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缺氧诱导因子-1与小泛素相关修饰物
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是机体氧平衡调节的重要转录因子,由α和β两种亚基组成,受氧分压调节的HIF-1α在蛋白质翻译后水平被多种方式修饰,如泛素化、磷酸化、羟基化、乙酰化、糖基化等,从而影响其蛋白稳定性、核转位以及对靶基因的转录调节等.小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)是一种参与真核生物可逆性蛋白质翻译后修饰的小分子蛋白,结构与泛素相似.SUMO化和去SUMO化修饰参与许多生物学过程的调节,包括细胞信号传导、转录调控、细胞周期进程及生物节律等.SUMO化修饰与低氧条件下HIF-1α的稳定性和转录活性相关,为了解HIF-1α的自身调控机制提供了新思路.
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缺氧诱导因子-1α及其抑制剂的研究进展
缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1 α)在缺氧肿瘤细胞尤其是实体瘤中都存在着过度表达,它能够控制下游100多种基因的表达,包括血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转移酶-1(GLUT-1)、酪氨酸激酶(c-Met)等,对肿瘤细胞的增殖、转移、侵入、凋亡以及糖代谢都有至关重要的作用.已经证明许多已经上市的和进入临床研究的药物都具有HIF-1α抑制活性.近几年,设计合成的多种类型的新型小分子HIF-1抑制剂,有望成为新一类抗肿瘤药物.本文主要对近年来设计合成的新型HIF-1α抑制剂进行综述.
关键词： 缺氧诱导因子-1 抗肿瘤 信号通路 小分子HIF-1α抑制剂 -
核磁共振成像联合血清学检测在新生儿缺血缺氧性脑病诊断中的意义及应用价值
目的:探讨核磁共振成像(MRI)联合血清学检测在新生儿缺血缺氧性脑病诊断中的意义及应用价值.方法:随机选取50例经临床诊断为缺血缺氧性脑病的新生儿作为研究对象,采用3.0T MRI检测及患儿血清学酶联免疫法对缺氧诱导因子-1(HIF-1)检测.结果:依据MRI的影像特点,将50例缺血缺氧性脑损伤患儿分为单纯性脑水肿9例、广泛性脑水肿伴基底节损伤11例、局灶性脑水肿伴基底节损伤13例、脑出血及蛛网膜下腔出血22例;各组病例对应的HIF-1蛋白水平检测由高到低依次为脑出血及蛛网膜下腔出血组、广泛性脑水肿伴基底节损伤组、局灶性脑水肿伴基底节损伤组、单纯性脑水肿组,组间差异有统计学意义(P＜0.05).结论:MRI对新生儿缺血缺氧性脑病诊断十分敏感,配合HIF-1蛋白水平检测有助于临床用药的治疗指导和预后的评估.
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炎症相关因子在不明原因早期自然流产患者绒毛及蜕膜组织中的表达
目的:探讨炎症相关因子诱导型-氧化氮合酶(iNOS)和缺氧诱导因子-1(HIF-1)在早期不明原因自然流产患者绒毛和蜕膜组织中的表达状况.方法:选择60例不明原因早期自然流产患者(不明原因流产组)和60例要求人工流产的正常早期妊娠妇女(对照组)为研究对象,分别收集其绒毛及蜕膜组织.采用免疫组织化学SP法检测两组绒毛和蜕膜组织中iNOS和HIF-1的表达.结果:iNOS在不明原因流产组绒毛及蜕膜组织中的表达强度高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)而HIF-1在不明原因流产组绒毛及蜕膜组织中的表达强度低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:不明原因早期自然流产的发生可能与绒毛及蜕膜局部微炎症状态加剧有关.
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沉默HIF-α表达逆转缺氧诱导肝癌免疫抑制的实验研究
目的:探讨缺氧诱导因子-1(HIF-1α)表达在缺氧诱导肝癌免疫抑制中的作用,以期阐明缺氧致肝癌免疫抑制的分子机制.方法:构建缺氧C57BL/6小鼠移植瘤模型,缺氧探针HypoxyprobeTM-1标记缺氧组织,免疫组化检测缺氧组织HIF-1α表达,qPCR检测缺氧组织肿瘤免疫因子表达;慢病毒构建稳定敲减HIF-1α的Hepa1-6小鼠肝癌细胞株,并移植于C57BL/6小鼠,6周后检测移植瘤瘤重,Western blot检测移植瘤HIF-1α表达,流式细胞仪检测移植瘤中肿瘤浸润免疫细胞CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞表达,qPCR检测缺氧组织肿瘤免疫因子表达.结果:C57BL/6小鼠缺氧移植瘤模型构建成功,缺氧组织HIF-1α高表达,肿瘤抑制因子IFN-γ、IL-12b和CXCL10低表达,肿瘤促进因子IL-10、IL-1β和IL-17高表达;敲减HIF-1α明显抑制了移植瘤生长,降低了CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞浸润,同时抑制了肿瘤促进因子IL-10、IL-1β和IL-17表达,促进了肿瘤抑制因子IFN-γ、IL-12b和CXCL10表达.结论:缺氧可诱导肝癌组织HIF-1α表达及免疫抑制,相反,沉默HIF-1α可抑制移植瘤生长并逆转肝癌免疫抑制,揭示了HIF-1α在缺氧致肝癌免疫抑制中的作用,可能为将来肝癌诊治提供新思路.
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缺氧诱导因子-1在糖尿病肾病大鼠肾脏的表达水平
目的 探讨吡格列酮干预对糖尿病肾病(DN)大鼠肾脏缺氧诱导因子-1( HIF-1)表达水平的影响及对过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)表达的影响.方法 单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠模型,将糖尿病大鼠随机分为DN组(20只)和吡格列酮组(P组,20只),以正常大鼠(C组,20只)作对照.干预8w后,观察各组大鼠尿蛋白、血糖、血脂、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)变化；用实时荧光定量PCR分析肾脏HIF-1、PPARγ mRNA的表达.结果 (1)DN组大鼠尿蛋白、肾脏HIF-1蛋白及mRNA水平均较正常大鼠明显升高,PPARγ表达下调；而P组大鼠上述指标呈现相反的改变,24h尿蛋白定量分别与HIF-1蛋白、mRNA水平呈显著正相关.(2)DN组大鼠血糖、血脂均显著高于正常大鼠,吡格列酮治疗后上述指标无明显变化.结论 吡格列酮可能通过PPAR途径下调DN大鼠肾脏HIF-1表达,从而发挥其肾保护作用.
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缺氧诱导因子-1及血管内皮生长因子在膀胱癌中的表达及临床意义
目的 检测缺氧诱导因子-1(HIF-1)及血管内皮生长因子(VEGF)在膀胱癌中的表达,探讨两者之间的关系以及在膀胱癌中表达的临床意义.方法 采用免疫组化法,检测50例膀胱癌组织和15例癌旁正常组织中HIF-1α和VEGF的表达.结果 50例膀胱癌组织中HIF-1α和VEGF的阳性表达率分别为72.0%和64.0%,而在正常对照组中的阳性表达率分别是13.3%和0,两种蛋白在不同组织间的表达率差异均有统计学意义(P＜0.01).并且与膀胱癌的病理分级和临床分期有密切关系.结论 HIF-1α通过调节其下游基因的表达在膀胱癌的发生发展中发挥着重要作用;VEGF的表达与膀胱癌的不良生物学行为相关.因此推测,针对HIF-1α和VEGF基因的双靶点设计膀胱癌的治疗方案可能更加确实有效.
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缺氧诱发细胞凋亡的机制
细胞凋亡的发生主要有两条途径:细胞外的死亡受体途径及细胞内的线粒体途径.许多研究证实:缺氧组织内会发生不同程度的细胞凋亡失调,而凋亡失调是当今威胁人类健康的许多重大疾病的发病机制之一.老年人心血管疾病的患病率高,组织供血供氧不足较常见,因此了解组织缺氧致细胞凋亡的作用机制对一些老年性疾病的防治有重要意义.
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血液透析患者并发肺动脉高压时缺氧诱导因子-1α的水平
目的：观察维持性血液透析（ MHD）患者并发肺动脉高压（ PAH）时的缺氧诱导因子（ HIF）-1α的水平。方法筛选 MHD患者138例，采用心脏超声方法检查患者的肺动脉压力、心脏结构和功能，根据肺动脉收缩压（PASP）分为PAH组和非PAH组，收集同期基本资料，检测血液生化指标及HIF-1α、内皮素（ET）-1、人不对称二甲基精氨酸（ADMA）等实验室检查结果。结果合并 PAH患者共52例，患病率为37.68％。 PAH组血红蛋白（Hb）低于非PAH组，HIF-1α、ET-1、ADMA等数值均大于非PAH组（P＜0.05）；PAH组左心房内径（LAD）、间隔舒张末期厚度（IVSTd）、左心室后壁厚度（LVPWTd）、左心室质量指数（LVMI）等指标大于非 PAH组（P＜0.05）。 Logistic回归分析显示LAD、LVPWTd、LVMI、 HIF-1α、ET-1、ADMA与MHD患者并发PAH显著相关。结论 MHD患者PAH患病率较高，心脏结构改变导致肺后性毛细血管压力增高可能是形成 PAH 的重要原因；HIF-1α、ET-1、ADMA等因子可能直接参与了MHD患者肺部血管病变，而导致PAH。
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HIFU联合包裹单纯疱疹病毒-胸苷激酶的超声微泡治疗对兔VX2肝移植瘤血管生成的影响
目的 观察高强度聚焦超声(High-intensity focused ultrasound,HIFU)联合包裹单纯疱疹病毒-胸苷激酶(Herpes simplex virus-thymidine kinase,HSV-TK)的超声微泡(Ultrasound microbubble)治疗对兔VX2肝移植瘤中缺氧诱导因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)基因表达及微血管密度(Microvascular density,MVD)的影响,并探讨其机制.方法 复制兔VX2肝移植瘤模型,建模4周后,将荷瘤兔随机分为4组:对照组(A组),HIFU组(B组),超声辐照载基因微泡组(C组)和HIFU联合超声辐照载基因微泡组(D组).治疗后两周观察肿瘤大小,免疫组化法检测肿瘤组织中HIF-1α和VEGF蛋白的表达及MVD,Real-time PCR检测肿瘤组织中HIF-1α和VEGF基因mRNA的转录水平.结果 治疗后2周,B、C、D组肿瘤组织中HIF-1α、VEGF蛋白表达量,基因mRNA转录水平,MVD及肿瘤体积均明显低于A组(P＜0.05),且D组明显低于B组和C组(P＜0.05).结论 HIFU联合包裹HSV-TK基因的超声微泡治疗可抑制肿瘤生长及肿瘤血管新生,降低残余瘤区HIF-1α和VEGF基因的表达,提高HIFU的疗效.
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黄芪注射液对梗阻性黄疸大鼠缺血再灌注损伤肾组织HIF-1α表达的影响
目的:探讨黄芪注射液对梗阻性黄疸大鼠缺血再灌注损伤肾组织缺氧诱导因子-1α(HIF-1 α)表达的影响.方法:60只SD大鼠,随机分成梗阻性黄疸组(S组)、梗阻性黄疸肾缺血再灌注组(I/R组)、梗阻性黄疸肾缺血再灌注黄芪注射液处理组(H组),每组20只.根据缺血后再灌注时间点各组又分为再灌注0h(T0)、再灌注1 h(T1)、3h(T2)、6 h(T3)4个亚组,每组5只;检测再灌注后各时段各组大鼠血清尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)含量和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量并进行比较分析;免疫组化检测大鼠肾组织HIF-1α表达.结果:自T1开始,I/R组和H组血清BUN、Cr水平及TNF-仅含量均高于S组(P＜0.05),自T1开始,H组血清Cr、BUN、TNF-α水平均低于I/R组;T2时间点:相比于I/R组,H组HIF-1 α表达明显增加.结论:黄芪注射液可以上调肾组织HIF-1α表达,减轻梗阻性黄疸大鼠肾缺血再灌注损伤,其机制可能与抑制炎症反应、改善肾脏组织的缺血缺氧状态有关.
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缺氧诱导因子-1对心肌细胞缺氧/复氧损伤的调节作用
目的 观察缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1α)的活性与靶基因表达的变化,探讨其对体外培养的心肌细胞缺氧/复氧(hypoxia- reoxygenation,H/R)损伤的调节作用.方法 取SD新生大鼠(1～3日龄)分离培养心肌细胞;在培养的第3天将心肌细胞随机分为3组(每组重复6 次):正常对照组、缺氧/复氧组(H/R组)、甲基乙二酰基甘氨酸组(DMOG+H/R组);建立缺氧/复氧损伤模型,以脯氨酸羟化酶的抑制剂DMOG进行干预;观察各组心肌细胞的搏动频率;应用酶免疫法检测各组心肌细胞培养上清中的肌钙蛋白I(cTnI)含量;采用RT-PCR法检测各组HIF-1α及下游因子血红素氧合酶-1(HO-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)mRNA水平.结果 与正常对照组相比,H/R组、DMOG+H/R组心肌细胞的搏动频率均明显减少(P﹤0.01),而DMOG+ H/R组心肌细胞的搏动频率又较H/R组明显升高(P﹤0.01);与正常对照组相比,H/R组、DMOG+H/R组的cTnI含量明显增高(P﹤0.01),且HIF-1α、HO-1、VEGF、GLUT-1 mRNA水平亦明显增高(P﹤0.01或P﹤0.05);与H/R组相比,DMOG+H/R组心肌细胞HIF-1α、HO-1、VEGF、GLUT-1 mRNA水平明显增高,而cTnI含量则明显降低(P﹤0.05).结论 HIF-1的稳定表达对心肌细胞缺氧/复氧损伤具有保护作用.
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缺氧诱导因子-1与缺氧缺血性肾损伤
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,能与靶基因结合,通过转录和转录后调控使机体对缺氧、缺血产生适应性反应.近年来,HIF-1在肾脏缺氧缺血性损伤中的作用也逐渐受到人们的关注.本文就HIF-1的生物学特点,对靶基因的调节及在缺氧缺血性肾损伤中的作用作一综述.
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缺氧诱导因子-1和血管内皮生长因子及其受体家族对妊娠期高血压疾病发生的研究进展
妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病,是导致孕产妇及围生儿死亡率升高的主要原因.由于病因和发病机制尚未完全明确,普遍认为胎盘损伤是发病的中心环节.近年来,有研究表明,缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体家族是妊娠期高血压疾病相关的重要调节因子,文中主要对这两种调节因子及二者与妊娠期高血压疾病的关系进行综述.
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缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子在前列腺癌中的表达及意义
目的 研究缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha,HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的基因产物在前列腺癌组织中的表达及其意义.方法 应用免疫组织化学EnvisionTM二步法检测86例前列腺癌和10例良性前列腺增生症组织(BPH)中HIF-1α和VEGF蛋白的表达.结果 HIF-1α在86例前列腺癌和10例BPH中的阳性表达率分别为55.8%(48/86)和0%(0/10),差异有显著性(χ2=11.16,P＜0.01).前列腺癌组织中,HIF-1α表达与前列腺癌的临床分期(χ2=25.53,P＜0.01)、Gleason分级(χ2=24.99,P＜0.01)、淋巴结转移(χ2=11.20,P＜0.01)和肿瘤坏死(χ2=30.35,P＜0.01)呈正相关.VEGF蛋白在86例前列腺癌和10例BPH中的阳性表达率分别为61.6%(53/86)和0%(0/10),差异有显著性(χ2=13.76,P＜0.01).前列腺癌组织中,VEGF表达与前列腺癌的临床分期(χ2=25.43,P＜0.01)、Gleason分级(χ2=13.13,P＜0.05)、淋巴结转移(χ2=11.31,P＜0.05)和肿瘤坏死(χ2=23.29,P＜0.01)呈正相关.HIF-1α和VEGF蛋白的表达与患者年龄和术后5年生存率均无关.Spearman相关分析发现HIF-1α与VEGF表达程度呈正相关(r=0.636,P＜0.01).结论 前列腺癌组织中HIF-1α基因表达显著增高,并可能诱导VEGF的过表达并与前列腺癌的侵袭性生物学行为密切相关.
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HIF －1与肿瘤相关性研究进展
转录因子－缺氧诱导因子－1（ HIF－1）在细胞适应从常氧（21％O2）到低氧（1％O2）的过程中扮演了重要角色。研究表明，HIF－1与人类多种恶性肿瘤的发生发展有着密切关系。本文就HIF－1在肿瘤的增殖、转移、凋亡和血管生成中的作用进行综述。
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TRAF6、HIF-1α在胶质瘤中的表达及与微血管密度的相关性研究
目的 研究胶质瘤组织中TRAF6和HIF-1α的表达及微血管密度,并探讨TRAF6和HIF-1α以及二者与微血管密度的相关性.方法 收集2007至2016年牡丹江医学院附属红旗医院的胶质瘤标本30例,其中低级别(Ⅰ级和Ⅱ级)胶质瘤16例,高级别(Ⅲ级和Ⅳ级)胶质瘤14例.通过免疫组化方法检测低级别和高级别胶质瘤组织中TRAF6与HIF-1仅的表达及二者的相关性;通过CD34阳性染色判定微血管密度并分析TRAF6和HIF-1 α与微血管密度的相关性.结果 TRAF6与HIF-1 α在低级别和高级别胶质瘤中均表达,但在高级别胶质瘤中的表达较低级别胶质瘤明显且二者具有相关性;同时在高级别胶质瘤中,TRAF6与HIF-1 α的表达均与微血管密度具有显著的相关性.结论 在高级别胶质瘤中TRAF6与HIF-1α高表达且TRAF6、HIF-1α和微血管密度间两两具有相关性.
关键词： 胶质瘤 血管新生 缺氧诱导因子-1 肿瘤坏死因子受体相关因子-6 相关性 -
以HIF-1α为靶点的抗肿瘤药的研究现状
缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,它能够与靶基因结合,通过转录以及转录后的调控,使机体对缺氧、缺血产生适应性反应.HIF-1是由α和β亚基组成的异二聚体,α亚基表达受低氧诱导,是HIF-1稳定性和活性的决定基因,对于肿瘤组织的生长具有重要意义,因此,以HIF-1α为靶点的抗肿瘤药的研究,对于肿瘤的治疗具有深远的影响.
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缺氧诱导因子-1与肿瘤
缺氧诱导因子-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,能激活许多缺氧反应性基因的表达.常态下(21% O2),HIF-1蛋白在合成后即被细胞内氧依赖性泛素(ubiquitin)-蛋白酶降解途径所降解,但在缺氧状态下可诱导它的表达,而HIF-1可活化编码促红细胞生成素、血管内皮生成因子等基因的转录,这些基因的蛋白产物增加氧的运输及对缺氧的适应性反应.人类多数肿瘤内都有显著的缺氧区域,处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖、浸润.在此过程中,缺氧诱导因子起着十分重要的作用.研究HIF对肿瘤生长、浸润、转移和治疗等方面都有重要的意义.
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门脉高压性胃病患者胃黏膜中ET-1与HIF-1的表达及其意义
目的 探讨门脉高压性胃病(PHG)患者胃黏膜中内皮素-1(ET-1)和缺氧诱导因子-1(HIF-1)的表达及其相关性,为PHG的发病机制提供一定理论依据.方法 随机选择从2010年11月至2011年6月期间的PHG患者60例、门静脉高压症(PHT)无PHG患者30例和正常对照者20例,PHG组中分为轻型34例、重型26例.经胃镜取胃黏膜,采用免疫组化方法检测ET-1蛋白和HIF-1蛋白的含量.结果 PHG组和PHT无PHG组的ET-1、HIF-1表达均较正常对照组增强,差异有统计学意义(P<0.05).PHG组中重型患者的ET-1表达较轻型增强,差异无统计学意义(P>0.05),PHG组重型患者的HIF-1表达较轻型增强,差异有统计学意义(P<0.05).结论 ET-1、HIF-1可能参与PHG的发病过程,与胃黏膜病理损害有关.
