有统计学意义(P<0.05).3个海拔P组HE评分比较,H组与L组、M组与L组差异有统计学意义(P<0.05),H组与M组差异无统计学意义(P>0.05).2个海拔P组同一时点胰腺腺胞细胞AI比较,随海拔高度的增加AI逐渐降低,且差异有统计学意义(P<0.05).同一海拔P组内胰腺腺胞细胞AI随着时点的增加而降低且差异有统计学意义(P<0.05).同一海拔内胰腺腺胞细胞AI与HE评分、HIF-1α的表达呈负相关(P<0.05).结论 可通过胰胆管逆行注射牛磺胆酸钠法建立高原大鼠SAP模型;凋亡在SAP的发病过程中起减轻病情的作用;高原地区SAP因为缺氧更加严重导致凋亡反而减少;缺氧时高表达的HIF-1α对凋亡的发生起一定的作用;SAP的严重程度与胰腺腺胞细胞的凋亡及海拔高低密切相关.
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Twist、HIF-1α及HBx在原发性肝癌表达及相关性研究
目的:研究原发性肝癌(PLC)组织中转录因子Twist,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)以及乙肝病毒X蛋白HBX)的表达及其相关性.方法:应用免疫组织化学SABC染色方法检测33例PLC组织及PLC合并肝硬化患者的癌旁组织、17例正常肝组织中Twist,HIF-1α以及HBx的表达,分析三者相关关系.结果:PLC组织中Twist、HIF-1α以及HBx的阳性表达率分别为93.9%,72.7%和81.8%.癌旁组织中Twist的表达率为54,5%.PLC与癌旁组织中Twist的表达有统计学意义(p＜0.01).正常肝组织中未见Twist表达.PLC组织中Twist分别与HIF-1α及H8x的表达呈显著正相关(y=0.438,p=0.011;y=0.445,p=0.009)结论:PLC组织中Twist,HIF-1α以及HBx的表达的上调,对肿瘤的发生、发展起着重要作用.
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缺氧诱导因子-1及与胃肠道肿瘤关系的研究进展
缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是1992年由Semsenza发现的一种DNA结合蛋白,是迄今为止发现的第1个调节细胞内氧稳态平衡的调节因子[1],研究表明,HIF-1在胃肠道肿瘤的发生、发展中起重要作用.
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HIF-1α、VEGF及MVD在子痫前期不同发病类型胎盘的表达
目的:探讨缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、靶基因血管内皮生长因子(VEGF)及微血管密度(MVD)在子痫前期患者胎盘组织的表达及与胎盘血管病变的关系.方法:用链酶菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接(SP)法检测早发型,晚发型重度子痫前期患者和正常妊娠妇女(对照组)胎盘组织中HIF-1α、VEGF的表达,并计数胎盘微血管密度(MVD)值,并进行相关性分析.结果:(1)子痫前期患者胎盘组织中HIF-1α阳性表达率明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P<0.05),早发型、晚发型子痫前期组HIF-1α与正常对照组的差异有统计学意义(P<0.05),早发型组HIF-1α阳性表达率高于晚发型组,两者差异有统计学意义(P<0.05);(2)子痫前期患者胎盘组织中VEGF阳性表达率低于正常对照组,两者差异有统计学意义(P<0.05),而早发型组VEGF阳性表达率低于晚发型组,差异亦有统计学意义(P<0.05);(3)正常对照组,晚发型子痫前期组,早发型子痫前期组MVD计数依次递减,子痫前期组与正常对照组比较有统计学差异(P<0.05),早发型组与晚发型组比较有统计学差异(P<0.05);(4)子痫前期组和正常对照组胎盘中HIF-1α表达与VEGF及MVD值的变化呈显著负相关(r=-0.562,P<0.05;r=-0.622,P<0.05),VEGF及MVD值的变化则呈显著正相关(r=0.718,P<0.05).结论:HIF-1α在子痫前期患者胎盘组织中表达升高,通过下调靶基因VEGF,引起VEGF降低,影响胎盘血管重铸,参与子痫前期的发生和发展.
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缺氧诱导因子-1与子宫内膜癌
缺氧诱导因子-1(HIF-1)可接受和传导缺氧信号,广泛参与缺氧诱导的多种基因转录过程.子宫内膜癌组织内缺氧可以导致HIF-1α高表达,对肿瘤血管生成、糖代谢、侵袭性及增殖凋亡和分化产生影响,进而影响患者的预后.近年来HIF-1α引起越来越多的重视,检测子宫内膜癌组织的HIF-1α将对其治疗有益.
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喜树碱类化合物调控缺氧诱导因子-1的研究进展
缺氧诱导因子-1(HIF-1)促进肿瘤恶化、浸润及转移,以HIF-1信号途径为靶点的治疗正成为研究热点.近年研究显示,喜树碱类化合物除了独特的选择性拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)抑制作用外,还可抑制HIF-1蛋白翻译进而调控HIF-1活性,并被作为HIF-1非选择性化学抑制剂提出.
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低氧下丹参酮ⅡA对人胃癌SGC7901细胞HIF-1α与c-Met表达的影响
目的 观察低氧下丹参酮ⅡA(Tan ⅡA)对人胃癌SGC7901细胞c-Met蛋白表达的影响及其与低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的关系.方法 用氯化钴(CoCl2)创建低氧模型,设常氧对照组、低氧对照组和低氧加不同浓度Tan ⅡA组.分别取0.5、2.0、10.0mg/L Tan ⅡA干预低氧胃癌细胞48 h后,免疫细胞化学二步法检测HIF-1α和c-Met蛋白表达的变化.结果 免疫细胞化学法显示,TanⅡA呈剂量依赖性地抑制低氧诱导的HIF-1α和c-Met蛋白表达,且二者呈高度正相关(n=4,r=0.996,P<0.01).结论 低氧条件下,Tan ⅡA可能通过抑制HIF-1α的表达进而抑制c-Met蛋白的表达,提示Tan ⅡA可能对防治低氧导致的肿瘤侵袭转移具有重要作用.
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沉默HIF-1α基因对鼻黏膜上皮细胞生长因子表达的影响
目的：采用短发夹 RNA（shRNA）特异性沉默人鼻黏膜上皮细胞（HNEC）缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）基因，观察对其表达血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）β1、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的影响。方法体外培养原代鼻黏膜细胞，设计合成以腺病毒为载体GFP标记的shRNA ，将HNEC分为空白对照组、阴性对照组（ad-HIF shRNA-neg ）、ad-HIF shRNA干扰组。采用RT-PCR和Western blotting技术检测转染后相应因子蛋白和mRNA的表达情况。结果成功合成ad-HIF shRNA并转染入 HNEC 中。转染ad-HIF shRNA后， HIF-1α蛋白及mRNA表达分别下降40％和39％（q ＝31．469，16．590）；同时 VEGF、TGF-β1、bFGF 的蛋白及mRNA表达也随之下降，差异均有统计学意义（P＜0．05）。结论 HIF-1αmRNA的shRNA能有效地使HNEC的HIF-1α基因沉默，进而有效地抑制VEGF、TGF-β1和bFGF的表达，提示HNEC中HIF-1α可能通过直接或间接途径调控着VEGF、bFGF和TGF-β1的表达。
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真核表达载体质粒pcDNA4/rhHIF-1α的构建与鉴定
目的 构建重组人缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)真核表达载体质粒pcDNA4/rhHIF-1α,为进行人HIF-1α基因的克隆与表达及其抗体的制备研究奠定基础.方法 从人血细胞中提取总RNA,RT-PCR法反转录合成cDNA.设计两对引物分别调取目的 基因片段A和B,与T载体连接后转化大肠杆菌JM109,LB平板筛选菌落,提取质粒.测序正确后双酶切先后克隆进入pcDNA4/HisMaxA载体.结果 获得重组质粒pcDNA4/rhHIF-1α,经PCR扩增获得的目的基因相对分子质量与预计相同,插入pcDNA4/HisMaxA载体部位正确.结论 重组的人HIF-1α真核表达载体质粒pcDNA4/rhHIF-1α构建成功,所选用的pcDNA4/HisMax可高表达目的基因,可用于人HIF-1α基因的克隆与表达及其抗体制备的研究.
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2ME2对全脑缺血大鼠HIF-1α的影响
目的 探讨2-甲氧基雌二醇(2ME2)对全脑缺血大鼠模型海马缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的影响.方法 成年雄性SD大鼠120只,随机分为假手术组、缺血组和2ME2组,后两组又分别分为6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、5 d和7 d亚组.采用改良的Pulsineli法制作全脑缺血大鼠模型.应用Nissl染色检测大鼠海马神经元数,免疫组化方法检测HIF-1α蛋白表达.结果 与缺血组比较,2ME2组海马CA1区神经元计数增加,HIF-1α蛋白表达降低,48 h～7 d亚组与缺血组相应时间点比较有统计学差异.结论 严重全脑缺血损伤急性期应用2ME2可抑制HIF-1α的过度表达,具有神经保护作用.
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HIF-1在缺血缺氧性疾病中的研究进展
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是目前发现的惟一一个高度特异性的,在缺氧状态下可发挥活性的核转录因子,是专一调节氧稳态的关键介质,广泛存在于哺乳动物和人体内.现结合相关文献,对HIF-1的生物学特征、影响因素及其在多种缺血缺氧性疾病中的表达情况综述如下.
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缺氧诱导因子-1生物学特性的研究新进展
缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,它先由Semenza于1992年在缺氧诱导的细胞核抽提物中发现[1].目前已发现HIF-1可调控一系列靶基因的表达,具有许多重要的生物学效应,其已成为近年来的研究热点.本文主要就HIR-1在结构、功能调节、靶基因及其调控方面的研究新进展综述如下.
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HIF-1和 sFlt-1在子痫前期发病中的作用
目的：探讨低氧诱导因子-1（HIF-1）在胎盘中表达的升高及其所诱发的血管内皮损伤在子痫前期发病中的作用机制。方法免疫组化法检测子痫前期患者和正常晚孕妇女胎盘组织中 HIF-1和可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）的表达，ELISA 法检测母血中 sFlt-1的含量。结果子痫前期组胎盘中 HIF-1和 sFlt-1的表达以及母血 sFlt-1水平均较正常晚孕组升高。结论 HIF-1在胎盘组织中表达升高及其所诱发的血管内皮损伤在子痫前期发病中起重要作用。
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缺氧诱导因子-1对心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用
目的:观察缺氧诱导因子-1对心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用.方法:取SD新生大鼠(1～3 d)分离培养成心肌细胞;在培养的第3 d将心肌细胞随机分为3组(每组重复6次):正常时照组、H/R组、DMOG+H/R组;建立缺氧/复氧损伤模型,以脯氨酸羟化酶的抑制剂甲基异二酰基甘氨酸进行干预;采用酶免疫法检测各组心肌细胞培养上清液中的肌钙蛋白I含量,采用RT-PCR法检测各组缺氧诱导因子-1α及下游因子血红素氧合酶-1、血管内皮生长因子、葡萄糖转运蛋白1 mRNA水平.结果:培养4～6 h的乳鼠心肌细胞开始贴壁生长,12～24 h明显增殖,3～4 d后细胞融合成片;心肌细胞由圆形变为梭形、星形、多角形,并出现自发性节律性搏动;与正常对照组相比,H/R组、DMOG+H/R组的肌钙蛋白I含量明显增高(P＜0.01),且缺氧诱导因子-1α、下游因子血红素氧合酶-1、血管内皮生长因子、葡萄糖转运蛋白1水平明显增高(P＜0.01,P＜0.05);与H/R组相比,DMOG+H/R组心肌细胞缺氧诱导因子-1α、下游因子血红素氧合酶-1、血管内皮生长因子、葡萄糖转运蛋白1水平明显增高而肌钙蛋白I含量明显降低(P＜0.05).结论:本研究从细胞水平证实缺氧诱导因子-1的稳定表达对心肌细胞缺氧/复氧损伤具有保护作用.
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缺氧诱导因子-1对缺氧缺血性脑损伤的保护作用
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是异二聚体核转录因子,在维持细胞、组织氧平衡中起重要调节作用.由HIF-1α和HIF-1β 2个亚单位组成.其中,HIF-1α是其功能亚基,缺氧条件下,HIF-1α与HIF-1β形成有活性的HIF-1,诱导下游靶基因的表达,通过调节不同靶基因而表现出不同的生理功能,如血管新生、能量代谢、红细胞生成、细胞分化等.在HIBD中,HIF-1α通过调节靶基因表达以增加组织氧供应、改善能量代谢、刺激血管新生与重塑、促进神经再生及抗凋亡等,从而达到神经保护作用.现阐述HIF-1的结构、生理功能及其在HIBD中的保护作用及机制.
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缺氧诱导因子-1在缺氧幼鼠脑组织中的表达及意义
目的 探讨缺氧窒息幼鼠脑组织中缺氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor-1 alpha,HIF-1α)表达水平的变化.方法 取50只SD幼鼠,随机分为模型组(n=25)和对照组(n=25)2组,模型组做缺氧处理,对照组不作缺氧处理,于缺氧后48 h测定幼鼠脑组织中HIF-1α mRNA表达的相对含量.结果 2组幼鼠脑组织中HIF-1α mRNA表达含量的差异有统计学意义(P<0.05).HIF-1α mRNA表达的相对含量缺氧组[(1.00±0.02)ng/L] 比正常组[(0.040.01)ng/L]显著增高(P<0.05),正常组HIF-1α表达含量相对极少.结论 HIF-1α是在缺氧条件下产生的一种转录因子,通过调控一系列与适应缺氧有关的基因表达来减缓细胞缺氧所带来的损伤.
