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吸烟对大鼠肺组织B7-1/B7-2及其相关配体表达的影响
目的 通过研究吸烟对大鼠肺组织B7-1/B7-2及其相关配体表达的影响,探讨专职抗原提呈细胞(APC)在吸烟所致肺部慢性炎症发生发展中的作用.方法 将30只健康雄性Wistar大鼠随机分为不吸烟组、吸烟6周组和吸烟12周组,每组10只.采用免疫组化半定量法测定大鼠气道周围肺间质中慢性炎症细胞胞膜B7-1B7-2、CD28和CTLA-4的表达水平.结果 吸烟6周组与吸烟12周组大鼠肺组织B7-1、B7-2、CD28和CTLA-4表达量较不吸烟组均显著增高(P＜0.01),吸烟12周组较吸烟6周组表达量也均增高(P＜0.01),随吸烟时间的延长各指标表达量均呈上升趋势.结论 吸烟可引起大鼠肺组织B7/CD28/CTLA-4表达水平的增高,提示APC可能在吸烟所致肺部慢性炎症发生发展中起重要作用.
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紫杉醇对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠CD28、CTLA-4表达及BAFF的影响
目的 探讨紫杉醇对实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmunencephalomyelitis,EAE)大鼠脑组织中CD28、CTLA-4表达及脾组织上清液中B细胞刺激因子(BAFF)含量及其意义.方法 按随机数字法将50只Wistar大鼠分为5组:紫杉醇(PTX)小、中、大3个剂量组(PTX剂量分别为1 mg/kg,2 mg/kg,4 mg/kg)、正常对照组,EAE对照组,每组10只.用豚鼠脊髓制成GPSCH并与CFA等体积混合制成免疫抗原,注入大鼠双足侧足垫(2 mL/kg)进行EAE造模,自造模后,PTX各剂量组腹腔注射紫杉醇,连续10 d.正常对照组及EAE对照组均给予腹腔注射0.9%NaCl 2 mL.采用脑组织学评分评估实验大鼠脑组织炎症浸润情况,取大鼠脑组织采用流式细胞仪测定脑组织CD28、CTLA-4含量,取脾组织并制成上清液,采用ELISA测定脾组织中BAFF含量.结果 PTX各剂量组脑组织评分均低于EAE对照组,各组间差异有显著性(P < 0.01);PTX各剂量组大鼠脑组织中CD28表达均低于EAE对照组,各组间差异有显著性(P < 0.01);CTLA-4表达均高于EAE对照组,各组间差异有显著性(P < 0.01);脾组织上清液中BAFF含量均低于EAE对照组,各组间差异有显著性(P < 0.01).结论 PTX可降低EAE大鼠神经功能障碍评分,其机制可能涉及调节大鼠脑组织中CD28、CTLA-4的表达及脾组织上清液中BAFF含量,从而发挥对EAE的防治作用.
关键词： 紫杉醇 实验性自身免疫性脑脊髓炎 CD28 CTLA-4 B细胞刺激因子 -
CTLA-4+49A/G和CT60基因多态性与1型糖尿病合并甲状腺自身免疫的相关性
目的 探讨细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)+49A/G和CT60基因多态性与1型糖尿病(T1DM)合并甲状腺自身免疫的关系.方法 对332例T1DM,476名健康对照进行CTLA-4基因多态性及甲状腺自身抗体检测.CTLA-4+49A/G、CT60基因型采用限制性片段长度多态性检测,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)采用放射免疫法检测,谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)采用放射配体法检测.结果 (1)T1DM患者中CTLA-4+49A/G 基因型GG频率高于健康对照(47.3%比35.1%,OR=1.66,P＜0.01),合并甲状腺自身免疫的T1DM基因型GG频率更高(56.8%,OR=2.43,P＜0.01).(2)T1DM中CTLA-4CT60基因型GG频率高于健康对照(67.8%比56.7%,OR=1.60,P=0.02),而合并甲状腺自身免疫T1DM患者基因型GG频率更高(77.8%,OR=2.67,P＜0.01).(3)与甲状腺抗体阴性的T1DM相比,甲状腺抗体阳性的T1DM CTLA-4 CT60基因型GG频率更高(77.8%比62.3%,P＜0.05),更易携带谷氨酸脱羧酶抗体(77.8%比57.4%,P＜0.05).结论 CTLA-4+49A/G和CT60基因多态性与T1DM合并甲状腺自身免疫相关.
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免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用进展
免疫检查点是人类进化出的控制免疫反应强度和持续时间、大限度减少过度活跃的免疫应答导致的过度炎症反应和自身免疫性疾病的一种机制.相比于放疗、化疗等传统治疗手段,免疫疗法因其对正常细胞毒副作用小而在肿瘤治疗中日渐兴起.该疗法种类繁多,其中免疫检查点抑制疗法通过解除肿瘤免疫耐受、激活机体自身免疫系统进而清除肿瘤细胞,治疗手段极具潜力,成为肿瘤治疗中的研究热点.针对肿瘤免疫效应机制和逃逸机制进行了阐述,综述了抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4和程序性细胞死亡受体1两个免疫检查点抑制剂的作用机制和临床应用,对免疫检查点抑制剂的应用前景进行了展望.
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CTLA-4基因多态性与内分泌性自身免疫疾病
CTLA-4是激活的T细胞表达的一种膜蛋白,对T细胞增生起负性调节作用,引起T细胞凋亡,阻断免疫反应的发生.1型糖尿病、Graves病与桥本甲状腺炎等是T细胞介导的内分泌性自身免疫疾病,近年来研究发现,CTLA-4基因的多态性与上述疾病有关,CTLA-4基因的多态性是一种自身免疫性疾病的易感因素.
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小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤，约占全部肺癌的15%，其具有侵袭性高、增殖快、早期广泛转移的生物学特点。虽然对化疗和放疗高度敏感、初治缓解率高，但极易耐药和复发，迫切需要新的治疗策略以提高疗效、延长生存期。SCLC发生发展和化疗耐药涉及众多细胞学和分子生物学异常改变，随着对SCLC生物学行为理解的加深以及分析检测技术的不断发展，免疫治疗可能突破治疗瓶颈、为SCLC治疗开辟新的途径。本文将对小细胞肺癌的免疫治疗临床研究做一综述。
关键词： 小细胞肺癌 免疫治疗 临床研究 CTLA-4 PD-1/PD-L1 -
胃癌靶向治疗的研究进展
胃癌作为全球高发肿瘤,其治疗进展备受关注.近年来,研究者通过对胃癌的发生及进展机制进行分子水平的研究,发现胃癌的进展涉及一系列分子水平的变化,包括信号通路的激活、相关基因的异常表达及突变等,相应的靶向药物应用于临床,但胃癌细胞微环境的复杂性及基因的不稳定性导致许多靶向药物疗效受限,使治疗不能长久维持,因而亟需研究新的靶向药物.本文就胃癌靶向治疗的相关研究现状及进展进行综述.
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前列腺癌冷冻消融联合抗CTLA-4抗体增强小鼠肿瘤引流淋巴结免疫反应的实验研究
目的:评价前列腺癌冷冻消融联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)抗体对小鼠肿瘤引流淋巴结T细胞抗肿瘤免疫反应的影响.方法:建立前列腺癌小鼠模型并随机分为空白对照(A)组、冷冻消融治疗(B)组、冷冻消融联合抗CTLA-4抗体治疗(C)组、抗CTLA-4抗体治疗(D)组.各组分别于治疗前及治疗后7、14、21天四个时间点取5只小鼠获取肿瘤引流淋巴结标本,测量各组不同时间点肿瘤大小变化,流式细胞术检测调节性T细胞(regulator T cell,Treg)和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)比例变化,乳酸脱氢酶(LDH)法检测CTL对肿瘤细胞的杀伤活性,记录各组小鼠总生存期.结果:治疗后14天与A组的Treg比例相比,B组(9.78%±1.88% vs. 6.02%±0.44%,)、C组(9.78%±1.88% vs. 6.03%±0.45%)均下调(均P<0.05);与A组的CTL比例相比,B组(27.34%±2.13% vs. 34.23%±1.15%)、C组(27.34%±2.13% vs. 52.21%±2.53%)、D组(27.34% ± 2.13% vs. 33.99% ± 1.21%)均上调(P<0.05、P<0.001、P<0.05);与A组的CTL杀伤活性相比,B组(13.32% ± 3.39% vs. 26.36%±2.95%)、C组(13.32%±3.39% vs. 45.25%±3.27%)、D组(13.32%±3.39% vs. 25.31%±3.24%)均升高(P<0.05、P<0.001、P<0.05).同时小鼠生存分析显示,B组的生存时间(34.20±6.98)天和C组的(43.60±2.88)天较A组(25.60±1.52)天明显延长(P<0.05和P<0.001),C组的生存时间(43.60±2.88)天较B组的(34.20±6.98)天明显延长(P<0.05).结论:冷冻消融联合抗CTLA-4抗体可降低肿瘤引流淋巴结Treg比例,提高CTL比例及其杀伤活性,明显延长小鼠生存期,其具体机制尚需进一步研究.
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免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展
免疫卡控点是维持自身耐受性和调节免疫反应信号通路的关键因子，通过干预与影响T细胞免疫应答发挥作用，保护机体免于自身免疫和炎症的伤害。当免疫卡控点无法正常发挥功能时，会引起肿瘤耐受，使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。免疫卡控点阻断疗法可以激活抗肿瘤免疫反应，识别并杀伤肿瘤细胞，已经成为未来抗肿瘤治疗的新希望。本文重点就近年来免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的新进展及未来的研究前景进行综述。
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紫癜圣愈散调节慢性特发性血小板减少性紫癜外周血CTLA-4水平的研究
目的:探讨CITP患者外周血CTLA -4表达比例的变化与发病机制的关系,分析紫癜圣愈散治疗CITP可能的作用机制.方法:采用流式细胞术检测CITP患者治疗前后外周血CD4+ CD25+T细胞中CTLA -4的表达比例.结果:治疗组和对照组两组患者在经过治疗后血小板计数分别与治疗前比较,均有统计学意义(P＜0.05),组间比较无统计学意义(P＞0.05).两组外周血CD4+ CD25+T细胞中CTLA -4+细胞的表达比例治疗后与治疗前比较,均有显著差异(P＜0.05),治疗前后均明显低于正常组(P＜0.01),组间比较无显著差异(P＞0.05).结论:CITP患者CTLA -4表达比例低于正常组,紫癜圣愈散和泼尼松均可上调其表达比例,提示紫癜圣愈散可能是通过调节细胞免疫功能而发挥其治疗作用.
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幼年特发性关节炎患儿外周血CTLA-4表达变化的临床价值
目的 探讨共刺激分子CTLA-4在幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)疾病活动期和静止期的表达变化及其临床意义.方法 利用流式细胞仪技术检测36例初发JIA患儿治疗前和疾病稳定后外周血CD4+、CD8+T细胞表面CTLA-4的表达.结果 JIA患儿疾病活动期外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞CTLA-4表达显著高于正常对照(P ＜0.01);JIA患儿疾病活动期外周血CD4+T细胞数量显著高于正常对照(P＜0.01),增多的CD4+T细胞以CD4+ CD28表达为主,CD8+T细胞显著减少(P ＜0.01);JIA疾病静息期外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞CTLA-4表达与正常对照无显著差异.结论 (1)JIA疾病活动期外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞CTLA-4表达显著高于正常对照,CD4+T细胞主要为CD4+ CD28-表达,CTLA-4与B7的结合不能使其灭活,导致CTLA-4在CD4+细胞表面的持续无效应性高表达,使T细胞处于不易被终止的持续高活化状态.(2)静息期CTLA-4在T细胞表面的表达与正常对照无显著差异,提示淋巴细胞的异常活化在JIA的发病中发挥着重要作用.(3)JIA活动期CD4+T细胞数量升高,提示CD4+T细胞凋亡障碍,呈持续过度活化状态,可能是JIA的发病因素之一.
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小细胞肺癌免疫治疗的研究进展
小细胞肺癌(SCLC)起源于肺内的神经内分泌细胞前体,具有高侵袭性,高复发风险,高倍增速度等临床生物学特征.在过去的30年,SCLC基本处于治疗瓶颈期,缺少有效的治疗手段,因此临床迫切渴望推出新型的安全可靠、疗效显著的治疗方法.近期有临床研究结果显示,免疫治疗可能会成为改善SCLC患者预后的一种可选择的治疗手段,但免疫治疗的相关不良反应也不容忽视.本文将对SCLC免疫治疗的机制和免疫治疗药物的新临床研究、研究结果及不足之处予以综述.
关键词： 小细胞肺癌 免疫治疗 CTLA-4 PD-1/PD-L1 -
协同刺激分子CD28、CTLA-4与子痫前期发病的关系
目的 研究协同刺激分子CD28、CTLA-4在子痫前期发病中的作用.方法 采集45例正常妊娠妇女(对照组)及63例子痫前期患者(子痫前期组:轻度31例,重度32例)外周血及子宫蜕膜,分离其内淋巴细胞,用流式细胞技术分别检测CD28、CTLA-4在CD3+T淋巴细胞上的表达率.结果 与对照组相比,子痫前期组外周血CD3+T淋巴细胞上CD28的表达差异无统计学意义(P＞0.05);子痫前期组蜕膜组织中CD28较低,差异有统计学意义(P＜0.05);子痫前期组外周血与蜕膜CT-LA-4分子表达均增加,且重度子痫前期组高于轻度子痫前期组(P＜0.05);子痫前期组外周血与蜕膜CD28/CTLA-4比率均降低,且重度子痫前期组低于轻度子痫前期组,差异有统计学意义(P＜0.05);外周血与子宫蜕膜的CD28、CTLA-4、CD28/CT-LA-4均呈正相关.早发型、晚发型子痫前期两组CD28+、CTLA-4+、CD28+/CTLA-4的差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 子痫前期的发病可能是从蜕膜组织局部的免疫反应开始,协同刺激信号分子CD28/CTLA-4表达异常,高表达的CTLA-4可能是子痫前期发生的重要原因.
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共刺激分子CTLA-4与B7在自身免疫性心肌炎中的作用
目的:研究共刺激分子CTLA-4、B7-1和B7-2在实验性自身免疫性心肌炎(EAM)组织中的表达及变化,探讨EAM的发病机制.方法:注射猪心肌球蛋白免疫Lewis大鼠建立EAM模型(实验组,n=30),按不同时间段随机分成14、28、56天3个亚组,取各组心脏组织行HE染色观察心肌的病理变化,免疫组化与实时荧光定量PCR技术检测心脏组织CTLA-4、CD80、CD86及其mRNA的表达.结果:实验组大鼠均出现不同程度的心肌炎改变；免疫组化染色示CD80、CD86蛋白主要见于实验组心脏组织的炎性细胞中.于初次免疫的第14至28天表达增强,56天时表达减弱.Real Time-PCR检测结果表明实验组心脏组织CD80、CD86的mRNA表达水平比正常对照组明显增加(P＜0.05).结论:共刺激分子CTLA4、CD80、CD86的表达增加促进了心脏组织的炎症反应,与EAM的发生发展密切相关.
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CTLA-4在骨重建中发挥免疫调节作用的研究进展
CTLA-4作为免疫负调节因子,通过抑制T细胞活化,参与调控机体免疫反应的平衡.近年来CTLA-4免疫球蛋白生物制剂在自身免疫疾病、移植排斥反应、抗肿瘤药物等领域获得的基础研究成果颇具应用价值.CTLA-4能够抑制T细胞活化调节免疫反应,从而减少RANKL、TNF-α等细胞因子的表达,能够直接或间接地调控破骨细胞的成熟,参与破骨细胞主导的骨破坏与骨重建.本文就当前CTLA-4在自身免疫疾病中减缓骨破坏的作用、CTLA-4对破骨细胞成熟过程的间接与直接的影响作用以及CTLA-4在局部组织中对关节对牙周组织与牙槽骨骨重建的作用等这些新的相关研究做此综述,并展望未来可能的基础研究与临床应用方向.
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人CD4+CD25+调节性T细胞系的建立与功能分析
目的:建立可在体外长期培养的人CD4+CD25+调节性T细胞系并研究其免疫生物学特性.方法:用流式分选的方法从健康人外周血淋巴细胞中得到CD4+CD25+T细胞,并对其进行体外长期培养、扩增;淋巴细胞转化实验分析其免疫抑制功能,流式细胞法分析其表型.结果:经对人CD4+CD25+T细胞的长期培养扩增,获得具有免疫抑制功能的调节性T细胞系.该T细胞系对经TCR的刺激不敏感,且能抑制同一来源或同种异型CD4+CD25-T细胞的活化,大剂量IL-2可以逆转其抑制功能.长期培养的CD4+CD25+T细胞,膜表面CD25和CTL-4分子持续高表达,而CD4+CD25-T细胞CD25和CTLA-4分子的表达呈周期性变化.结论:将CD4+CD25+T细胞体外扩增培养成系,其功能和表型与同一来源的CD4+CD25-T细胞显著不同.
关键词： CD4+CD25+T细胞 免疫调节 CTLA-4 -
中国人共刺激信号抑制配体表达载体的构建及在大肠杆菌DH5α中的表达
目的:构建CTLA-4基因表达载体并在大肠杆菌DH5α中表达CTLA-4蛋白.方法:用PCR方法获得中国人CTLA-4基因第二外显子,构建重组表达质粒pPBCTLA,转化大肠杆菌DH5α,以PCR和RFLP方法筛选阳性克隆,以免疫印迹技术检测表达产物.结果: 阳性重组子在DH5α中经温度诱导可表达CTLA-4蛋白,分子量与理论值相符(约12 kD).进一步分析表明, CTLA-4蛋白主要以包涵体形式存在.Western-blot 结果证实,12 kD的表达条带可与标准羊抗人CTLA-4 IgG起特异反应.淋巴细胞转化实验结果表明该蛋白具有明显的免疫抑制作用.结论:用基因工程技术获得中国人CTLA-4基因表达蛋白,为进一步研究CTLA-4的生物学功能及研制抗CTLA-4抗体奠定了基础.
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细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4在诱导器官移植免疫耐受中的作用的研究
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)属于免疫球蛋白超家族,表达在活化的T细胞、B细胞和APC细胞表面.CtLA-4通过和B7结合提供T细胞活化的抑制信号,与B7结合可以阻止IL-2的分泌,促进TGF-β分泌,从而抑制T细胞的增殖和活化,诱导特异性免疫耐受,同时对自身免疫耐受,维持机体免疫平衡具有重要作用.因此CTLA-4是近年来研究器官移植免疫耐受的热点之一.
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抑制性受体对淋巴细胞活化的调节作用
淋巴细胞在接受正向活化信号的同时也接受各种抑制性信号的调节,以维持机体正常的稳态,避免免疫应答过度对机体的病理损坏.调节淋巴细胞活化的抑制性受体主要包括3类:识别MHC分子的抑制性受体、抑制性Fc受体及与B7家族成员结合的抑制性受体,系统地了解其种类、配体、作用机制、与疾病的关系等将为人们进一步深入了解免疫应答的调控机制提供参考.
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CTLA-4Ig融合蛋白抑制apoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化机理研究
目的 探讨CTLA-4Ig融合蛋白抑制高脂饮食饲养的载脂蛋白E基因缺陷小鼠(apoE-/-)动脉粥样硬化(AS)的作用机理.方法 30只10周龄apoE-/-小鼠,随机分为3组(每组10只),高脂饮食饲养,分别采用CTLA-4Ig、IgGI、PBS腹腔注射(每周2次).12周后取小鼠主动脉进行病理学检查,检测AS病变相关指标.包括斑块面积/管腔面积比、血管内膜/中膜厚度比,斑块内脂质、胶原和平滑肌细胞含量;取血清检测总胆固醇浓度和CRP、sICAM-1、IFN-γ、IL-10、TGF-β1浓度.结果高脂饮食饲养12周后,形成明显AS斑块,但CTLA-4Ig组病变轻.CTLA-4Ig组、IgG1组和PBS组的斑块面积/管腔面积比、血管内膜/中膜厚度比、斑块内脂质含量和胶原含量差异均有统计学意义(P<0.05),CTLA-4Ig组斑块面积/管腔面积比、血管内膜/中膜厚度比和斑块内脂质含量均显著低于IgG1组和PBS组(P<0.05),其斑块内胶原含量高于IgG1组和PBS组(P<0.05),而后2组间上述指标的差异均无统计学意义(P>0.05);3组间斑块内平滑肌细胞含量差异不具有统计学意义(P>0.05).CTLA-4Ig组、IgG1组和PBS组的血清总胆固醇浓度差异不具有计学意义(P>0.05),3组的血清CRP、sICAM-1、IFN-γ、IL-10、TGF-β1水平差异均有统计学意义(P<0.05),CTLA-4Ig组血清CRP、sICAM-1、IFN-γ水平降低,血清IL-10、TGF-β1水平升高,而后2组间上述指标的差异均无统计学意义(P>0.05).结论 CTLA-4Ig融合蛋白抑制高脂饮食饲养的apoE(-/-)小鼠动脉粥样硬化进程,可能与阻断B7/CD28通路、抗炎作用、促进Th2极化、及影响调节性T细胞功能等有关.
