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细胞的缺氧信号转导通路
缺氧是人类诸多疾病中一个重要的病理生理因素。细胞缺氧反应是细胞氧感受器感受缺氧刺激后，激活多条细胞内信号转导通路，进而调控细胞周期及机体呼吸、血液循环、能量代谢等多种生理功能的过程。细胞对缺氧的应答反应具有复杂多样性。细胞在感受缺氧、传递缺氧信号的过程中，缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor， HIF）具有重要作用。激活非HIF依赖的信号转导通路在维持自身氧平衡和能量代谢平衡中也起重要作用。
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缺氧诱导因子-1α和葡萄糖转运蛋白1在胃癌中的表达及其意义
目的：探讨缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α）和葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）的基因产物在胃癌组织中的表达及其意义。方法应用免疫组织化学EnvisionTM二步法检测172例胃癌和30例癌旁正常胃组织（距癌灶5cm以上）中HIF-1α和GLUT1蛋白的表达。结果 HIF-1α在172例胃癌和30例癌旁组织中的阳性表达率分别为55.8%（96/172）和0，差异有统计学意义（χ2=11.16，P<0.01）。胃癌组织中，HIF-1α表达与胃癌的临床分期呈正相关（χ2=25.53，P<0.01）、与组织学分级呈正相关（χ2=24.99，P<0.01）、与淋巴结转移呈正相关（χ2=11.20，P<0.01）、与肿瘤坏死呈正相关（χ2=30.35，P<0.01）。GLUT1蛋白在172例胃癌和30例癌旁组织中的阳性表达率分别为61.6%（106/172）和0，差异有统计学意义（χ2=13.76，P<0.01）。胃癌组织中，GLUT1表达与胃癌的临床分期呈正相关（χ2=25.43，P<0.01）、与组织学分级呈正相关（χ2=13.13，P<0.05）、与淋巴结转移呈正相关（χ2=11.31，P<0.05）、与肿瘤坏死呈正相关（χ2=23.29，P<0.01）。HIF-1α和GLUT1蛋白的表达与患者年龄和术后5年生存率均无相关性。经Spearman相关分析，显示HIF-1α与GLUT1表达程度呈正相关（r=0.636，P<0.01）。结论 HIF-1a、Glutl的阳性表达可以作为胃癌侵袭转移潜能的生物学指标，且这些指标的表达对于临床早期干预治疗具有重要的指导意义。
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HIF-1对大鼠急性缺血心肌的保护作用
目的 研究HIF-1对大鼠急性缺血心肌的保护作用及其作用机制.方法 应用HIF-1活性诱导剂氯化钴预处理大鼠,观察预处理对大鼠急性心肌梗死面积和心肌VEGF、iNOS蛋白表达的影响.结果 氯化钴预处理组大鼠较对照组和假手术组急性心肌梗死面积显著减少(P＜0.01),VEGF、iNOS蛋白表达显著增高(P＜0.01).结论 HIF-1可以减少大鼠急性心肌梗死面积,对大鼠急性缺血心肌具有保护作用,其机制可能与HIF-1促进VEGF、iNOS蛋白表达增加有关.
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缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子在胃癌中的表达及意义
目的：研究缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）蛋白在胃癌中的表达及意义。方法应用免疫组织化学EnvisionTM二步法检测172例胃癌和30例癌旁正常胃组织（距癌灶5 cm以上）中HIF-1α和VEGF蛋白的表达，应用卡方趋势检验对HIF-1α及VEGF蛋白表达与胃癌临床病理参数进行相关性检验；应用Spearman秩相关检验对HIF-1α和VEGF表达之间相关性进行分析。结果在172例胃癌中，HIF-1α和VEGF蛋白的阳性表达率分别为55.81％（96/172）和63.37％（109/172），30例癌旁中HIF-1α和VEGF表达均阴性，两组比较，差异均有统计学意义（χ2分别=11.16、13.76，P均＜0.0，5）；卡方趋势检验显示，胃癌组织中HIF-1α表达和VEGF表达与胃癌的临床分期、组织学分级、淋巴结转移和肿瘤坏死呈正相关（χ2分别=25.53、24.99、11.20、30.35；25.43、13.13、11.31、23.29， P均＜0.05），与患者年龄和术后5年生存率均无关（χ2分别=3.92、4.63、4.79、4.65，P均＞0.05）。Spearman结果显示，胃癌组织中HIF-1与VEGF蛋白表达之间的关系呈正相关（r=0.65，P＜0.05）。结论胃癌组织中HIF-1α及VEGF的蛋白表达水平明显增高，并与胃癌的侵袭性生物学行为有关。
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HIF-1α、VEGF在宫颈鳞癌中的表达及临床意义
目的研究缺氧诱导因子-1α(Hypoxia Inducible Factor-1 alpha,HIF-1α)和血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Fctor,VEGF)的基因产物在宫颈鳞癌组织中的表达及其意义.方法应用免疫组织化学EnvisionTM二步法检测86例宫颈鳞癌和10例正常宫颈组织中HIF-1α和VEGF蛋白的表达.结果 HIF-1α在86例宫颈鳞癌和10例正常宫颈组织中的阳性表达率分别为55.8%(48/86)和0%(0/10),差异有显著性(P＜0.01).宫颈鳞癌组织中,HIF-1α表达与宫颈鳞癌的肿块大小、FIGO分期、组织学分级、淋巴结转移和肿瘤坏死密切相关.VEGF蛋白在86例宫颈鳞癌和10例正常宫颈组织中的阳性表达率分别为61.6%(53/86)和0%(0/10),差异有显著性(P＜0.01).宫颈鳞癌组织中,VEGF表达与宫颈鳞癌的肿块大小、FIGO分期、组织学分级、淋巴结转移和肿瘤坏死呈正相关.HIF-1α和VEGF蛋白的表达与患者年龄和术后5年生存率均无关.Spearman相关分析发现HIF-1α与VEGF表达程度呈正相关(r=0.636,P＜0.01).结论宫颈鳞癌组织中HIF-1α基因表达显著增高,还可能诱导VEGF的过表达并与宫颈鳞癌的侵袭性生物学行为密切相关.
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HIF-1对大鼠心肌iNOS、VEGF蛋白表达的影响
目的 观察缺氧诱导因子-1(HIF-1)对大鼠心肌诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达的影响.方法 应用HIF-1活性诱导剂氯化钴预处理大鼠,观察大鼠心肌iNOS、VEGF蛋白表达的变化.结果 HIF-1 α、iNOS、VEGF蛋白表达在预处理前分别为0.57±0.04、1.39±0.07、5.87±0.58.HIF-1 α在预处理后3h(3.88±0.62)显著增加(t=3.04,P＜0.01),6h(12.82±0.58)达高峰(F=3.87,P＜0.01);iNOS蛋白表达在预处理后3h(8.10±0.40)显著增加(t=2.95,P＜0.01),24h(13.74±0.58)达高峰(F=3.92,P＜0.01);VEGF蛋白表达在处理后1h(9.18±0.75)即显著增加(t=3.08,P＜0.01),之后在预处理后3h(21.72±0.53)和12h(23.97±0.73)分别形成两个表达高峰(均F=3.58,P＜0.01).结论 氯化钴预处理大鼠后,HIF-1可促进心肌内iNOS、VEGF蛋白的表达,同时VEGF表达增高可能还存在其他的作用机制.
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骨肉瘤中HIF-1α、VEGF、P53表达与血管生成和预后的关系
目的检测缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)及VEGF、p53、CD34在骨肉瘤的表达,探讨其与缺氧情况下骨肉瘤血管生成和预后的关系.方法采用免疫组织化学S-P法检测46例有完整随访资料的骨肉瘤病例中HIF-1a、VEGF、p53、CD34的表达.用Spearman分析各指标间的相关性,并结合临床资料进行生存曲线分析.结果46例骨肉瘤标本中有14例(30.4%)表达HIF-1a;HIF-la表达组VEGF、p53表达强度及术后转移率均高于HIF-1a不表达组;HIF-1a表达组患者术后1年生存率及总生存率均显著低于HIF-1a不表达组.HIF-1a表达与VEGF、p53表达之间存在显著相关性;HIF-1a表达与微血管密度(MVD)之间无相关性.结论骨肉瘤组织中存在HIF-1a的过表达,HIF-1部分地参与了骨肉瘤的演进,HIF-1通过调节VEGF的表达在骨肉瘤血管生成中发挥着重要作用;HIF-1和p53缺失或突变可能协同参与了缺氧对骨肉瘤肿瘤细胞的调节,HIF-la表达与骨肉瘤的不良预后密切相关,是评估骨肉瘤患者预后的重要指标.
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缺氧诱导因子-1在肿瘤学中的研究进展
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)在维持肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSCs)的特性、诱导血管生成以及调控肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞侵袭和转移并影响肿瘤治疗等方面起重要作用.更好地认识HIF-1的功能及意义,对进一步认识疾病本质以及研发新的治疗策略具有重要意义.
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缺氧诱导因子-1在卵巢癌中的研究进展
恶性肿瘤的发生、发展与细胞的过度增殖有关,而肿瘤细胞增殖需大量耗氧.缺氧与肿瘤细胞的发生、侵袭、转移、对放、化疗的耐受性及预后等密切相关.缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是在缺氧条件下哺乳动物和人体内广泛存在的一种核转录因子,它通过诱导多种靶基因产物的表达,对维持肿瘤细胞的能量代谢、血管生成、无氧糖酵解以及促进肿瘤细胞的增殖和转移中起重要调控作用.侵袭和转移是卵巢癌的重要生物学特性之一,深入研究HIF-1在卵巢癌中的表达,有望为卵巢癌的治疗提供新的靶点.该文就HIF-1在卵巢癌中的研究进展作一综述.
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缺氧诱导因子-1α与Survivin在喉鳞癌中的表达及其意义
目的：探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和Survivin表达活性与喉鳞癌浸润及转移行为的关系。方法86例喉鳞癌及32例正常喉黏膜上皮组织标本，应用免疫组化染色技术检测HIF-1α和Survivin表达活性，分析其与患者临床病理特征的关系。结果喉鳞癌组织中，HIF-1α与Survivin阳性表达率均明显高于正常喉黏膜上皮组织（P＜0.05），且其阳性表达率与肿瘤临床分期、淋巴结转移明显关（P＜0.05），而Survivin阳性表达率更与肿瘤病理分级显著相关（P＜0.05）。HIF-1α和Survivin表达水平呈正相关（r=0.456，P＜0.05）。结论喉鳞癌组织HIF-1α活性升高，可能通过诱导Survivin高表达而对喉鳞癌细胞的侵袭、转移生物学行为发挥促进作用。
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As2O3对兔角膜碱烧伤后HIF-1及iNOS表达的影响
目的 通过研究兔角膜碱烧伤后不同时期缺氧诱导因子-1(HIF-1)、诱导性一氧化碳合成酶(iNOS)及血管内皮生长因子(VEGF)在角膜的表达,观察局部应用三氧化二砷(As2 O3 )对兔角膜碱烧伤后HIF-1、iNOS及VEGF表达的影响,探讨HIF-1及iNOS在As2 O3抑制角膜新生血管形成中的作用机制.方法 日本大耳白兔48只,碱烧伤法建立兔角膜新生血管动物模型,随机分成A、B、C、D四组,实验组(A、B、C组)分别给予不同剂量的三氧化二砷结膜下注射,对照组(D组)给予生理盐水结膜下注射,观察角膜新生血管的生长情况,免疫组化法检测烧伤后第7、14、28天角膜组织中HIF-1、iNOS及VEGF的表达.结果 兔角膜碱烧伤后,实验组角膜新生血管的面积小于对照组(P<0.05),且随As2 O3剂量的增加而减少;免疫组化法显示实验组角膜组织中HIF-1、iNOS及VEGF的表达水平低于对照组(P<0.05).结论 As2 O3对兔角膜碱烧伤后角膜新生血管的形成具有抑制作用;HIF-1和 iNOS是重要的角膜新生血管形成因子,As2 O3抑制角膜新生血管形成的机制可能是与HIF-1和 iNOS的表达有关.
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姜黄素对人肝癌细胞BEL-7402中HIF-1α表达的影响
目的 探讨姜黄素对人肝癌细胞BEL-7402中HIF-1α表达的影响以及蛋白酶体在其中的作用.方法 以0、2.5、5、10、15、20 μmol·L-1的姜黄素处理人肝癌细胞BEL-7402缺氧环境中培养6 h,WST-8法和台盼蓝染色法分析细胞增殖和活力,采用RT-PCR和Western Blot方法检测肝癌细胞中HIF-1α的表达;以0、10 μmol·L-1姜黄素、10 μmol·L-1MG-132、10 μmol·L-1姜黄素+10 μmol·L-1MG-132处理人肝癌细胞BEL-7402缺氧环境中培养6 h,采用WesternBlot方法检测肝癌细胞中HIF-1α的蛋白表达.结果 ①不同剂量的姜黄素对肝癌细胞活力和增殖率的影响与对照组相比差异无显著性;②随着姜黄素浓度的增加,HIF-1α蛋白表达逐渐降低;③不同剂量的姜黄素对HIF-1α mRNA表达的影响与对照组相比差异无显著性;④MG-132能够逆转姜黄素对HIF-1α蛋白的减少.结论 姜黄素抑制人肝癌细胞BEL-7402中HIF-1α蛋白表达是通过转录后机制和蛋白酶体途径.
关键词： 姜黄素 缺氧诱导因子-1 人肝癌细胞Bel-7402 -
天然生物碱及衍生物抗肿瘤机制研究进展
生物碱是存在于中草药中的主要抗肿瘤活性成分之一,近年来天然生物碱及衍生物的抗肿瘤机制研究取得了较大进展.特别是在缺氧诱导因子-1、端粒酶、拓扑异构酶等作用靶点上取得的新进展,该文主要就这3个靶点进行综述.
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HIF-1活性调节及其在缺血后血管新生中的作用
缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible faetor-1,HIF-1)是一种由α亚基和β亚基组成的异源二聚体.该文对HIF-1活性表达及其在缺血/缺氧诱发的血管新生中的重要作用做了简要综述.
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缺氧诱导因子-1在恶性肿瘤发生、发展和治疗中的作用
缺氧是肿瘤生长演进过程中的普遍现象,与肿瘤细胞的侵袭、转移、放、化疗的敏感性及预后密切相关.缺氧诱导因子-1(HIF-1)在人体恶性肿瘤中广泛存在,是缺氧条件下维持氧稳进的一种转录激活因子,能激活许多缺氧反应性表达的基因,对维持肿瘤细胞的能量代谢,新生血管生成,促进肿瘤增殖和转移起重要的调控作用[1].
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缺氧诱导因子-1与心血管疾病
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞在缺氧条件下产生的具有调节转录活性的核蛋白,由α和β亚基组成.近年研究发现,HIF-1与心血管发育调控、心脏缺血缺氧、肺动脉高压有密切关系.
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小鼠肾缺血再灌注损伤后缺氧诱导因子的表达变化
目的 观察小鼠肾缺血再灌注损伤中缺氧诱导因子-1(HIF-1)在缺血再灌注后不同时间点的的表达变化.方法 采用微型动脉夹夹闭小鼠双侧肾带制备急性缺血/再灌注肾损伤模型,分为假手术对照组和缺血再灌注组,于缺血再灌注后4h、1d、3d分别处死.采用半定量RT-PCR法检测缺血再灌注后各时间点HIF-1 mRNA的表达变化.结果 HIF-1 mRNA表达水平在缺血再灌注后4h时开始升高并达到高峰,1d时有所回落,3d时回落到正常水平.结论 肾缺血再灌注损伤后HIF-1 mRNA表达明显增高,提示缺氧诱导因子-1(HIF-1)被激活,可能与肾缺血再灌注损伤后机体对缺氧、缺血产生适应性反应有关.
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缺氧诱导因子-1在宫颈癌中的研究进展
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza等[1]在低氧诱导的EPO基因的转录激活中发现的一种氧依赖转录因子,在缺氧条件下广泛存在于人体与哺乳动物体内.近年来研究显示HIF-1与宫颈癌的关系密切,本文对HIF-1在宫颈癌中的研究进展作一概述.
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缺氧诱导因子-1α的表达与胰腺癌细胞增殖和凋亡研究
目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在胰腺癌组织中表达及其与bcl-2和PCNA的关系.方法应用免疫组织化学PicTureTM检测47例胰腺癌组织中HIF-1α、PCNA和bcl-2的表达.结果 47例胰腺癌组织HIF-1α阳性表达率为55.3%(26/47),有周围脏器浸润者与无浸润者的HIF-1α阳性表达率分别为66.7%(20/30),35.3%(6/17),两者有显著性差异(χ2=4.32,P＜0.05);在47例胰腺癌组织中高增殖活性28例(Ⅲ/Ⅳ)、低增殖活性19例(Ⅰ/Ⅱ).bcl-2在47例胰腺癌组织中阳性率为29.8%(14/47).HIF-1α表达与胰腺癌细胞增殖程度呈正相关性(γ=0.586,χ2=15.15,P＜0.01),与Bcl-2蛋白表达无相关性(γ=-0.211,χ2=15.15,P>0.05).结论 HIF-1α表达与胰腺癌的增殖、浸润和转移密切相关,与肿瘤细胞凋亡无关.
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缺氧诱导因子-1基因与肝癌靶向治疗
肝细胞肝癌(HCC)是血供丰富的恶性肿瘤,由病毒、化学致癌物等多种病因作用.经癌或癌相关基因激活、抑癌基因失活或胚胎期某些癌基因重新复活等诸多因素引起肝细胞生长失控而致癌变,经历启动、促进、演变多阶段发病过程,其中基因调控和表达,与肝癌发生、发展及多种细胞因子等密切相关.
