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咪达普利对陈旧性心肌梗死非梗死区心肌跨室壁复极离散度及短暂外向钾电流的影响
目的探讨咪达普利对陈旧性心肌梗死非梗死区心肌跨室壁复极离散度(TDR)以及短暂外向钾电流(Ito)的影响.方法24只兔随机分为3组,两组结扎左冠状动脉回旋支制成心肌梗死模型,手术后1周1组给予咪达普利0.625 mg@kg-1@d-1口服(咪达普利组),另1组则给予安慰剂口服(陈旧性心肌梗死组);第3组开胸但不结扎冠状动脉也给予安慰剂口服(假手术组).3个月后酶解分离得到左心室壁远离梗死中心区的3层心肌单细胞(心外膜下心肌细胞、中层心肌细胞和心内膜下心肌细胞),用膜片钳技术研究跨室壁复极离散度(TDR)以及3层心肌细胞的短暂外向钾电流(Ito)的改变.结果心肌梗死后3个月,非梗死区的心肌细胞发生了肥厚和重构,3层心肌细胞的动作电位时限(APD)明显延长,其中心内膜下心肌细胞的APD明显短于心外膜下心肌细胞和中层心肌细胞(P＜0.01),与假手术组对比呈相反的跨室壁离散.陈旧性心肌梗死TDR也明显增加,但TDR在咪达普利组和假手术组间差异不明显.陈旧性心肌梗死3层心肌细胞的Ito密度均降低,以心外膜下心肌细胞和中层心肌细胞较明显(P＜0.05),咪达普利组和假手术组相比,Ito密度无明显改变(P＞0.05).结论陈旧性心肌梗死远离梗死中心区的左心室心肌细胞发生代偿性肥厚,APD延长,TDR增加,3层心肌细胞的Ito密度均降低,以心外膜下和中层心肌细胞较明显,而咪达普利不仅能逆转陈旧性心肌梗死左心室心肌细胞代偿性肥厚,而且能逆转心肌细胞的电生理异常.
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心房颤动演变过程中人心房肌细胞短暂外向钾电流重构的研究
本研究以人心房肌细胞为研究对象,观察心房颤动(房颤)不同的演变阶段,短暂外向钾电流(transient outward potassium carrent,Ito)动态变化的特点.
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犬Marshall韧带心肌细胞短暂外向钾电流的特性
目的探讨Marshall束(Marshall bundle,MB)内心肌细胞短暂外向钾电流(transient outward potassium current,Ito)的离子通道特性.方法运用组织块酶解法分离犬MB内单个心肌细胞,在倒置显微镜下直接比较细胞形态;采用全细胞膜片钳技术记录MB内单个心肌细胞Ito电流密度及动力学特性.在细胞外液中加入1μM异丙肾上腺素,比较加药前后Ito电流密度及动力学特性的变化.结果 MB内有两种形态迥异的心肌细胞:一种为短矩形,短而宽,呈典型的矩形或略呈锥型;另一种为长杆型,长而窄.短矩形细胞数量明显多于长杆型细胞.短矩形细胞和长杆型细胞的长宽比分别为2.99±0.95和12.05±2.41(P＜0.01).两种心肌细胞Ito的动力学无明显差别,但短矩形细胞的Ito电流密度明显小于长杆型细胞,8.77 pA/pF(n=8)对14.95 pA/pF(n=8),P＜0.01.加用异丙肾上腺素后,在+70 mV,长杆型细胞Ito峰值减小到7.96 pA/pF(n=8);短矩形细胞减小到3.89 pA/pF(n=8);两种细胞加药后Ito分别减小(5.04±0.32)pA/pF和(6.86±0.49)pA/pF(P＜0.05);稳态激活曲线均右移,短矩形细胞与长杆型细胞的V1/2分别从(-7.1±0.8)mV和(-6.8±0.7)mV变为(-1.8±0.2)mV和(-1.6±0.4)mV,与用药前比较P＜0.05,k值在用药前后变化不大;稳态失活曲线加药前后无显著变化.结论 MB内具有短矩型与长杆型两种形态迥异的心肌细胞,两者Ito的不均一性可能是参与局灶性心房颤动的基础之一,异丙肾上腺素可加剧这种不均一性,使局灶性心房颤动更易发生.
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异丙酚抑制大鼠心室肌细胞短暂外向钾电流
利用全细胞膜片箝技术研究了异丙酚25,50μmol/L对离体大鼠心室肌细胞短暂外向钾通道电流(Ito)的影响.观察到用药后It.的幅度明显减小,而用不含药物的灌流液冲洗细胞,可使受抑电流部分恢复.当膜电位大于0 mV时,异丙酚对It.的抑制达显著水平,但不改变其电压依赖性和I-V关系中的外向整流特性.上述结果表明,药物对钾电流的作用至少可部分介导其对心脏的保护及抑制某些心律失常的发生,预示其在心脏手术的病人麻醉中可能有良好的应用前景.
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左室功能减退窦性心律患者心房肌短暂外向钾电流mRNA表达的变化
探讨心力衰竭患者易患心房颤动(AF)的可能发生机制之一.采集左室功能减退组患者(n＝18例)和左室功能正常组患者(n＝18例)的右心耳组织,应用逆转录-聚合酶链反应技术(RT-PCR)以3-磷酸甘油醛脱氧酶(GAPDH)为内参照,测定心房肌KV4.3α的mRNA表达水平,反应心房肌短暂外向钾电流(Ito1)的变化. 结果:与左室功能正常组相比,左室功能减退组心房肌KV4.3α的mRNA表达减低46.20%(0.83±0.07 vs 0.45±0.09,P<0.01). 结论:左室功能减退患者心房肌KV4.3αmRNA表达降低.
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替米沙坦对牵张刺激乳大鼠心房肌细胞短暂外向钾电流和动作电位的影响
目的 探讨替米沙坦对牵张刺激乳大鼠心房肌细胞瞬时外向钾电流(Ito)和动作电位(AP)的影响.方法 利用胰酶与Ⅱ型胶原酶混合酶解,并结合差速贴壁和5-溴脱氧尿嘧啶核苷处理得到纯化的乳大鼠心房肌细胞.实验分对照组、牵张组、替米沙坦(1 μmol/L)组.采用全细胞膜片钳技术分别记录三组Ito和AP.结果 在+20～+60 mV刺激电压水平,Ito电流密度(pA/pF):牵张组低于对照组[+20 mV和+60 mV分别为(0.8±0.3) vs (2.1±0.8)和(1.6±0.4)vs(12.1±3.0);P均＜0.01],替米沙坦组[+20 mV和+60 mV分别为(1.4±0.3)和(6.7±1.3)较牵张组增大,P均＜0.01].牵张组AP复极50％、90％时程(APD50、APD90)较对照组明显缩短[(9.6±1.3 ms) vs(15.5±2.4) ms,(29.9±2.9)ms vs (56.3±3.6) ms,P均＜0.01,n=9],替米沙坦组[APD50、APD90分别为(11.7±2.0)和(41.4±4.6)ms]较牵张组APD延长(P均＜0.05).结论 牵张刺激可降低乳大鼠心房肌细胞Ito电流密度、缩短APD;替米沙坦干预可抑制牵张刺激的此作用.
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心力衰竭家兔左室短暂外向钾电流下调的分子基础
目的为探讨心力衰竭(简称心衰)兔左室短暂外向钾电流(Ito)下调的分子基础.方法采用结扎家兔冠状动脉左前降支的方法制备缺血性心衰模型.应用膜片钳全细胞记录方法记录左室心肌细胞Ito,描记电流-电压(I-V)曲线;应用半定量-聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测电压依赖性Kv1.4和Kv4.3钾通道α亚单位mRNA表达,并以图象分析系统对其进行半定量分析.结果心衰组家兔左室心肌细胞Ito密度较对照组显著降低,I-V曲线明显下移;指令电压为+70 mV时,心衰组Ito密度(9.73±0.94 pA/pF,n=5)显著低于对照组 ( 14.35±1.16 pA/pF,n=4)(P＜0.01).Kv1.4和Kv4.3钾通道α亚单位mRNA表达心衰组(分别为0.66±0.05 ,0.21±0.02,n=5)也较对照组(分别为0.95±0.07,0.531±0.04,n=5)显著降低(P均＜0.01).结论心衰家兔左室Ito电流密度下调可能受转录水平调节.
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新生大鼠心肌细胞短暂外向钾电流下降与心肌肥大的相关性研究
在某些心力衰竭患者中常观察到心肌细胞短暂外向钾电流(Ito)下降和动作电位时程(APD)延长,笔者主要探讨Ito下降与心肌肥大的关系及内在机制.用Ito阻断剂,4-氨基吡啶(4-AP),处理新生大鼠心室肌细胞,观察作为心肌肥大指标的细胞膜电容和3H-亮氨酸(3H-Leu)掺入量,同时测Ito振幅和APD.结果:Ito振幅下降近50%(150.3±18.6 pA,n=7 vs 74.0±11.5 pA,n=11,P<0.05).APD50 (50%复极)显著的延长(75.8±14.1 ms,n= 7 vs 201.7±23.5 ms,n=11,P<0.05).膜电容和3H- Leu掺入量分别增加47%和 31%(P均<0.05).L-型钙通道阻断剂维拉帕米,能抑制4-AP诱导的APD延长以及膜电容和3H-亮氨酸掺入量的增加.环孢素A(CsA)也可抑制4-AP诱导的膜电容和3H- Leu掺入量的增加,但对APD影响不明显.结论:Ito下降通过延长APD,致细胞内钙增加,激活钙调神经磷酸酶反应途径,可能引起心肌肥大.
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Ang Ⅱ和苯肾上腺素表达的心肌Kv 4.3钾通道受相互独立的调节
肥大心肌细胞的动作电位延长,短暂外向钾电流(I to)减少.因为Ito以Kv 4.3为主,作者观察新生大鼠心肌细胞对心肌细胞肥大的已知刺激因子:Ang Ⅱ和苯肾上腺素(PE)的应答.RNase保护测定和immunoblots反映Ang Ⅱ和PE均下调Kv 4.3 mRNA和蛋白.但PE的肥厚应答比Ang Ⅱ快而广泛,对Kv 4.3 mRNA的作用较缓慢而持久,而Ang Ⅱ降低Kv 4.3 mRNA迅速而短暂.转换测量反映Kv 4.3 mRNA很稳定,半寿期>20 h.提示Ang Ⅱ必影响通道mRNA的稳定,而PE不影响Kv 4.3 mRNA的降解速度.为测试转录的调节,克隆大鼠Kv 4.3基因的flanking区域, 心肌细胞表达Kv 4.3驱动子-报告结构.Ang Ⅱ对转录无影响,PE抑制Kv 4.3驱动子活性. 药理学试验亦提示Ang Ⅱ与PE各自独立地下调Kv 4.3基因表达.据此,Kv 4.3基因表达不只是对肥大的一个简单的继发性应答.Ang Ⅱ和PE通过不同的机制降低新生大鼠心肌细胞的Kv 4.3基因表达.(Zang TT et al.Circulation Res,2001,88:476.余国膺摘译)
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心房颤动演变过程中人心房肌细胞短暂外向钾电流重构的研究
目的以人心房肌细胞为研究对象,观察心房颤动(简称房颤)不同的演变阶段,短暂外向钾电流(Ito)变化的特点,并探讨Ito重构的机制.
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肺静脉肌袖心肌细胞短暂外向钾电流特性研究
研究单个肺静脉肌袖心肌细胞短暂外向钾电流(Ito)特性,探讨其在肺静脉电活动触发心房颤动(AF)中的作用.采用全细胞膜片钳技术记录并比较单个肺静脉肌袖心肌细胞与心房心肌细胞Ito及其动力学特性.在各指令电位下,两种心肌细胞Ito电流大小、稳态激活与失活动力学特性无显著性差异,异丙肾上腺素灌注后,前者Ito减小,后者Ito增大,指令电位在+50 mV时,前者由4.45±0.71 nA减少到3.47±0.40 nA(P<0.05,n=6),后者由4.51±0.75 nA增加到5.35±0.59 nA(P<0.05,n=6).结论:异丙肾上腺素使肺静脉肌袖心肌细胞与心房心肌细胞Ito产生异质性,并因此影响细胞的电生理特性,此可能是参与AF发生的电生理基础之一.
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心房颤动心房肌细胞短暂外向钾电流的特点
观察心房颤动（AF）心房肌细胞的电生理特点，探讨短暂外向钾电流（Ito）与AF电重构的关系。采用组织块酶消化法分离7例AF（AF组）和14例非AF（非AF组）患者的右心耳心房肌细胞，利用全细胞记录技术观察单个心房肌细胞的Ito。在各钳制电位下，AF组的Ito值均明显低于对照组。钳制电位在+60 mV时AF组的Ito值(142.87±42.25 pA)与非AF组（480.12±39.24 pA）相比，减少70.24%（P<0.001）。在各钳制电位下，AF组的稳态电流（Isus）均高于非AF组。钳制电位在+60 mV时AF组的Isus值（831.88±72.90 pA）与非AF组（543.93±65.34 pA）相比，增加52.94%（P<0.01）。随着刺激频率的增加，AF与非AF患者心房肌细胞在钳制电位+60 mV时的Ito强度逐渐降低，与非AF组不同的是，AF组心房肌细胞的Ito在刺激频率1～2 Hz间电流改变的差异具有显著性。结论：AF心房肌不应期的缩短与Ito的降低有关，Ito可能是AF电重构的离子机制，Isus可能也参与了电重构的发生。
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钾通道与心血管临床
一、心肌K+通道有以下几类1.外向整流通道(Kv)由膜去极化激活,产生外向钾电流,负责心肌动作电位的各期复极化.在快反应细胞如心室肌中,复极1期是由短暂外向钾电流(Ito)所产生;内向性钙电流(ICa)和外向性钾电流(IK)的相互平衡是形成2期平台的主要因素;钙电流的失活和IK的缓慢成分(IKs)的继续,使外向电流超过内向电流而触发3期快速复极化,3期复极化主要为外向钾电流的快速成分(IKr)所产生.
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钾通道与心血管临床
1 心血管钾通道心肌K+通道分以下几类:①外向整流通道(Kv);②内向整流通道(KIR);③乙酰胆碱激活性钾通道(KAch);④Ca2+激活性K+通道(K1,BKCa);⑤ATP敏感性K+通道(KATP).1.1 外向整流通道(Kv) 由膜去极化激活,产生外向钾电流(IK),负责心肌动作电位的各期复极化.在快反应细胞如心室肌中,复极1期是由短暂外向钾电流(Ito)所产生;内向性钙电流(ICa)和IK的相互平衡是形成2期平台的主要因素.钙电流的失活和IK的缓慢成分(IKs)的继续,使外向电流超过内向电流而触发3期快速复极化,3期复极化主要为外向钾电流的快速成分(IKr)所产生.3期复极化的后1/3由钾外向背景电流(IK1)完成.IKs、IKr在细胞膜外钾浓度增高时增强,K+外流增加,反之则减少,故称整流通道,1.2 内向整流通道(KIR) 保持心脏舒张期静息电位的稳定,静息电位时处于开放,产生IK1,K+外流,造成外正内负的极化状态,去极化时关闭,此电流受膜外钾浓度的影响,当钾浓度降低时,内向性钾电流增大,外向性钾电流减小,两者呈反变关系.反之,则内向性钾电流减小,外向钾电流增大.
