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氘标记盐酸埃他卡林的合成及其质谱裂解途径
目的合成盐酸埃他卡林的氘定位标记化合物,确证盐酸埃他卡林的质谱裂解途径.方法由2,3-二甲基-2-丁胺与(N-2H7)溴代异丙烷缩合而得到氘标记盐酸埃他卡林;测定盐酸埃他卡林、(N-2H7)盐酸埃他卡林及两者混合物的质谱(EI).结果利用核磁共振氢谱、质谱、红外光谱和元素分析对目标化合物进行了结构确证.通过对比氘标记和非标记的盐酸埃他卡林的质谱图,确定了盐酸埃他卡林的质谱裂解途径.结论以稳定同位素标记的药物为内标可方便地确定药物的质谱裂解途径.
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用作GC-MS方法内标的氘标记的4-丁基-α-沉香呋喃的合成
目的合成氘标记的4-丁基-α-沉香呋喃,用作在检测小鼠血药浓度的GC-MS方法中的内标物.方法用d3-碘甲烷和硼氘化钠在4-丁基-α-沉香呋喃中分别引入4个氘原子.结论通过9步反应合成了d4-4-丁基-α-沉香呋喃,标记纯度为98%.
关键词： 药物化学 制备 化学合成 4-丁基-α-沉香呋喃 氘标记 -
具有高同位素丰度氘标记的4'-羟基双氯芬酸的合成
目的 设计合成非甾体类抗炎镇痛药双氯芬酸的活性代谢物4’-羟基双氯芬酸的药物标准品——含4 个氘原子标记的4’-羟基双氯芬酸.方法 以氘标记苯乙酸为起始原料,经取代、酰胺化反应得4个氘原子标记的中间体4；再以苯酚为原料,经2步反应得中间体7；中间体4与中间体7经Ullmann缩合、脱甲基、水解反应得目标产物——氘标记的4’-羟基双氯芬酸.结果与结论 目标化合物的总收率为15.1％,其结构经1H-NMR和MS谱确证,终产物的同位素丰度超过98％；化学纯度经HPLC测定达98.5％.
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具有高同位素丰度氘标记的洛沙坦及5-羧酸洛沙坦的合成
设计合成非肽类血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂洛沙坦及其活性代谢物5-羧酸洛沙坦的药物标准品——含4个氘原子标记的洛沙坦和5-羧酸洛沙坦.以氘标记对溴甲苯(1)为起始原料,与4′,4-二甲基-2-(2′-甲氧基苯基)(噁)唑(2)发生格氏反应引入氘原子,再经氧化、取代反应得4个氘原子标记的中间体5,中间体5与2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(6)发生缩合反应得中间体(7),中间体7经叠氮化钠作用得氘标记洛沙坦(10)；四丁基溴化铵(8)与高锰酸钾反应可制得氧化剂高锰酸四丁基铵(9),化合物10经氧化剂(9)氧化得到氘标记5-羧酸洛沙坦(11).目标化合物10和11的总产率分别为15.4％和8.2％,纯度经HPLC测定分别为99.4％和96.4％,通过1H NMR、MS可测得其同位素丰度分别为98.4％和98.3％.
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稳定同位素氘标记苏丹红Ⅰ的同位素丰度和化学纯度分析
为建立高灵敏度、高选择性的食品中非法添加物的分析检测方法,采用“质量簇”计算分类方法,利用液质联用仪检测稳定同位素氘标记苏丹红Ⅰ的同位素丰度,用于同位素稀释质谱法的内标试剂.针对不同操作人员、不同仪器进行重复性和再现性实验,RSD均＜0.1％,重复性和再现性良好.对结果进行了F检验和t检验,结果表明,苏丹红Ⅰ-D5的同位素丰度分析方法的准确度和精密度良好.利用高效液相色谱仪,采用外标法,建立标准曲线,确立稳定同位素氘标记苏丹红Ⅰ-D5的化学纯度分析方法.结果表明,制备的稳定同位素氘标记苏丹红Ⅰ D5可作为同位素稀释质谱法的内标物质.
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氘标记盐酸苯环壬酯的合成
为了开展盐酸苯环壬酯及其光学异构体药代动力学研究,确定代谢途径,进行代谢差异比较,对盐酸苯环壬酯进行了稳定同位素氘标记合成研究.以五氘溴苯为原料,先由格氏反应生成D代中间体α-环戊基-α-D5-苯基羟乙酸乙酯,再经三步反应得到定位标记的盐酸氘代苯环壬酯.该合成路线简捷,同位素原料易得,引入标记原子的步骤短,反应条件较易控制,氘丰度达99％,经质谱、核磁确证结构与盐酸苯环壬脂一致.
