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激动Sigma-1受体对抑郁大鼠房性心律失常的影响
目的 研究Sigma-1受体激动对抑郁大鼠房性心律失常的影响,为临床上抑郁合并房性心律失常提供可能的治疗靶点.方法 将SD雄性大鼠55只按随机数字表达法随机分为3组:正常组(CTL组,n=15),抑郁组(D组,n=20),抑郁+Sigma-1激动组(Sigma-1组,n=20).慢性不可预见温和刺激建立抑郁模型,并用糖水消耗实验、强迫游泳实验和体重变化对模型进行鉴定.采用心电图植入子检测房性心律失常的发生率,Masson染色检测心肌纤维化,Western blot检测心房及海马Sigma-1受体的表达.结果 ①糖水消耗实验、强迫游泳实验和体重变化显示模型制作成功.②与CTL组相比,抑郁使心率明显加快[D(517.60±19.12)次/min对(372.40±19.38)次/min,P<0.01],Sigma-1组心率较CTL组差异无统计学意义.抑郁明显增加房颤的发生率[9.73±2.14对0,P<0.01].③与CTL组相比,抑郁组心肌纤维化明显加重[(9.88±0.66)％对(1.60±0.34)％,P<0.01],Sigma-1激动剂明显减轻纤维化程度[(1.60±0.34)％对(2.12±0.72)％,P<0.01].④与CTL组相比,D组大鼠心房肌及海马组织中Sigma-1受体表达显著下降(P<0.05),心房肌Sigma-1组能明显改善表达下降.结论 心房肌细胞上调Sigma-1受体蛋白的表达可能是减少抑郁后房性心律失常分子机制之一.
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人重组Sigma-1受体的高表达及大量纯化
目的 研究人Sigma-1受体高表达及大量纯化的方法 .方法 Sigma-1受体与麦芽糖结合蛋白(MBP)融合在大肠杆菌中表达,TritonX-100抽提,蛋白酶酶切,直链淀粉、Ni2+离子亲合层析纯化,通过SDS-PAGE电泳、125I-碘化可卡因光亲合标记、[H3]-(+)-镇痛新结合活性检测.结果 表达纯化的Sigma-1受体相对分子质量约为26kDa的多肽,从表达到后纯化倍数约为700,能够结合Sigma-1受体特异的光和标志物125I-碘化可卡因,也能结合配体[H3]-(+)-镇痛新.结论 实现了均一、有活性的Sigma-1受体大量表达和纯化.
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基于Sigma-1受体功能探讨中医心主神明理论的物质基础
"心脑孰主神明"之争由来已久,从中医"心"的定位及功能的再认识和临床价值论述中医"心主神明"存在的必然性,双心疾病之间的关联性,Sigma-1受体表达与功能的新发现则成为双心疾病研究的新起点,其存在可能成为"心主神明"论的物质基础.
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新型Sigma-1受体变构调节剂的发现和潜在应用
Sigma-1受体是许多神经精神疾病治疗中的重要靶点.除了正位调节,变构调节也是调节该受体功能重要途径.由于变构调节的优越性,变构调节剂也成为靶向sigma-1受体药物发现的新策略.该文在总结sigma-1受体生物学功能和相关配基的基础上,重点介绍新型变构调节剂的发现与潜在应用,旨在为以sigma-1受体为靶点的药物研发提供新的思路.
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益气活血方对大鼠心肌梗死边缘区Sigma-1R、SERCA2a、IP3R mRNA表达的影响
目的 观察益气活血方对大鼠心肌梗死边缘区Sigma-1R、SERCA2a、IP3R mRNA表达的影响.方法 结扎SD大鼠心脏左冠状动脉前降支建立心肌梗死后心力衰竭模型(假手术组只穿线,不结扎),随机分为模型组、益气活血低剂量组(益低组)、益气活血高剂量组(益高组)、氟伏沙明组.益低组、益高组分别予以含生药量15 g/kg、30 g/kg的益气活血方,氟伏沙明组予以氟伏沙明(1mg/kg),模型组和假手术组大鼠予以蒸馏水,每日1次灌胃.8周后,进行超声心动图检测;心脏取材并计算心脏质量指数;RT-PCR法检测左心室心肌梗死边缘区Sigma-1R、SERCA2a、IP3R mRNA的表达.结果 与假手术组相比,模型组大鼠左室舒张末内径(LVDd)、左室收缩末内径(LVDs)、左室舒张末期容积(LV VoLd)、左室收缩末期容积(LV VoLs)及心脏质量指数显著增加(P＜0.01),左室后壁舒张末厚度(LVPWTd)、左室后壁收缩末厚度(LVPWTs)、射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)显著降低(P＜0.01),其心肌组织Sigma-1R、SERCA2a mRNA的表达降低(P＜0.05),IP3R mRNA表达增加(P＜0.01).与模型组相比,各药物组大鼠心肌重构和心功能有不同程度改善(P ＜0.01);益低组、益高组和氟伏沙明组大鼠的心脏质量指数均显著降低(P＜0.01);同时,各药物组Sigma-1R和益高组SERCA2a mRNA表达显著增加(P＜0.01),氟伏沙明组SERCA2a mRNA表达增加(P＜0.05),益低组SER-CA2a mRNA表达无统计学意义,益低组、益高组IP3R mRNA表达降低(P＜0.05),氟伏沙明组IP3R mRNA表达明显降低(P＜0.01).结论 益气活血方药可显著改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心脏重构和心脏功能,其机制与调节心肌梗死后心肌组织Sigma-1R及相关因子SERCA2a、IP3R mRNA的表达有关.
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PRE-084上调BDNF-TrkB改善PTSD大鼠焦虑样行为
目的 探讨腹腔注射Sigma 1受体激动剂PRE-084对创伤后应激障碍(PTSD)大鼠焦虑样行为及额叶BDNF和TrkB表达的影响.方法 利用单程长时应激(SPS)制备PTSD大鼠模型,将PTSD大鼠分为4组:vehicle、PRE-084、SPS+ vehicle和SPS+ PRE-084组;通过旷场实验和高架十字迷宫实验检测各组大鼠焦虑样行为;取材各组大鼠额叶,利用免疫荧光染色和Western Blot检测BDNF和p-TrkB蛋白及mRNA表达情况.结果 行为学检测结果显示,腹腔注射PRE-084可以改善PTSD大鼠焦虑样行为;免疫荧光染色和Western Blot结果显示,SPS使大鼠额叶BDNF及p-TrkB蛋白表达水平降低,此作用可被PRE-084逆转.结论 腹腔注射Sigma-1受体激动剂PRE-084改善PTSD大鼠焦虑样行为可能与上调BDNF-TrkB信号通路相关.
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腹腔注射PRE-084对PTSD大鼠额叶神经元损伤的影响
目的 探讨腹腔注射Sigma-1受体激动剂PRE-084对创伤后应激障碍(PTSD)大鼠额叶神经元损伤的影响.方法 利用单程长时应激(SPS)制备PTSD大鼠模型,将PTSD大鼠分为4组:vehicle、PRE-084、SPS+vehicle和SPS+ PRE-084组;连续注射PRE-084 7d后,取材各组大鼠额叶,利用免疫荧光染色检测各组大鼠额叶NeuN表达情况,免疫荧光染色、Western blot检测p-ERK蛋白表达情况.结果 免疫荧光染色结果显示,PTSD大鼠额叶神经元数量降低,腹腔注射PRE-084可以显著改善PTSD引起的神经元损伤;Western blot结果显示,PTSD大鼠额叶p-ERK表达水平降低,PRE-084可以显著升高p-ERK蛋白水平.结论 腹腔注射Sigma-1受体激动剂PRE-084改善PTSD大鼠额叶神经元损伤可能与上调ERK信号通路相关.
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基于5-羟色胺转运蛋白和sigma-1受体的苯基哌嗪烷胺类化合物的设计、合成及抗抑郁活性研究
目的 以5-羟色胺转运蛋白和sigma-1受体为靶点,设计合成苯基哌嗪烷胺类化合物及其衍生物,研究其体内外生物活性.方法 以间氰基苯胺和氰基取代吲哚类化合物为起始原料,经还原胺化、烷基化反应,再与相应的苯基哌嗪类衍生物进行缩合制备系列化合物.经5-羟色胺再摄取抑制实验和sigma-1受体结合实验进行体外活性筛选,采用小鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验对其中化合物39和42进行体内抗抑郁活性研究.结果与结论 共合成36个未见文献报道的新化合物,经质谱和核磁共振氢谱确证结构.体内外药理研究表明:化合物39和42具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用和sigma-1受体高亲和力,K1值分别为5.77 nmol·L-1/49.95 nmol· L-和3.48 nmol·L-1/3.30 nmol·L-.39在两种抑郁模型上均显示出良好的抗抑郁活性,具有作为新型抗抑郁活性分子进行深入研究的价值.
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Fluvoxamine对危重症患者外周血单核细胞功能的影响
目的:研究sigma-1受体的激动剂fluvoxamine对危重症患者外周血单核细胞功能的影响.方法:收集健康体检者和危重症患者外周血,并采用淋巴细胞分离液离心,分离外周血单核细胞.将分离的单核细胞种植于96孔细胞培养板中,种植密度为106/孔.然后,加入不同的浓度的fluvoxamine,共培养24小时.在部分培养板中,同时加入1μM sigma-1受体拮抗剂BD1047.采用MTT、ELISA和荧光定量PCR分别检测体检者与危重患者外周血单核细胞的细胞活性、炎症因子TNF-α、IL-lβ及抗炎因子IL-10水平的表达及fluvoxamine对细胞活性、炎症因子TNF-α、IL-1β及抗炎因子IL-10水平的影响;采用Western blot检测fluvoxamine对sigma-1受体表达的影响.结果:Fluvoxamine在极高剂量下才影响危重症患者外周单核细胞的活性.其IC50值为217.9 μM(95％可区区间:188.5-251.8 μM).危重症患者的外周单核细胞分泌的促炎症因子TNF-α、IL-1β的水平明显高于健康体检患者,而fluvoxamine能够抑制危重症患者单核细胞中TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达,促进抗炎症因子IL-10的表达.但是fluvoxamine对健康人群的细胞因子没有影响.经1μM BD1047预处理以后,fluvoxamine处理的单核细胞与未经fluvoxamine处理的细胞处于同样的活化状态.另外,fluvoxamine和BD1047并不影响sigma-1受体的表达.结论:Fluvoxamine能够抑制危重症患者的炎症活化状态,其效应可能与其激活sigma-1受体有关.
关键词： Fluvoxamine Sigma-1受体 炎症 单核细胞 -
Sigma-1受体对抑郁患者认知功能的影响及临床应用
近年来,抑郁症患者的认知功能己越来越受到国内外许多学者的关注.研究表明,Sigma-1受体在大脑中通过多个神经递质系统发挥缓解抑郁症状和改善认知功能的作用,从而达到治疗目的.氟伏沙明作为具有独特的Sigma-1受体激动剂的5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药,具有神经修复和改善认知功能的作用,在治疗抑郁症、焦虑症和强迫症和精神分裂症中显示出其独特效用.
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Sigma-1受体与阿尔茨海默病关系的研究进展
近年来,sigma-1受体在神经系统退行性疾病中已越来越受到关注,人们发现其具有介导细胞分化,神经元保护,促神经再生和延缓记忆减退等作用.本文基于一系列人类疾病动物模型及临床前研究,分析了sigma-1受体的特点及生物学效应,介绍了其在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发生发展过程中的作用及治疗方面的现状.Aβ对σ-1受体表达调节这一新视点,将成为研究AD发病机制的新方向.
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鞘内注射sigma-1受体抑制剂BD1047对神经病理性痛大鼠的镇痛作用及对脊髓小胶质细胞活化的影响
目的 探讨鞘内注射sigma-1受体抑制剂BD1047对神经病理性痛(neuropathic pain,NP)大鼠痛阈和脊髓小胶质细胞活化的影响. 方法 采用坐骨神经慢性压迫损伤法(chronic constriction injury of sciatic nerve,CCI)建立NP模型.①雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠24只,采用随机数字表法将大鼠分为3组(每组8只):假手术组(S组)、CCI组(C组)和CCI+BD1047组(B组).术后第0～5天,S组和C组鞘内注射生理盐水(20μl,1次/d,连续6d);B组鞘内注射BD1047(120 nmol/20μl,1次/d,连续6d).于术前1d,术后3、5、7、10、14 d,测定大鼠机械缩足反射阈值(paw withdrawal mechanical threshold,PWMT).②雄性SD大鼠12只,分组(每组4只)和给药同第1部分实验.术后第10天处死,免疫荧光技术观察脊髓小胶质细胞的染色情况. 结果 与S组比较,C组大鼠术后第3天PWMT[(4.9±0.9)g]开始降低,持续到术后第14天(P＜0.05),术后第10天脊髓背角小胶质细胞数[(149±28)个]明显增加(P＜0.05);与C组比较,B组大鼠术后第3天PWMT[(8.6±1.2)g]明显升高,持续到术后第14天(P＜0.05),术后第10天脊髓背角小胶质细胞数[(92±22)个]明显减少(P＜0.05). 结论 鞘内注射BD1047可减轻大鼠NP,其机制与抑制脊髓小胶质细胞活化有关.
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Sigma-1受体的药理学作用及相关药物研究进展
常见的神经系统疾病如药物成瘾及其导致的神经毒性、神经精神疾病、神经退行性疾病等,严重影响人类健康与正常生活.而临床上现有的相关治疗药物往往会导致锥体外系反应等副作用,且用药后治疗不够彻底,疾病易复发,因此,开发新靶点及新型有效、安全的相关治疗药物,迫在眉睫.Sigma-1受体是一种受体型分子伴侣,参与多种神经传导系统的调节,可与多种精神类药物结合,有望成为神经系统调节药物的重要靶点.研究发现,有些小分子配体对Sigma-1受体具有良好的亲和力,在药物成瘾、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病等疾病中显示出较好疗效.对Sigma-1受体的药理学作用以及相关小分子配体药物的研发作一综述.
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新化合物L11的小鼠急性毒性和镇痛药效学实验研究
目的 观察新化合物L11对sigma-1受体的亲和力、受体功能的影响以及小鼠急性毒性、镇痛效应,为其药效和初步毒性评价提供实验依据.方法 采用体外受体结合和功能实验以及体内的小鼠急性毒性、福尔马林模型和大鼠坐骨神经慢性压迫损伤(chronic constriction injury, CCI)模型实验,分别测定L11对sigma-1受体的抑制率、功能和LD50、福尔马林模型小鼠的舔足时间、CCI模型大鼠机械痛阈值的影响.结果 L11对 sigma-1受体的抑制率和 Ki值分别为103.07%和4.81 nmol·L-1,加入苯妥英(sigma-1受体变构调节剂)后的Ki值为8.10 nmol·L-1.L11小鼠灌胃LD50为1680.03 mg·kg-1,95% 的可信区间为(1559.35 ~1819.40)mg·kg-1.与模型组比较,L11可明显减少小鼠的II相舔抬足时间、增加大鼠的机械痛阈值(P<0.01).结论 新化合物 L11对 sigma-1受体有较高的亲和力,属于sigma-1受体的拮抗剂;L11灌胃毒性较小,对小鼠福尔马林模型和大鼠CCI模型有明显的镇痛作用,其机制可能是通过sigma-1受体而发挥镇痛作用.
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内质网应激在医用臭氧导致的大鼠脊髓神经毒性机制中的作用
目的 在体内实验中通过评价臭氧对大鼠脊髓神经细胞中内质网应激相关蛋白表达的影响,探讨内质网应激在臭氧脊髓神经毒性机制中的可能作用.方法 将24只健康清洁级SD大鼠随机分为3组:对照组、低浓度组和高浓度组(每组8只),通过大鼠鞘内置管注射臭氧来模拟椎间盘内和硬膜外腔注射治疗中臭氧进入蛛网膜下腔的过程.对照组仅行鞘内穿刺置管不注射医用臭氧,实验组鞘内置管后分别经导管注射30μg/mL(低浓度组)和60μg/mL(高浓度组)医用臭氧10μL.医用臭氧鞘内注射后24 h,每组取3只大鼠,断颈取材,采用Western blotting测定L2～4节段脊髓组织中GRP78、CHOP、Caspase-12和Sig-1R蛋白表达水平;所有大鼠在注射臭氧前及注射后12 d,每日对大鼠进行步态评分测定及记录.结果 与对照组相比,鞘内注射低浓度和高浓度的医用臭氧后,大鼠步态评分升高,差异有统计学意义(P<0.05),且高浓度组大鼠后肢运动功能恢复时间长于低浓度组.Western blotting结果显示,与对照组相比,低浓度和高浓度臭氧作用24 h后脊髓神经细胞中内质网应激相关蛋白GRP78(P<0.05)、Sig-1R(P<0.05)、内质网凋亡相关蛋白CHOP(P<0.05)和Caspase-12(P<0.05)的表达水平均增加(P<0.05),差异有统计学意义.与低浓度组相比,高浓度组臭氧作用24 h后脊髓神经细胞中内质网应激相关蛋白GRP78、Sig-1R、内质网凋亡相关蛋白CHOP和Caspase-12的表达水平增加,差异有统计学意义(P<0.05).结论在体内实验中,低浓度和高浓度的医用臭氧均可引起脊髓神经元发生内质网应激并终导致细胞凋亡,导致大鼠运动功能发生不同程度的损伤.其机制可能是低浓度医用臭氧激活CHOP途径的细胞凋亡,而高浓度医用臭氧可以激活CHOP和Caspase-12途径的细胞凋亡.
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sigma-1受体在心肌和心脏功能保护中的研究进展
分子伴侣蛋白sigma-1受体(sig-1R)存在于心、脑、肝、肺等许多正常组织,具体位于细胞的线粒体与内质网膜结合处(MAM)以及亚细胞级膜成分中,目前该受体确切的功能尚未澄清.研究发现sigma-1受体不仅参与对受损神经、肾脏、视网膜等组织的保护作用,而且与心脏的配体结合可调节某些离子通道活性,影响心血管功能,产生相应的心肌保护效应.本文就Sigma-1受体与心脏功能及心肌保护之间的相关性研究进展作一综述.
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Sigma-1受体在非酒精性脂肪性肝病中的表达及意义
目的明确Sigma-1受体在非酒精性脂肪性肝病中的表达变化及意义.方法应用软脂酸诱导HepG2细胞脂肪变建立非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)体外模型,并按0、2、4、8、12 h时相点收获细胞,利用尼罗红(nile red)染色检测细胞脂肪变程度,通过Real-time PCR及Western blot检测Sigma-1受体(Sigma-1 receptor,Sigma-1R)及内质网应激标志蛋白葡糖调节蛋白78(glucose regulating protein,GRP78)的表达,二甲基噻唑二苯基四氮唑溴盐[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]检测细胞脂肪变过程中细胞活性的变化.结果 HepG2细胞经脂肪酸诱导后发生了脂肪变,脂肪变程度随时间点的延长而加重,细胞的平均脂变面积在12 h组(435.14±39.87)较0 h组明显升高(P<0.01); 8、12 h组GRP78 mRNA的相对表达量[(2.35±0.51),(8.71±1.20)]较0 h 组明显升高(P<0.05),而Sigma-1R mRNA相对表达量在2 h组(0.19±0.02)即开始出现明显下降(P<0.05); 在蛋白水平上,GRP78的表达在8、12 h组[(25.59±0.51),(28.43±1.20)]较0 h组明显上调,Sigma-1R在8、12 h组[(15.92±0.42),(10.73±0.63)]较0 h组明显下调(P<0.05); MTT检测提示细胞在脂肪变过程中细胞活性逐渐下降,12 h组细胞活性[(59.86±4.47)%]相对0 h组明显下降(P<0.05).结论 Sigma-1R的低表达可能诱发了NAFLD过程中的内质网应激,进而导致肝细胞的损伤.
