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盐酸埃他卡林的降压作用及对高血压血管重构的影响
目的在自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)上,评价盐酸埃他卡林(Iptakalim hydrochloride,Ipt)对高血压血管重构的实验治疗学作用.方法 21只12周龄SHR随机分为3组:Ipt 3 mg/kg治疗组,赖诺普利(lisinopril, Lis)12 mg/kg治疗组和空白对照组.另设同月龄正常血压Wistar大鼠为正常对照组.大鼠ig Ipt、Lis或蒸馏水10 ml/kg,每日1次,连续4周,观察药物对高血压血管重构的影响.结果实验期4周内,SHR对照组血压和心率持续性进行性增高.其主动脉中层壁显著增厚,中层壁厚与内径的比值(M/L)也显著增大;肠系膜动脉的中层壁显著增厚,内径显著变小,二者的比值显著增大,表明高血压时动脉的结构发生了重构.Ipt能有效控制SHR的血压,降压效果确切,且可抑制SHR心率加快的趋势;Ipt治疗可阻止肠系膜动脉和主动脉的结构重构.相同实验条件下,Lis也均能有效控制SHR的血压,降压效果确切,对心率无明显影响;Lis治疗也可阻止肠系膜动脉和主动脉的结构重构.结论 Ipt能有效地控制SHR的血压,可以阻止高血压血管结构重构.
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格列本脲对抗高血压新药盐酸埃他卡林心血管作用的影响
目的在不同的动物模型上观察ATP敏感性K+通道拮抗剂格列本脲对盐酸埃他卡林心血管作用的影响.方法以无损伤性套尾法测定清醒自发性高血压大鼠血压及心率,用四导生理记录仪记录麻醉正常血压大鼠股动脉压,用SMUP-PC软件记录心功能参数.结果在清醒自发性高血压大鼠上,盐酸埃他卡林1.5 mg*kg-1 po的降压作用确切、平稳,持续时间长,对心率的影响轻,特异性ATP敏感性K+通道拮抗剂格列本脲50 mg*kg-1 po既能对抗也能预防盐酸埃他卡林1.5 mg*kg-1 po的降压作用,并且格列本脲12.5 mg*kg-1*po-50 mg*kg-1 po的预防性对抗效应具有剂量依赖性.在麻醉正常血压大鼠上,盐酸埃他卡林0.125～2.0 mg*kg-1 iv可剂量依赖性地降低外周血压、减慢心率、抑制心脏收缩及舒张功能.同样条件下,吡那地尔1.0 mg*kg-1 iv与硝苯地平1.0 mg*kg-1 iv也具有上述作用.特异性ATP敏感性K+通道拮抗剂格列本脲20 mg*kg-1 iv能完全拮抗盐酸埃他卡林0.5 mg*kg-1 iv及吡那地尔1.0 mg*kg-1 iv的心血管作用,不影响硝苯地平1.0 mg*kg-1 iv的心血管作用.结论盐酸埃他卡林的心血管作用与硝苯地平不同,与吡那地尔相似,具备ATP敏感性K+通道激活剂的药理学特征.
关键词： 盐酸埃他卡林 ATP敏感性K+通道 心血管药理作用 -
盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠血浆生化指标及炎症相关因子的影响
目的 观察盐酸埃他卡林(Ipt)对自发性高血压大鼠血浆生化指标及炎症相关因子的影响.方法 SHR大鼠在2月龄进入实验,体重200～250 g,雌雄不限,随机分为6组:SHR对照组5只,WKY对照组5只,Ipt 3个剂量1、3、9 mg·kg-1·d-1治疗组各6只,苯那普利(Ben)6 mg·kg-1·d-1治疗组6只.灌胃给药每天1次,8 wk后处死动物,检测血浆Glu,Tcho,TG,LDL-c,HDL-c,BUN,Cr,UA,Ins,hs-CRP,IL-6,TNF-α等指标.结果 SHR大鼠对照组较WKY大鼠对照组,血浆BUN,Cr,UA显著增高(P＜0.05),血糖、血脂无显著差异(P＞0.05),经Ipt 1、3、9 mg·kg-1·d-1及Ben 6 mg·kg-1·d-1治疗后,血浆BUN,Cr,UA降至正常;SHR大鼠与WKY大鼠对照组比较,血浆Ins、hs-CRP、TNF-α、IL-6显著增高,Ipt 3、9 mg·kg-1·d-1剂量治疗后,较SHR对照组大鼠均显著降低(P＜0.05),1 mg·kg-1·d-1剂量及Ben治疗后,无明显改变(P＞0.05).结论 盐酸埃他卡林及苯那普利均能有效地改善肾功能,盐酸埃他卡林3、9 mg·kg-1·d-1剂量治疗后能降低血浆Ins、TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎症相关因子.
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盐酸埃他卡林对脑卒中易感型自发性高血压大鼠心功能的影响
目的 研究盐酸埃他卡林(Ipt)对大鼠无创心功能参数的影响.方法 利用清醒无刨心功能血流动力学计算机监测系统,对比研究Ipt对正常血压大鼠和脑卒中易感型自发性高血压大鼠(SHRsp)心率、心脏收缩、舒张和泵血功能的影响.结果 Ipt 0.5 mg/kg静注可降低SHRsp心率、室缩波、抑制心肌收缩力指数,延长左室射血期和心肌电机械收缩时间,降低心输出量,延长左室舒张期.Ipt相同剂量对正常血压大鼠心功能参数却无明显影响.结论 Ipt可抑制SHRsp大鼠心脏收缩和泵血功能,延长左室舒张期时间,但不影响正常血压大鼠心脏功能,提示Ipt对心功能的影响与血压状态密切相关.
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盐酸埃他卡林对高血压肾脏损害的保护作用
目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏损害的实验治疗学作用.方法将30只SHR分为 Ipt 1、3、9 mg·kg-1·d-1 3个剂量组,贝那普利3 mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组, 另设同月龄WKY大鼠为正常对照,灌胃给药每天1次,给药12周,观察其对大鼠的血压、心率、尿蛋白、肾组织病理改变以及血液和肾组织内皮素(ET-1)和转化生长因子(TGF)-β1影响.结果实验12 周内,SHR对照组血压和心率进行性增高.Ipt 3个剂量组均能有效降低SHR的血压, Ipt 3、9 mg·kg-1·d-1还可抑制SHR心率加快的趋势.而且Ipt 1、3、9 mg·kg-1·d-1 均可减少尿蛋白排泄量,延缓肾小动脉的重塑,改善肾功能,降低SHR血液及肾组织ET-1和TGF-β1浓度的含量.但Ipt 3、9 mg·kg-1·d-1 剂量组延缓SHR肾小动脉的重塑较1 mg·kg-1·d-1 剂量组明显.结论 Ipt 1、3、9 mg·kg-1·d-1 剂量组均在有效地控制SHR血压的同时,对SHR肾脏具有保护作用,此作用可能与其抑制血液及肾组织局部ET-1和TGF-β1水平有关.
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盐酸埃他卡林对高血压大鼠小动脉的舒张作用
目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对正常血压Wistar-Kyoto大鼠(WKY)和自发性高血压大鼠(SHR)阻力小动脉的舒张作用特性.方法采用大鼠尾动脉螺旋状血管条,对比观察Ipt对WKY和SHR大鼠尾动脉的舒张作用特性.结果Ipt在10-7～10-3mol/L范围内对SHR和WKY尾动脉血管条均能诱发剂量依赖性舒张反应,该作用能被ATP敏感性钾通道特异性阻断剂格列苯脲阻断;与WKY比较,Ipt舒张SHR尾动脉作用明显增强,格列苯脲的抑制效应更显著,而内皮依赖性却减弱.结论盐酸埃他卡林具有舒张小动脉作用,该作用在高血压状态时显著增强,可能与ATP敏感性钾通道的功能改变相关.
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盐酸埃他卡林扩血管特征的研究
目的观察新型抗高血压药盐酸埃他卡林对大、小动脉扩张作用的药理学特征.方法采用大鼠主动脉离体血管环和尾动脉螺旋状血管条两种组织来对比分析盐酸埃他卡林的扩血管作用.结果盐酸埃他卡林在10-7～10-3mol/L范围内对氯化钾预致收缩的大鼠尾动脉血管条产生剂量依赖性舒张反应,且具有部分内皮依赖性,但对主动脉离体血管环无明显的舒张反应,该作用在高血压状态时显著增强,能被ATP敏感性钾通道特异性阻断剂格列苯脲阻断.结论盐酸埃他卡林具有选择性舒张小动脉的作用,该作用与其激活ATP敏感性钾通道有关.
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盐酸埃他卡林对正常大鼠肺内动脉平滑肌细胞钾电流的影响
目的观察盐酸埃他卡林(Iptakalimhydrochloride,Ipt)对大鼠动脉平滑肌细胞钾电流的作用.方法用胶原酶Ⅰ消化、分离大鼠肺内动脉平滑肌细胞,用全细胞记录(whole cell recording)技术记录细胞钾电流,通过浴槽内给药,观察药物对钾电流的影响.结果以给药前记录钾电流为100%,在给予盐酸埃他卡林1.0、100.0μmol·L-1后,1min记录的钾电流幅度分别为(114.9±3.8)%(n=8)和(114.0±3.5)%(n=5),与溶媒对照组(87.0±3.5)%(n=8)相比,有显著性差异(P＜0.01).在相同条件下给予吡那地尔(Pinacidil)1.0μmol·L-1后,钾电流幅度为(93.6±4.1)%(n=8),与溶媒对照组相比无显著性差异(P＞0.05);但当吡那地尔浓度增加到100.0μmol·L-1时,钾电流幅度为(128.1±13.3)%(n=4),与溶媒对照组相比有显著性差异(P＜0.01).结论Ipt对动脉平滑肌细胞钾电流有增强作用.
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盐酸埃他卡林对清醒脑卒中易感型自发性高血压大鼠的降压作用
目的与常用的阳性对照药相比较,评价盐酸埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)单次用药的急性降压特征和多次用药的实验治疗作用.方法在清醒SHRsp上,用套尾法观察Ipt的降压作用.结果与结论在急性降压试验中,与给药前基础血压值比Ipt 0.75、1.5、3.0、6.0mg·kg-1,po,可使SBP分别下降19、23、31、49mmHg.Ipt口服降压作用确切、起效快、作用持久、平稳;给药后3～5h达降压高峰,降压有效时间在5～9h;在药理剂量下,Ipt降压强度和降压作用持续时间具有剂量依赖关系;在降压的同时对HR的影响小.在实验治疗试验中,Ipt 1、2、4、8mg·kg-1,po,qd×30d使平均SBP分别下降23、25、32、37mmHg,降压作用具有剂量依赖性,Ipt反复用药到15d和30d时,其降压幅度和持续时间,以及对HR的影响与急性降压试验的结果基本一致,提示反复口服Ipt其降压作用无明显耐药现象.
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盐酸埃他卡林对麻醉正常血压犬血流动力学的影响
目的:评价盐酸埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)对麻醉正常血压犬血流动力学的影响.方法:Ipt设置0.125,0.25,0.5mg·kg-1三个剂量组,以吡那地尔(pinacidil,Pin)为阳性对照药,生理氯化钠溶液为阴性对照,观察麻醉正常血压犬血流动力学的变化.结果:Ipt 0.125,0.25,0.5mg·kg1静脉注射可轻度降低血压,平均动脉压(MAP)分别下降0.80,1.07和1.33kPa,收缩压(SBP)与舒张压(DBP)下降幅度基本相当.与Rn相比,Ipt降压起效较慢,但作用平稳.Ipt 0.125和0.25mg·kg-1静注在降低血压的同时,对心率、心脏收缩、舒张和泵血功能无明显影响,对心脑血流量也无明显影响;对总外周阻力和心电图均无显著影响,但Ipt 0.25和0.5mg·kg-1对心脏泵血功能有轻微抑制作用.Pin加快心率且明显抑制心脏舒张功能.结论:Ipt对戊巴比妥钠麻醉正常血压狗有轻度的降低血压作用,对心脏泵血功能有轻微抑制作用.
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埃他卡林对压力超负荷大鼠心室重构和血浆中PGI2的影响
目的:现察埃他卡林(IPT)对压力超负荷大鼠心室重构的影响,探讨其保护作用与血浆中前列环素(PGI2)的关系.方法:SD大鼠经腹主动脉缩窄6周后诱导压力超负荷高血压模型,随机分为5组(n=9):①假手术组;②模型组;③IPT 3 mg/kg组(IPT3);④吲哚美辛2 mg/kg(Indo 2)组;⑤IPT 3mg/kg + 吲哚美辛2 mg/kg(IPT 3 +Indo 2)组.RM-6000八导生理记录仪记录血流动力学改变,称量计算心脏重量指数,HE染色和Masson's染色观察心肌组织病理学改变,比色法检测心肌组织羟脯氨酸含量,放免法检测血浆中PGI2含量.结果:腹主动脉缩窄6周后,与假手术组相比,模型组大鼠出现了明显的高血流动力学状态和心室重构,血浆中PGI2含量也明显降低,而IPT 3 mg/kg实验治疗6周可明显改善上述变化.单用吲哚美辛可进一步恶化大鼠的高血流动力学状态和心室重构,合用IPT可明显改善高血流动力学状态和心肌纤维化,明显抑制浆中PGI2含量的降低.结论:IPT可明显逆转腹主动脉缩窄/压力超负荷大鼠的心室重构,其机制可能与IFT作用于内皮细胞上的KATP通道,恢复内皮细胞的分泌功能增加PGI2的合成和分泌密切相关.
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氘标记盐酸埃他卡林的合成及其质谱裂解途径
目的合成盐酸埃他卡林的氘定位标记化合物,确证盐酸埃他卡林的质谱裂解途径.方法由2,3-二甲基-2-丁胺与(N-2H7)溴代异丙烷缩合而得到氘标记盐酸埃他卡林;测定盐酸埃他卡林、(N-2H7)盐酸埃他卡林及两者混合物的质谱(EI).结果利用核磁共振氢谱、质谱、红外光谱和元素分析对目标化合物进行了结构确证.通过对比氘标记和非标记的盐酸埃他卡林的质谱图,确定了盐酸埃他卡林的质谱裂解途径.结论以稳定同位素标记的药物为内标可方便地确定药物的质谱裂解途径.
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盐酸埃他卡林对高血压患者的降压作用及QT间期离散度的影响
目的 探讨K-ATP通道开放剂盐酸埃他卡林对高血压患者的降压效果及QT间期离散度的影响.方法 对54例入选高血压患者进行随机、双盲试验研究,入选患者经过2w洗脱期治疗后,给予8 w盐酸埃他卡林治疗.结果 盐酸埃他卡林血压降低总有效率77.78％,与治疗前比较,治疗后收缩压(SBP)和舒张压(DBP)显著降低(P＜0.01).与治疗前比较,QT离散度(QTd)比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论 埃他卡林有显著降压效果,对QT离散度无明显影响.
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盐酸埃他卡林对内皮素1诱导人离体肺动脉收缩的拮抗作用
目的 研究新型ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂埃他卡林(IPT)对内皮素1(ET-1)诱导的人离体肺动脉收缩的影响及其机制.方法 建立ET-1诱导人离体肺动脉收缩的量效反应曲线和时效反应曲线,以吡那地尔(PIN)为阳性对照,研究IPT不同浓度累积给药的舒张血管效应.结果 在0.05～50 nmol/L浓度范围内,ET-1呈浓度依赖性地引起肺动脉收缩.其半数有效浓度±95%可信区间(EC50±L95)为(10.19±1.26) nmol/L,曲线斜率±标准差(b±sb)为0.905±0.186,相关系数r=0.91.在10-13～10-3 nmol/L浓度累积给药时,IPT呈浓度依赖性地拮抗ET-1诱导的肺动脉环收缩.其半数抑制浓度IC50为27.11 nmol/L.结论 IPT可以显著拮抗ET-1诱导的肺动脉收缩,其机制在于开放肺动脉平滑肌细胞上的KATP通道.IPT可以有效舒张人肺血管.
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盐酸埃他卡林对缺氧性肺动脉高压转化生长因子β1及其受体表达的影响
目的研究新型ATP敏感的钾通道开放剂(KATPCO)盐酸埃他卡林(IPT)对缺氧性肺动脉高压(HPH)肺组织转化生长因子β1(TGFβ1)及其受体表达的影响.方法 SD大鼠随机分成IPT处理组1(对正常氧浓度饲养环境中的大鼠给予IPT 1.5mg/kg灌胃)、IPT处理组2(对每日缺氧饲养的大鼠给予IPT 1.5mg/kg灌胃)和正常对照组及HPH模型组(给予5ml/kg生理盐水灌胃).测定各组大鼠肺组织TGFβ1及TGFβRⅠMrna表达和肺血管平滑肌细胞TGFβ1及TGFβRⅠ阳性细胞数.结果 HPH大鼠较正常大鼠肺组织TGFβ1转录水平Mrna的表达显著增加,而TGFβRⅠMrna的表达减少.HPH大鼠肺血管平滑肌细胞TGFβ1蛋白质水平表达亦增加,而TGFβRⅠ阳性细胞数下降.IPT能显著抑制HPH组TGFβ1的表达.IPT显著上调HPH组TGFβRⅠ的表达.IPT处理组1与正常对照组大鼠比较,TGFβ1 Mrna及TGFβ1阳性细胞数稍有下降;TGFβRⅠ Mrna及TGFβRⅠ阳性细胞数稍有增加,但差异无显著性.结论 HPH的增殖因素TGFβ1增加.IPT可抑制HPH的这种增殖,可能的途径为TGFβ受体信号系统.
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盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠肾组织细胞外基质降解系统的影响
目的:观察埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)对自发性高血压大鼠(spontaneously hyper-tensive rats,SHR)肾组织细胞外基质降解系统的影响.方法:SHR于第12周龄进入实验,实验分组如下:Ipt1、3、9 mg·kg-1·d-1剂量组,苯那普利(benazepril)3 mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同月龄同种属正常血压大鼠(Wistar Kyoto rat,WKY)为正常对照组,灌胃给药每天1次,持续给药12周,应用免疫组织化学和RT-PCR技术,观察埃他卡林对高血压大鼠肾组织Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)、转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)表达的影响.结果:埃他卡林长期降压治疗同时上调肾组织局部MMP-9 mRNA和蛋白水平,同时一致性降低TIMP-1、TGF-β1及Ⅳ型胶原转录和蛋白水平.结论:埃他卡林对肾脏靶器官的保护作用机制可能通过抑制肾脏局部TGF-β1表达,纠正MMP-9/TIMP-1失衡,从而促进细胞外基质的降解,减少细胞外基质的积聚.
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盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠肾组织KATP通道基因表达的影响
目的:从分子生物学水平探讨盐酸埃他卡林(iptakalim hydrohloride,Ipt)对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)肾组织KATP亚型表达的影响.方法:SHR于第12周龄进入实验,实验设Ipt 1、3和9 mg·kg-1·d-1 3个剂量组,盐酸苯那普利(benazepril)3 mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同周龄同种属正常血压大鼠(wistarKyoto rat,WKY)为正常对照组,灌胃给药每天1次,连续12周,观察盐酸埃他卡林对血压和肾组织KATP亚型表达的影响.结果:SHR肾组织SUR2、Kir6.1、Kir1.1 mRNA表达较WKY大鼠明显升高,盐酸埃他卡林1、3、9 mg·kg-1·d-1 3个剂量组治疗后均可明显降低血压同时下调肾脏高表达的Kir6.1、Kir1.1mRNA水平,而对SUR2表达无明显影响.结论:盐酸埃他卡林对SHR降压治疗对肾脏的保护作用可能与其影响Kir6.1、Kir1.1基因表达有关.
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盐酸埃他卡林对H2O2所致PC12细胞损伤的保护
目的:研究KATP通道开放剂盐酸埃他卡林(iptakalim hydrochloride,Ipt)对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用及其作用机制.方法:采用培养的PC12细胞,MTT法测定细胞存活率,HPLC法测定细胞培养液中谷氨酸(Glu)的含量,荧光法测定胞内钙离子([Ca2+]I)浓度.结果:Ipt可浓度依赖性的拮抗H2O2介导的细胞毒性,提高细胞生存率,降低胞外Glu的释放以及胞内Ca2+浓度.该保护作用可被 200 μmol·L-1 5-HD(线粒体KATP通道阻断剂)部分拮抗.结论:Ipt可拮抗H2O2介导的细胞损伤作用,该保护作用可能与线粒体ATP敏感性钾通道相关.
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盐酸埃他卡林对内皮素-1诱导的大鼠肺动脉高压的影响
目的:研究埃他卡林(iptakalim,IPT)对内皮素-1(ET-1)诱导的大鼠肺动脉环收缩、肺动脉高压的影响及其机制.方法:正常SD大鼠肺动脉环建立ET-1的浓度反应曲线,研究IPT累积给药的舒张血管效应;通过微型导管直接向麻醉大鼠肺动脉注射药物,四道生理记录仪记录大鼠肺动脉平均压(mPAP)、平均动脉压(mAP)和心率(HR);直接向肺动脉注射ET-1,测定注射后5、10、20、30、60min的平均肺动脉压;观察注射ET-1前或注射后2 min给予IPT对肺动脉压的影响.结果:在0.05～50 mol·L-1浓度范围内,ET-1呈浓度依赖性地引起肺动脉环收缩,其EC50±L95为10.48±1.52 mol·L-1,b±Sb为0.82±0.085,r=0.97.在10-13～10-3nmol·L-1浓度时,IPT呈浓度依赖地拮抗ET-1诱导的肺动脉环收缩,其IC50为5.84 nmol·L-1.预先注入IPT(1.0和0.5 mg·kg-1)可以拮抗ET-1诱导的肺动脉高压;预先注入选择性KATP拮抗剂格列本脲20 mg·kg-1则可阻断IPT的作用.给予ET-1后2 min经肺动脉注入IPT(1.0 mg·kg-1)可阻断ET-1诱导的肺动脉压升高.结论:IPT可显著拮抗或逆转ET-1诱导的肺动脉高压,其机制在于开放KATP通道,预先给予IPT的效果优于肺动脉高压形成后给药,IPT是一个富有潜力的治疗肺动脉高压的候选药物.
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埃他卡林对长期低氧大鼠肺动脉平滑肌KATP mRNA的影响
目的:研究慢性低氧对大鼠肺动脉平滑肌ATP敏感钾通道(KATP)mRNA表达的影响及新型KATP开放剂盐酸埃他卡林的作用.方法:SD雄性大鼠16只随机分成对照组、低氧组、低剂量治疗组(盐酸埃他卡林0.75 mg·kg-1·d-1,ig)、高剂量治疗组(盐酸埃他卡林1.5 mg·kg-1·d-1,ig).将低氧组和治疗组夫鼠放入常压低氧舱制备动物模型;采用RT-PCR技术,分析各组肺动脉主干平滑肌KATPmRNA表达.结果:低氧组刚SUR2 mRNA水平显著低子正常组,高剂量治疗组SUR2显著高于低氧组,各组Kir 6.1没有显著差异.结论:慢性低氧抑制KATP通道表达,而盐酸埃他卡林能提高表达,可从肺动脉高压发病机制上理解该药物治疗价值.
