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强心苷类药物抗肿瘤作用的研究进展
强心苷类药物(CGS)是一类从植物中提取的类固醇衍生物,是细胞膜蛋白Na+/K+-ATP酶的特异性配体.CGS是目前治疗心力衰竭和心房颤动的常用药物,但近期研究发现,CGS还能够选择性地抑制人类肿瘤细胞的增殖,诱导其凋亡,但对正常细胞无明显影响.目前其抗肿瘤作用的机制和临床应用研究已经成为肿瘤防治领域的研究热点.
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缺氧诱导因子-1与肿瘤细胞凋亡及血管生成关系的研究进展
目的:综述缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)与肿瘤细胞凋亡及血管生成的关系.方法:以缺氧诱导因子-1、细胞凋亡以及血管生成为检索关键词,运用重庆维普、elsevier和pubmed central中英文全文数据库,对2004~2007年发表的文献进行检索,共收集相关文献143篇,通过查找全文,排除重复或类似的研究文献,选取具有代表性的重点文献48篇,后纳入分析的文献25篇.结果:HIF-1在肿瘤的发生与发展过程中起着十分重要的作用.它通过调节不同靶基因的转录活性,发挥促凋亡与抗凋亡的双重作用;同时具有生物学和临床价值,其过度表达与上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、刺激血管生成和不良预后有关.结论:鉴于HIF-1与肿瘤细胞凋亡及血管生成之间的密切关系,探索和开发以HIF-1为靶点的抗癌作用强、毒副反应小的抗肿瘤新药将成为今后研究的一个方向.
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YC-1对人低氧HepG-2细胞系内HIF-1稳定性及其促靶基因转录活性抑制效应的观察
目的:观察3-(5'-羟甲基-2'-呋喃)-1-苄基吲唑(YC-1)对低氧肝癌HepG-2细胞系缺氧诱导因子-1(HIF-1)稳定性和其促靶基因转录活性的调节作用,以及对细胞增殖活性的影响,探讨将HIF-1作为肿瘤治疗新靶点的可能性.方法:低氧条件下培养肝癌HepG-2细胞,应用RT-PCR和蛋白质印迹法分别检测不同YC-1作用浓度下HIF-1α及其靶基因mRNA和蛋白产物的表达.MTT检测YC-1时低氧HepG-2细胞恶性增殖力的影响.结果:低氧引起HIF-1α、VEGF和GPI mRNA表达显著增加,与常氧组比较差异有统计学意义,P<0.05.低氧条件下,YC-1以剂量依赖性方式抑制VEGF、GPI mRNA与蛋白表达,与对照组比较差异有统计学意义,P<0.05.低氧条件下,YC-1浓度升高不影响HIF-1α mRNA表达量,却以剂量依赖性方式抑制HIF-1α蛋白表达.低氧条件下,YC-1显著抑制HepG-2细胞生长,且呈现剂量依赖效应.结论:低氧状态下,Yc-1抑制人肝癌HepG-2细胞系内HIF-1稳定性和转录活性,且呈剂量依赖性.YC-1抑制HepG-2细胞生长,且呈现剂量依赖效应.
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卵巢上皮癌中缺氧诱导因子1α蛋白的表达及其与血管内皮生长因子表达的相关性
目的 探讨卵巢上皮癌中缺氧诱导因子1α(HIF-1 α)蛋白表达与血管内皮生长的关系,以寻求新的治疗方法.方法 选取40例卵巢上皮癌手术标本和10例正常卵巢组织标本(对照组),采用免疫组织化学法检测各组细胞HIF-1 α和血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达水平,分析其在卵巢癌组织和正常卵巢组织中的表达情况及相关性.结果 对照组中HIF-1α和VEGF蛋白表达均为阴性,而卵巢癌组蛋白呈中强阳性表达,阳性表达率分别为表达率分别为90.0%(36/40)和87.5%(35/40),两组比较差异有统计学意义(P<0.01);HIF-1 α和VEGF蛋白表达强度在高、中分化肿瘤中均具有明显的正相关性(r=0.785,P=0.0123).结论 HIF-1 α在卵巢上皮癌发生、发展中的作用与促血管生成有关,和VEGF共同参与卵巢肿瘤的发生、发展.
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卵巢上皮癌中缺氧诱导因子-1α与肿瘤血管生成的关系
目的 探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)在卵巢癌的发生、发展中的作用.方法 采集40份经病理确诊的卵巢上皮癌手术标本和10份正常卵巢组织标本,采用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测各组细胞HIF-1α和VEGF蛋白mRNA表达水平.结果 卵巢肿瘤中HIF-1α和VEGF的mRNA表达水平高于正常卵巢组织(P<0.01);高分化肿瘤中的表达明显低于中低分化肿瘤中的表达(P.<0.05);不同临床期别、病理分型之间的比较差异无统计学意义(P>0.05);HIF-1α和VEGF在基因水平的表达强度呈明显的正相关性(r=0.748).结论 HIF-1α可促进新生血管生成,并在基因水平上调控VEGF的表达,和VEGF共同参与卵巢肿瘤的发生、发展.
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、缺氧诱导因子-1在恶性肿瘤中的研究进展
恶性肿瘤是一种在体内外多种因素影响下发生的多基因突变、蛋白质表达失调的个体化疾病.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)相关信号通路的异常与肿瘤的发生密切相关,其主要的生物学功能是调控蛋白质合成及血管内皮细胞增殖.mTOR的活化能够增加缺氧诱导因子-1(HIF-1)的表达,维持肿瘤的酸性微环境,提高肿瘤细胞的侵袭和转移能力,并导致实体肿瘤预后不良,所以两者可以作为判断预后的指标.目前,以mTOR和HIF-1为新靶点的药物治疗和基因治疗已经成为研究热点.
关键词: 肿瘤 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 缺氧诱导因子-1 靶向治疗 -
缺氧诱导因子和一氧化氮合酶在肺栓塞大鼠肺组织中的表达及相关性研究
目的 观察大鼠肺血栓栓塞症中肺组织中缺氧诱导因子和一氧化氮合酶的表达及血清NO水平的变化,探讨缺氧诱导因子和一氧化氮合酶对大鼠肺血栓栓塞症的影响及其作用机制.方法 采用自体血栓回输法建立动物模型.随机分为对照组、PTE模型组,取动脉血测血气,常规病理学检测,用硝酸还原酶法检测血清中NO的水平,Western blotting和RT-PCR分别检测HIF-1、iNOS的表达.结果 PTE模型组肺组织病理损伤明显,各个时间点HIF-1及iNOSmRNA及蛋白水平较同时点正常组明显增高(P<0.05),且HIF-1及iNOS两者在mRNA及蛋白水平的表达均存在正相关(r=0.873、0.917,P<0.05).结论 HIF-1及iNOS表达上调可能参与肺栓塞后机体代偿低氧的机制.
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靶向缺氧诱导因子-1的抗肿瘤药物研究进展
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是调控肿瘤内缺氧效应的一个重要因子,它能引起肿瘤细胞的无氧糖酵解、引发肿瘤的血管生成、促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为,使这些肿瘤细胞在缺氧微环境下得以存活并使肿瘤的恶性程度进一步增强.它还能引发肿瘤对放/化疗的耐受,其表达程度与预后不良成正相关.它的发现为人们靶向肿瘤缺氧来开发新型抗肿瘤药物提供了一个潜在的分子靶点.本文综述了近年来靶向缺氧诱导因子HIF-1的抗肿瘤药物研究进展.
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缺氧诱导因子-1与血液肿瘤
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,通过上调一些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对缺氧的适应,是一种重要的缺氧应答调控因子,其生物学效应由HIF-1亚基实现.HIF-1在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管形成、细胞增殖与凋亡等很多方面都起着重要作用.本文就HIF-1的生物学特性,HIF-1在血液肿瘤发生发展中的作用及其对预后的影响等研究进展作一综述.
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缺氧诱导因子-1抑制剂放射增敏作用的研究进展
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是响应瘤内缺氧的主要核转录因子,通过抑制 HIF-1来改善肿瘤乏氧是近研究的热点。HIF-1抑制剂可影响磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白和 Ras 蛋白/ Raf 蛋白/丝裂原活化蛋白激酶激酶1-2/细胞外信号调节激酶1-2两条信号转导通路,抑制热激蛋白90功能,降低 HIF-1转录活性等。HIF-1抑制剂与辐射联用后,显著增强癌细胞的放射敏感性,明显降低乏氧细胞的放疗抵抗,有利于提高肿瘤放疗的治疗效果。目前对 HIF-1抑制剂作用机制的研究较多,但与辐射的联合应用研究较少,本文对 HIF-1抑制剂的放射增敏作用加以综述。
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艾迪注射液对氯化钴诱导的Hela细胞缺氧诱导因子-1蛋白稳定及转录活性的影响研究
目的 研究抗癌中药复方艾迪注射液对缺氧诱导因子-1(HIF-1)蛋白稳定性及转录活性的影响.方法 MTT法检测艾迪注射液对Hela细胞增殖的影响.构建缺氧诱导因子-1的荧光素酶报告基因Hypoxia-responsive element-lueiferase reportor gene(HRE-LUC)利用双荧光素酶顺式报告系统,氯化钴模拟化学缺氧条件,检测不同浓度艾迪注射液对HRE-LUC相对荧光素酶值的影响.Western blot在蛋白质水平进一步验证在此条件下艾迪注射液对HIF-1α亚基蛋白稳定性的影响,RT-PCR进一步验证在此条件下艾迪注射液对HIF-1下游靶基因腺苷酸激酶3(AK3)转录水平的影响.结果 艾迪注射液对Hela细胞增殖有明显的抑制作用.艾迪注射液200、300、400 mL/L培养基组特异性地抑制缺氧条件下Hela细胞HRE-LUC相对荧光素酶值(P<0.05),且抑制作用随剂量增加而增强;Western blot显示艾迪注射液抑制氯化钴诱导的HIF-1α蛋白聚集,且抑制作用随剂量增加而增强;RT-PCR证实不同剂量的艾迪注射液均有抑制AK3基因转录的作用.结论 艾迪注射液对Hela细胞的增殖具有明显的抑制作用,其抗癌机制可能与抑制HIF-1α亚基蛋白稳定性及降低其转录活性有关.
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氯化钴预处理对缺氧预适应小鼠海马组织HIF-1α表达的影响
目的 检测氯化钴预处理后小鼠海马组织缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在急性重复氧过程中的变化及其可能的机制.方法 用数字表法将Balb/C小鼠随机分为氯化钴实验组和生理盐水对照组,2组动物分别在实验前3 h注射氯化钴和生理盐水,进行0次(H0)、1次(H1)、4次(H4)缺氧暴露,随即分别取海马组织,用Western blot及EMSA法检测HIF-1α蛋白质含量及HIF-1 DNA结合活性.结果 生理盐水预处理后,小鼠的缺氧耐受时间逐次显著递增;氯化钴预处理后缺氧耐受时间恒定增高.氯化钴预处理H0、H1、H4组海马组织的HIF-1α蛋白质含量差异未见统计学意义,但HIF-1 DNA结合活性在H1组升高、H4组降低.生理盐水预处理组海马组织的蛋白质含量及HIF-1 DNA结合活性在H0、H1、H4组均依次增加.结论 氯化钴预处理能显著增强小鼠对缺氧的耐受能力、激活海马组织中的HIF-1,但其分子机制可能与急性重复缺氧暴露增强缺氧耐受力的机制不同.
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缺氧预适应小鼠脑组织中缺氧诱导因子-1的表达
为探讨缺氧诱导因子-1(HIF -1)在缺氧预适应小鼠脑组织中的表达,用Western印迹法检测慢性缺氧 (H)和不缺氧 (C) HeLa细胞、急性重复性缺氧0次 (H0)、1次 (H1)、4次 (H4)小鼠脑组织中的HIF- 1α.结果:慢性缺氧HeLa细胞中可检测到较多的HIF-1α,H0组脑组织中检测不到HIF- 1 α,H1组检测到微量HIF-1α,H4组检测到较多HIF-1α.结果显示:脑组织中HIF-1 α的含量随缺氧预适应的产生而逐步增加, 提示HIF-1可能参与缺氧预适应的形成.
关键词: 缺氧诱导因子-1 缺氧预适应 Wester n印迹法 -
缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用
缺氧诱导基因所表达的中心调节为缺氧诱导因子-1(HIF-1),HIF-1与肿瘤有密切关系,主要因其表达受多种因素的调节,尤其是缺氧、肿瘤基因等,其可调控多种靶基因的转录,如肿瘤血管生成、糖类代谢等,促进肿瘤的浸润、生长及转移.近年来,在肿瘤学研究中,HIF-1成为研究的一个热点.本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的作用及其与宫颈癌关系的研究现状作一概述.
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脑膜瘤血管生成研究进展
血管生成在实体肿瘤的不断生长过程中具有重要作用,肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程,涉及到一系列血管生成、抑制因子的表达和调控.肿瘤细胞在缺氧条件下大量表达缺氧诱导因子-1(HIF-1),其靶基因分布广泛,几乎都与调节全身、局部或细胞内氧稳态有关,与肿瘤血管生成密切相关.脑膜瘤是颅内常见的富血管性实体肿瘤,血管生成在其发生、发展过程中具有重要作用.HIF-1的表达与脑膜瘤血管生成密切相关,进一步研究HIF-1在脑膜瘤中的表达及调控血管生成的机制,可能为脑膜瘤的治疗开辟新途径.
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缺氧诱导因子-1与肿瘤治疗研究进展
肿瘤的缺氧状态可诱导促进血管形成的多种细胞因子释放,由此增进肿瘤的生长和转移.近来在缺氧肿瘤生物学行为方面的研究取得了很大进展.缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子.HIF-1可调节多种靶基因如血管内皮生长因子(VEGF)、红细胞生成素(EPO)等的表达.HIF-1广泛存在于动物及人体的多种肿瘤细胞中,其活性在维持肿瘤细胞的能量代谢、新生血管形成,以及促进肿瘤增殖和转移中起重要作用.研究HIF-1与肿瘤的关系为肿瘤治疗提供了新的思路和途径.
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HIF-1和Glut1在卵巢癌中的研究进展
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是调控细胞氧平衡、缺氧状态下能量代谢以及相关基因调控的转录因子,能与缺氧反应基因上特定位点结合,启动靶基因的转录,使机体对缺氧产生一系列适应性反应.葡萄糖转运因子1(Glut1)是葡萄糖转运蛋白家族成员之一,主要介导细胞内外的跨膜转运,调节葡萄糖摄取,对糖代谢的调节等功能起到关键的作用.二者与卵巢癌等实体瘤的发生、发展,甚至转移及预后都有密切关系.该文就HIF-1和Glut1的特性和在卵巢癌中的研究进展作一概述.
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急性冠脉综合征患者血清缺氧诱导因子-1α血管内皮生长因子和内皮素-1水平的临床意义
目的 探讨急性冠脉综合征(ACS)患者血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)水平的变化机制及在ACS中的意义.方法 选择急性冠脉综合征患者(ACS组)59例,其中急性心肌梗死(AMI)患者24例,不稳定型心绞痛(UAP)患者35例,稳定型心绞痛(SAP)患者28例;另设对照组33例.采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定所有入选对象血清HIF-1α与VEGF水平,用放射免疫法测定血清ET-1水平.结果 ACS组HIF-1α、VEGF和ET-1水平明显高于SAP组和对照组[(102.3±20.8)ng/ml、(192.3±32.7)ng/ml、(80.13±15.9)ng/ml比(41.5±21.4)ng/ml、(121.02±22.3)ng/ml、(45.18±13.3)ng/ml和(38.1±17.5)ng/nd、(85.8±19.6)ng/ml、(32.73±8.9)ng/m1](P<0.05);SAP组HlF-1α水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05),而VEGF和ET-1水平明显高于对照组(P<0.05);ACS组中的AMI亚组HIF-1α、VEGF和ET-1水平明显高于UAP亚组[(127.6±23.4)ng/ml、(231.5±39.2)ng/ml、(92.36±17.4)ng/ml比(90.2±18.7)ng/ml、(162.4+27.1)ng/nd、(71.52±14.8)ng/m1](P<0.05).结论 ACS患者血清HIF-1α、VEGF和ET-1水平明显增高,并与心肌缺血严重程度相关.HIF-1α和VEGF可能是ACS患者斑块不稳定的标志,而ET-1可能是冠脉内皮损伤的标志.它们在ACS的发展中均有重要的临床意义.
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子宫腺肌病中缺氧诱导因子-1的表达及其临床意义
目的:探讨子宫腺肌病患者在位和异位内膜组织中缺氧诱导因子-1蛋白的表达及其临床意义.方法:采用免疫组化方法检测子宫腺肌病患者的在位和异位内膜组织各60例,并将其与正常子宫内膜30例的阳性率进行统计学分析.结果:HIF-1表达中,子宫腺肌病内膜、肌层的表达大于正常子宫内膜及肌层.子宫腺肌病中异位和在位内膜中的表达为86.67%和65.00%,相比正常子宫内膜33.33%,差异有统计学意义(P<0.05).异位内膜表达也高于在位内膜,比较差异有统计学意义(P<0.05).结论:子宫腺肌病的发生、发展与HIF-1关系密切,可促进子宫腺肌病细胞的生长、血管形成.
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缺氧对肝癌SMMC7721细胞体外黏附和迁移能力的影响
目的 研究低氧对体外培养的人肝癌SMMC7721细胞株黏附、迁移能力的影响,并探讨其可能存在的分子机制.方法 通过氧化钴诱导SMMC7721细胞缺氧,通过细胞黏附试验、transwell小室方法观察缺氧对细胞黏附和迁移能力的影响;免疫细胞化学方法检测细胞缺氧前后缺氧诱导因子la (HIF-1a)和血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶2 (MMP2)蛋白表达变化.结果 黏附试验显示缺氧后细胞黏附力增强(P < 0.01),transwell迁移实验显示,缺氧后细胞迁移能力较常氧时明显增加(P < 0.05);细胞免疫组织化学检测显示缺氧24h HIF-la,VEGF,MMP:蛋白表达均较常氧时增加(P < 0.05).结论 氧化钴诱导缺氧后,SMMC7721细胞黏附、迁移能力增强;HIF-la及其下游靶基因VEGF,MMP2的蛋白表达增加参与了这一生物学行为变化.