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LHRH类似物对肝癌裸鼠移植瘤生长的影响
目的:观察LHRH类似物的体内抗肝癌细胞增生活性,为LHRH类似物用于肝癌的内分泌治疗提供实验依据.方法:实验选用5-7周龄♂BALB/c裸鼠20只,分治疗组(丙氨瑞林瘤内注射组)和对照组(生理盐水瘤内注射组),用人肝癌hHCC细胞系建立肝癌荷瘤裸鼠模型,观察LHRH类似物丙氨瑞林(LHRH-A)对裸鼠移植瘤生长的影响;并分别用H-E染色和免疫细胞化学技术检测瘤组织的病理组织学改变和GnRH受体及凋亡蛋白Bax表达的变化.结果:LHRH-A瘤内注射(剂量为75 μg/d)可显著抑制肝癌移植瘤的生长.治疗3 wk后治疗组裸鼠肿瘤体积(1885.9±738.3mm3)明显小于对照组裸鼠的肿瘤体积(4223.4±1027.6mm3),两组间有统计学差异(P＜0.005);LHRH-A治疗3wk后的抑瘤率可达58%;治疗组裸鼠存活期(87.8±5.3d)较对照组(64.6±6.8d)显著延长(P＜0.05);治疗3wk后病理组织学发现治疗组瘤组织中癌细胞核分裂象减少,腺样癌组织、凋亡细胞数增多;治疗组瘤组织中表达GnRH受体的癌细胞数增加(72.5% vs 56.4%,P＜0.05),Bax阳性细胞比率增加(53.8% vs 41.5%,P＜0.05).结论:LHRH-A具有显著抑制肝癌裸鼠移植瘤细胞增生的活性,LHRH受体和凋亡蛋白Bax可能参与了LHRH-A对肝癌细胞增生的抑制作用.
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丙氨瑞林替代绒促性素治疗排卵的临床分析
目的:探讨、分析丙氨瑞林替代绒促性素治疗排卵的临床分析. 方法:选取我院2013年5月~2014年6月收治86例排卵障碍患者,以随机方式将其分2个组,每组43例患者,并将其命名为实验组和对照组. 对照组给予绒促性素进行治疗,实验组则给予丙氨瑞林进行治疗,并将2组患者的临床疗效进行比较. 结果:实验组和对照组患者均没有发生早发性LH峰以及提前自发排卵,且2组患者的平均促性腺激素用量、天数、获卵数、正常受精率、卵裂率以及优质胚胎率等相应指标,均没有存在明显的差异,对照组患者周期取消率高于实验组,统计学差异有意义. 结论:在本次促排卵治疗中,实验组和对照组取得相同的临床疗效,且具有较高的安全性.
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丙氨瑞林缓释微球注射剂对大鼠异位子宫内膜抑制作用
目的:观察丙氨瑞林缓释微球注射剂(LHRH-Ams)对异位内膜的抑制作用.方法:用外科自体移植术建立大鼠子宫内膜异位症动物模型,随机分组给药,同时在给药后不同时间采集血样,测定血清E2水平.结果:LHRH-Ams作用相似于LHRH-Alp,剂量为100 μg.kg-1.d-1时,对大鼠异位内膜明显抑制,可达"药物性去卵巢"作用,增加剂量,作用并未相应增加.给药后1周,血清E2可降低至间情期水平,6周后开始恢复.结论:LHRH-Ams对大鼠异位子宫内膜有明显的抑制,可达"药物性去卵巢"作用,为临床应用提供实验依据.
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丙氨瑞林注射剂对子宫内膜癌前病变患者脆性组氨酸三联体基因表达的影响
目的 观察丙氨瑞林对子宫内膜癌前病变患者脆性组氨酸三联体(FHIT)基因表达的影响.方法 40例子宫内膜癌前病变患者,给予丙氨瑞林150 μg,皮下注射,每月1次,4个月为1个疗程,连续治疗2个疗程.分别于治疗前及治疗2个疗程后采集患者子宫内膜组织,用反转录酶-聚合酶链锁反应(RT-PCR)及免疫组化法检测子宫内膜组织FHIT基因及蛋白表达水平;分别于治疗前及治疗1,2个疗程后,检查患者子宫膜厚度变化.结果 治疗前、治疗2个疗程后FHIT基因相对表达量分别为1.03±0.25,2.68±0.36;FHIT蛋白免疫组化评分分别为(2.35±0.54),(6.54±1.23)分,差异均有统计学意义(均P＜0.05);治疗前、治疗1,2个疗程后子宫内膜厚度分别为(9.84±2.33),(5.12±1.62),(3.98±0.69) mm,差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 丙氨瑞林可有效增加子宫内膜癌前病变患者子宫内膜组织中FHIT基因及蛋白表达水平,进而改善患者临床症状.
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丙氨瑞林的临床应用分析
目的 从文献计量学角度分析国内外与丙氨瑞林相关的文献资料,了解丙氨瑞林的研究进展和现状,促进临床合理用药.方法 在PubMed、Web ofScience、EMBase、万方、维普以及中国知网数据库中检索从建库至2018年3月有关丙氨瑞林的文献,用EndNote X7.0软件对文献进行去重、分类整理分析.结果共纳入外文文献26篇,中文文献184篇,首篇文献发表于1996年,随后总体呈现波动性逐年上升的趋势.文献类型以基础研究论著为主(共162篇,占77.1％),单篇文章被引频次高为63次.结论 目前对丙氨瑞林的研究主要为基础研究,集中于动物实验.在分析方法、临床应用及药效学/药代动力学方面甚少,今后可着重开展相关方面的研究.
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丙氨瑞林对子宫内膜癌裸鼠移植瘤的作用及其对PTEN基因表达的影响
目的 观察丙氨瑞株对子宫内膜癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用及机制.方法 体外培养人子宫内膜癌Hec-1-B细胞.将Hec-1-B细胞接种于左下肢近腹股沟处皮下,建立子宫内膜癌动物模型.将24只荷瘤裸鼠随机分为4组,即低剂量组(13μg/kg).中剂量组(26μg/kg),高剂量组(52 μg/kg)和空白对照组(0μg/kg),每组6只,造模3d后开始用丙氨瑞林干预,给药途径为皮下干预,每天1次,持续4周.治疗期问定期测量肿瘤大小,观察裸鼠全身状况,实验结束时,将移植瘤完整取出,称取瘤重,测量肿瘤体积、绘制肿瘤生长曲线、计算抑瘤率,并用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测PtenmRNA的表达.结果 ①当丙氨瑞林浓度为13μg/kg时,癌细胞即受到抑制,抑瘤率为32.4840%;随着丙氨瑞林浓度的增大,抑制率渐高.到浓度为52 μg/kg时抑瘤率上升至35.4494%,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).②浓度从13～52μg/kg的丙氨瑞林作用4周后,Pten的表达有不同程度的上升,与对照组相比.差异有统计学意义(P＜0.05).结论 丙氨瑞林对裸鼠移植瘤生长可能有直接的抑制作用,且呈剂量依赖关系.丙氨瑞林抑制作用的分子机制可能与上调Pten蛋白表达有关.
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促性腺激素释放激素类似物丙氨瑞林临床前药理研究
丙氨瑞林为促性腺激素释放激素(LHRH)类似物.为国产第1个合成LHRH类似物,属Ⅰ类新药.本课题为该药在妇科临床应用治疗内膜异位症提供了可靠的药理依据.本课题主要包括以下三大部分工作:
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碳纳米管丙氨瑞林对人子宫内膜癌细胞裸鼠皮下移植瘤生长及对Smurf2表达的影响
目的：观察碳纳米管丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤组织中转化生长因子β1（TGF-β1）诱导的泛素化调节因子2（Smurf2）表达的影响，探讨其可能的作用机制。方法：以人子宫内膜癌Hec-1-B细胞株皮下移植瘤组织作为研究对象，分别给予生理盐水、碳纳米管、丙氨瑞林、碳纳米管丙氨瑞林，四种不同的干预方式，每6天1次，共5次。在干预过程中观察肿瘤生长情况，测量肿瘤体积，干预结束利用免疫组化法（PV）检测各肿瘤组织中Smurf2蛋白的表达。结果：碳纳米管丙氨瑞林组裸鼠精神饮食情况明显优于其他三组，体重明显轻于其他三组。取出移植瘤体后比较，碳纳米管丙氨瑞林组瘤体体积小，与其他三组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。碳纳米管丙氨瑞林干预组瘤组织中Smurf2蛋白的表达较其他三组表达增多，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：丙氨瑞林可以抑制子宫内膜癌细胞裸鼠皮下移植瘤的生长，在相同药物剂量条件下，碳纳米管丙氨瑞林作为缓释剂可以更好地增加裸鼠体重和抑制移植瘤组织的生长，有利于减少药物毒副作用，其作用机制可能是通过上调移植瘤组织中Smurf2蛋白来抑制肿瘤生长的。
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醋酸丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤的作用及其对TRF1表达的影响
目的:探讨不同剂量的醋酸丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤生长的影响及TRF1的表达情况.方法:采用HEC-1-B细胞成功建立人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤模型,选取34只雌性荷瘤裸鼠随机分为四组:对照组、低剂量醋酸丙氨瑞林组(20μg/kg)、中剂量醋酸丙氨瑞林组(40μg/kg)、高剂量醋酸丙氨瑞林组(80μg/kg).观察裸鼠生长发育情况,每7天测量皮下移植瘤体积,4周后处死裸鼠,取出移植瘤,测量肿瘤体积,计算抑瘤率.移植瘤组织石蜡包埋行苏木素-伊红(HE)染色,镜下观察瘤细胞形态变化.免疫组织化学法检测各组瘤组织中端粒重复因子1(TRF1)的表达情况.结果:低、中、高醋酸亮丙瑞林组的抑瘤率逐渐增高,分别为15.03％、21.80％及39.98％,各组间两两比较差异有统计学意义(P＜0.05).HE染色后干预组瘤细胞排列较对照组稀疏,瘤细胞核深染、固缩.随着药物剂量增加,免疫组织化学检测到瘤组织中TRF1表达下调,各干预组与对照组相比,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:醋酸丙氨瑞林对子宫内膜癌细胞株HEC-1-B裸鼠皮下移植瘤生长有抑制作用,可能与TRF1蛋白表达下调有关.
关键词： 子宫内膜癌 丙氨瑞林 裸鼠移植瘤 端粒重复因子1 (TRF1) -
碳纳米管丙氨瑞林对人子宫内膜癌细胞裸鼠皮下移植瘤生长的影响
子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是女性生殖道三大恶性肿瘤之一,约占女性生殖道恶性肿瘤的20％～30％[1].治疗目前仍以手术为主,但对于晚期不能手术或年轻早期要求保留生育功能,并且属于激素依赖性的EC患者,可以采用激素治疗.研究表明,促性腺激素释放激素类似物(gonadotrop inreleasing hormone analogue,GnRH-A)对乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及EC等激素依赖性肿瘤具有一定的治疗作用.丙氨瑞林(alarelin)属于GnRH激动剂(agonist),是我国自行研制的一种新药,其生物活性为天然GnRH的15～20倍,对EC有一定的治疗作用.本课题组成员已经证实了丙氨瑞林对人EC裸鼠移植瘤有抑制作用,且在一定范围内呈剂量依赖关系.但是这种治疗方式仍然存在不足,这种不足普遍存在于目前抗肿瘤药物中.纳米科技在医学及药学领域的研究及应用正飞速发展.
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丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤的生长及弗里德白血病病毒综合因子1表达的影响
近年来子宫内膜癌发病率逐年增高，发病趋于年轻化［1］，严重影响着女性健康［2］。激素治疗因其低毒、安全、有效等特点，得到了越来越多的临床工作者的青睐，更给早期需保留生育功能患者及晚期雌孕激素受体阳性或者复发转移的内膜癌患者带来福音。目前已有体外实验证实促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）可直接抑制人子宫内膜癌细胞株HEC-1-A生长，且随剂量增大抑制作用加强［3］，但GnRH-a抑制肿瘤生长的作用机制尚不明确，而且GnRH-a的体内有效浓度存在争议。本次实验通过建立动物模型来研究不同剂量GnRH-a 对肿瘤生长以及对弗里德白血病病毒综合因子（FLi-1）表达的作用，为GnRH-a在妇科肿瘤的临床治疗上提供理论和实验依据。
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丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠移植瘤生长抑制作用研究
子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一,近年发病率在世界范围内呈上升趋势.子宫内膜癌的主要治疗方法为手术、放疗、化学药物、激素治疗.早期子宫内膜癌以手术治疗为主,晚期和复发性的子宫内膜癌以激素及化疗等姑息治疗为主.促性腺激素释放激素(GnRH)是近几年开始应用于肿瘤临床的激素类治疗药物.目前GnRH已成功用于治疗乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等激素依赖性肿瘤,但对子宫内膜癌的研究较少,目前已有一些临床试验性的研究,尚未有动物实验及系统的体外实验研究文献.张玉泉等[1]报道体外实验显示丙氨瑞林对人子宫内膜癌细胞株HEC-1A有抑制作用,但是其作用机制及体内有效抗肿瘤剂量不明.本研究将丙氨瑞林应用于HEC-1B细胞裸鼠皮下移植瘤模型的治疗,并对其作用机制及佳作用剂量进行初步探讨.
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丙氨瑞林对子宫内膜癌裸鼠移植瘤的生长及TRB3基因表达的影响
目的:探讨丙氨瑞林对子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤进行干预后对子宫内膜癌及移植瘤中TRB3基因表达的影响.方法:将体外培养的子宫内膜癌细胞株HEC-1-B接种在裸鼠的皮下,建立移植瘤模型,将32只雌性裸鼠随机分为4组,即低剂量组(15 μg/kg)、中剂量组(30 μg/kg)、高剂量组(60 μg/kg)和对照组(生理盐水),各剂量组每日肌注1次,密切观察裸鼠及肿瘤的生长情况.给药6周后将裸鼠处死,取出移植瘤并测量其体积计算抑瘤率,采用免疫组化法检测瘤组织中TRB3基因的表达.结果:随着丙氨瑞林浓度的增大,抑瘤率逐渐增高,低、中、高剂量组的抑瘤率分别为(12.90-0.12)％、(25.05-0.08)％、(41.92±0.12)％,与对照组相比,差异均有统计学意义(P＜0.05).不同浓度的丙氨瑞林干预6周后,瘤组织中TRB3的表达有不同程度的下降,经两两比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:丙氨瑞林对裸鼠移植瘤的生长具有抑制作用,且随着丙氨瑞林剂量的增加,抑瘤作用逐渐增强.丙氨瑞林对肿瘤的抑制作用机制可能与下调移植瘤组织中TRB3基因的表达有关.
关键词： 子宫内膜癌 促性腺激素释放激素类似物 丙氨瑞林 移植瘤 TRB3 -
石见穿对大鼠子宫内膜异位症模型形态及结构的影响
目的:通过大鼠子宫内膜异位症(EM)模型的建立,从异位病灶体积的变化和组织病理、超微结构的改变探讨石见穿对EM的作用.方法:采用自体子宫内膜盆腔移植法改进建立子宫内膜异位症动物模型,将建模成功大鼠随机分为非治疗组、石见穿治疗组、丙氨瑞林组,另取正常大鼠设为正常对照组.通过测量异位内膜体积,计算各组大鼠异位病灶的抑制率,并将各组大鼠在位及异位内膜组织进行光镜、电镜观察.结果:石见穿治疗组异位病灶体积明显缩小或萎缩,抑制率明显升高,与模型组相比差异非常显著(P＜0.05),异位病灶细胞发生凋亡改变.结论:应用石见穿治疗后,异位病灶体积明显缩小,甚至萎缩,超微结构发生改变,并出现细胞调亡.可见,石见穿治疗EM具有明显抑制异位内膜生长的作用.
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石见穿对大鼠子宫内膜异位症模型局部组织细胞凋亡的影响
目的:通过建立大鼠子宫内膜异位症(EM)模型,从EM模型异位病灶局部组织细胞凋亡的变化探讨石见穿对EM的作用.方法:建立EM动物模型,将建模成功大鼠随机分为非治疗组、石见穿治疗组、丙氨瑞林组,将正常大鼠设为正常对照组.通过TUNEL法检测各组大鼠在位及异位内膜组织细胞凋亡率.结果:模型组异位内膜、在位内膜组织细胞凋亡率均明显低于正常对照组,差异有显著性(P<0.05),而异位内膜细胞凋亡率低于在位内膜,差异有显著性(P<0.05);石见穿治疗组在位内膜、异位内膜细胞凋亡率均高于模型组,有显著性差异(P<0.05).结论:石见穿治疗组异位内膜凋亡敏感性明显增强,且凋亡细胞分布广,其明显抑制异位内膜生长的作用可能是通过诱导异位内膜细胞凋亡的方式来实现的.
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丙氨瑞林微球制备工艺优化和体外释放研究
目的:制备包封率高、可持续释药35 d的丙氨瑞林微球.方法:以生物可降解聚合物聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)为载体,采用W/O/W复乳溶剂挥发法制备缓释丙氨瑞林微球,以包封率为观察指标,用正交设计L9(34)对微球制备工艺进行优化.在pH=7.0的磷酸盐缓冲溶液中考察微球的体外释放.结果:经优化工艺制备的丙氨瑞林微球包封率为(93.2±1.6)％,90％的微球粒径分布范围为55～65 μm.在选择的释放条件下,至35 d时,药物累积释放92.3％,突释为9.7％.结论:该制备工艺简单、稳定.优化条件下制备的丙氨瑞林微球包封率高、粒径适宜、突释少.
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丙氨瑞林对子宫内膜异位症患者骨密度的影响
目的:探讨丙氨瑞林治疗的子宫内膜异位症患者的骨密度变化情况.方法:选取46例子宫内膜异位症患者作为治疗组,给予丙氨瑞林150 μg,sc,疗程为3 mo.28例月经周期正常的健康妇女及18例轻度子宫膜异位症的妇女作为对照组.结果:治疗组与对照组骨密度均在正常范围.结论:丙氨瑞林使用3 mo对骨密度无明显影响.
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丙氨瑞林微球的体外释放
目的 研究不同内水相明胶浓度、不同微球挥干固化方法和不同pH值释放介质等对丙氨瑞林微球的体外释放趋势的影响.方法 由溶剂挥发法复乳法(W/O/W)制备丙氨瑞林微球,内水相分别采用0％、8％、16 ％明胶水溶液,使用室温常压挥发和低温真空挥发法固化微球.体外释放实验中,采用pH-4.5、pH=7.0、pH=10.0三种释放介质,于第1、7、14、21、28、35天取样,残余法测定体外释放微球突释量及释放度,使用电子扫描电镜记录微球释放期间各取样点的微球降解程度.结果 有机溶剂挥发固化方法会影响微球的体外释放模式,含不同明胶浓度内水相的微球有不同的体外释放模式,微球中的丙氨瑞林在释放介质pH-10.0中释放速率快,而在pH=4.5中不能完全释放,适宜的释放介质是pH=7.0缓冲液.结论 不同挥发固化方法制备会影响微球的突释量,但对微球的整体体外释放趋势没有影响,内水相浓度对体外释放的趋势有影响,释放介质的pH值对丙氨瑞林微球药物的释放有影响.
关键词： 丙氨瑞林 微球体 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 体外释放 -
醋酸丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤的作用及对TRF2表达的影响
目的 探讨不同剂量的醋酸丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤生长的抑制及端粒重复因子2(telomeric repeat binding factor-2,TRF2)表达的影响.方法 选取雌性裸鼠34只,无菌条件下饲养.体外培养人子宫内膜癌HEC-1B细胞株,制成悬液接种于裸鼠皮下组织以建立人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤模型.选取32只合格的荷瘤裸鼠随机分为4组:对照组(生理盐水肌内注射),低、中、高剂量丙氨瑞林干预组(20μg/kg、40 μg/kg、80 μg/kg醋酸丙氨瑞林肌内注射),每组8只.观察裸鼠生长发育情况,每7天测量皮下移植瘤体积,4周后处死裸鼠,取出移植瘤,测量肿瘤体积,并绘制生长曲线、计算抑瘤率.移植瘤组织石蜡包埋行HE染色,镜下观察瘤细胞形态变化;免疫组织化学法检测瘤组织中TRF2蛋白的表达情况.结果 与对照组比较,丙氨瑞林干预组随药物剂量增加移植瘤体积依次减小(P＜0.05);丙氨瑞林低、中、高剂量干预组抑瘤率分别为10.01％、19.80％、44.98％,高剂量组抑瘤率大于低、中剂量组(P＜0.05或P＜0.01).HE染色光镜观察见丙氨瑞林干预组瘤细胞排列较对照组稀疏,瘤细胞核深染、固缩.免疫组织化学检测显示,随着药物剂量增加,瘤组织中TRF2蛋白表达逐渐下调(P＜0.05).结论 醋酸丙氨瑞林对荷瘤裸鼠子宫内膜癌细胞株HEC-1B皮下移植瘤生长有抑制作用,可能与TRF2蛋白表达下调有关.
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丙氨瑞林治疗子宫内膜增生时对卵巢功能的影响
目的:研究丙氨瑞林治疗子宫内膜增生时对卵巢功能调节激素的影响,以及在其治疗之后卵巢功能恢复情况.方法:将子宫内膜增生患者随机分成两组:丙氨瑞林组和炔诺酮组(对照组).采用放射免疫测定法测定两组用药前后卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、E2、T、P、PRL水平来评价两种药物治疗对卵巢调节激素的影响;随访药物治疗后月经恢复时间,以其作为卵巢功能恢复时间来评价两种药物治疗之后卵巢功能恢复状况.结果:(1)丙氨瑞林组用药后FSH、LH及E2均低于用药前(P＜0.05);(2)炔诺酮用药后E2水平降低(P＜0.05);(3)丙氨瑞林组用药后FSH、LH及T较炔诺酮组降低明显(P＜0.05).(4)丙氨瑞林组停药后卵巢功能恢复时间短于炔诺酮组(P＜0.05).结论:(1)丙氨瑞林治疗子宫内膜增生后可以降低FSH、LH及E2,而炔诺酮仅能降低E2;E2降低的水平在2组差异无统计学意义.(2)丙氨瑞林治疗组停药后卵巢功能恢复较快,优于炔诺酮组.
关键词： 子宫内膜增生 丙氨瑞林 炔诺酮 卵巢功能 促性腺激素释放激素激动剂
