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构建靶向毒素血管内皮生长因子抗体-白喉毒素突变体
目的探讨以血管内皮生长因子(VEGF)抗体为导向,白喉毒素突变体(CRM9)作效应部分,构建靶向毒素VEGF抗体-CRM9,为直接杀伤肿瘤细胞寻找新的药物.方法应用异型双功能连接剂甲基丙烯酸甲酯丁二烯苯乙烯三元共聚物(MBS)连接兔抗人VEGF多抗和CRM9,制备成新的构建蛋白,Sephacryl S-300分离纯化后,经聚丙烯酰胺凝胶电泳证明二者的结合情况.对构建蛋白抗体活性采用酶联免疫法检测,生物毒性应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)方法检测.结果构建蛋白通过分离并电泳后,出现明显增粗的分子量为116 000新条带,位于CRM9和VEGF条带前方.构建的蛋白结合体中抗体活性检测,VEGF抗体与CRM9按1:1制备的蛋白结合体,抗体活性与VEGF抗体对照差异无统计学意义(P＞0.05),按1:5和1:8两种比例制备的蛋白结合体,抗体活性降低与VEGF抗体对照差异有统计学意义(P＜0.01).构建的蛋白结合体中CRM9毒性检测,VEGF与CRM9按1:1比例制备蛋白结合体杀伤效果与空白对照组差异有统计学意义(P＜0.01),与CRM9组差异无统计学意义(P＞0.05),CRM9组杀伤效果与空白对照组相比差异有统计学意义(P＜0.01).结论MBS能将VEGF抗体与CRM9连接构建成新的蛋白结合体,结合体中CRM9生物毒性和VEGF抗体活性不变.这将为进一步的免疫毒素抗肿瘤的各项研究奠定了基础.
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慢病毒转染自杀基因后联合更音洛韦治疗卵巢上皮性癌的实验研究
目的探讨以抗Ⅰ型粘蛋白单链抗体(anti-MUC1)为靶向的慢病毒高效转染自杀基因后联合更昔洛韦(GCV)对Ⅰ型粘蛋白阳性(MUC1+)卵巢上皮性癌细胞的靶向性基因治疗.方法包装以anti-MUC1为靶向的慢病毒,介导单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因转染卵巢上皮性癌细胞株SKOV3(MUC1+)及正常成纤维细胞GF(MUC1-),荧光显微镜下观察转染效果.聚合酶链反应(PCR)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术鉴定HSV-tk基因在靶细胞(SKOV3及GF)中的整合转录结果.光学显微镜观察GCV作用后细胞形态变化;用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法测定GCV的体外杀伤效应.结果荧光显微镜下观察到以anti-MUC1为靶向的慢病毒可有效转染SKOV3细胞,PCR、RT-PCR均证明HSV-tk基因已在靶细胞SKOV3中整合且转录表达;而在GF细胞中未见HSV-tk基因的整合及转录表达.光学显微镜下观察到HSV-tk基因转录后的细胞在GCV作用后出现明显形态变化;MTT法显示GCV对转染HSV-tk基因后的SKOV3细胞有显著杀伤作用,其半数抑制浓度为0.10 mg/L.结论以anti-MUC1为靶向的慢病毒可将HSV-tk基因高效、靶向性转染MUC1+卵巢上皮性癌细胞,联合应用GCV可高效、靶向性杀伤MUC1+卵巢上皮性癌细胞.
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2E8-Genistein免疫毒素靶向杀伤Nalm-6白血病细胞作用及其机制研究
目的 观察2E8(自制鼠抗人CD19新单克降抗体)-4',5',7-三羟基异黄酮(Genistein,Gen)免疫毒素(2E8-Gen)体外靶向杀伤Nalm-6细胞作用及其机制,为靶向治疗B细胞系自血病、淋巴瘤奠定基础.方法 通过细胞形态观察、台盼蓝拒染法、细胞生长曲线比较、MTT比色法和流式细胞术.结果作用24 h,2E8-Gen对Nalm-6细胞具有明显的杀伤作用,浓度在20～100 nmol/L 9个观测点的细胞存活率[从20 nmol/L时的(71.8±7.9)%逐步降到100 nmol/L时的(16.6±12.9)%,n=3]与对照组[(100±13.9)%]相比差异均有统计学意义(P<0.05),浓度在80 nmol/L以上杀伤作用显著加强;100 nmol/L 2E8-Gen在24、48、72 h对Nalm-6细胞生长抑制率分别为82%、84%、94%,呈时间依赖关系.100 nmo/L浓度2E8-Gen组的Nalm-6细胞生长曲线与空白组、PBS组和相同浓度的纯2E8组的Nalm-6细胞生长曲线相比,差异有统计学意义(F=152.15,P=2.15×10-7),但后3组间差异无统计学意义(F=1.51,P=0.29);而100 nmol/L 2E8-Gen对CD19阴性的Molt-3细胞的生长曲线与空白组相比无明显影响(F=0.34,P=0.59).24 h 100 nmol/L 2E8-Gen组早期凋亡Nalm-6细胞阳性率[(33.45±8.77)%]明显高于对照组[(10.44±1.28)%,t=-4.39,P=0.001].结论 2E8-Gen对有CD19抗原表达的Nalm-6细胞具有良好的选择性杀伤作用,并呈时间依赖关系,浓度在80 nmol/L以上杀伤作用显著加强,凋亡机制参与了该杀伤作用.
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免疫毒素去除脐血T细胞的效率及对免疫功能重建的影响
目的比较不同亚型抗体免疫毒素(IT)体外去除脐血T细胞的效率及其对髓系和淋巴系造血祖细胞增殖反应的影响.方法 (1)间接免疫荧光法测定脐血、外周血及富集干细胞的正常供者外周血中CD+2 、CD+3、CD+4、CD+5、CD+7、CD+8 T亚群细胞的含量;(2)直接免疫荧光法测定脐血CD-3CD+5T亚群细胞含量;(3)噻唑蓝(MTT)比色法分别观察三组抗人白细胞分化抗原的单克隆抗体(CD+2、CD+4、CD+7)与完整蓖麻毒素(ricin)耦联制备的三组免疫毒素(CD2ricin、CD4ricin、CD7ricin)对脐血T淋巴细胞转化功能的影响;(4)用造血祖细胞培养的方法分别观察三组免疫毒素对脐血粒单系造血祖细胞(CFU-GM)和T淋巴系祖细胞(CFU-TL)增殖反应的影响.结果 (1)脐血中含有一定比例的CD+2、CD+3、CD+4、CD+5、CD+7、CD+8 T亚群细胞,同时可检测到低比例的CD-3CD+5早期T细胞;(2)CD2ricin在10-10～10-8 mol/L,CD4ricin在10-8～10-7 mol/L,CD7ricin在10-9～10-8 mol/L均能有效抑制脐血T淋巴细胞的转化功能;(3)CD2ricin和CD7ricin在10-10～10-9 mol/L,CD4ricin在10-9～10-7 mol/L范围内对CFU-GM的增殖反应无显著影响;CD2ricin在10-10～10-9 mol/L,CD4ricin在10-8～10-7 mol/L浓度范围内对CFU-TL 的增殖有轻度的抑制作用; CD7ricin在10-10～10-8 mol/L 范围对CFU-TL的增殖有显著的抑制作用,不能作为去除T细胞的免疫毒素;(4)三组免疫毒素对CFU-TL的抑制作用均高于对CFU-GM的抑制作用.结论 CD2ricin、CD4ricin两种免疫毒素在一定浓度范围内可去除不同亚型的T细胞, 并且不影响其造血的恢复,但对免疫功能重建可能会产生一定的影响.
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免疫毒素2E8去甲斑蝥素的研制及其体外靶向抑制效应研究
目的 采用本院自行研制的ZCH-4-2E8细胞分泌的抗人CD19单克隆抗体与去甲斑蝥素(NCTD)进行连接制备免疫毒素,研究其在体外的靶向杀伤作用.方法 通过凝胶过滤层析法纯化2E8单抗,SDS-PAGE电泳鉴定抗体的纯度;活泼酯法制备免疫毒素2E8-NCTD;流式细胞仪测定免疫毒素的抗体活性及Nalm-6细胞和K562细胞上CD19抗原表达情况;台盼蓝计数法比较2E8抗体、NCTD、2E8-NCTD免疫毒素对Nalm-6细胞和K562细胞的杀伤作用.结果 纯化后的2E8单抗经SDS-PAGE鉴定纯度达99.00%以上;2E8培养上清在Nalm-6细胞上的阳性率为99.34%,而在K562细胞上则为0.98%,2E8-NCTD免疫毒素与Nalm-6细胞的阳性反应率为99.90%;培养96 h时,与对照组相比,2E8-NCTD(10 μg/ml)对CD19+的Nalm-6细胞的生长影响有统计学意义(96 h抑制率71.25%,P＜0.001),而纯化的2E8抗体(10 μg/ml)对Nalm-6细胞生长则无明显抑制作用(96 h抑制率为30.29%,P＞0.05);10μg/ml 2E8抗体、10μh/ml 2E8-NCTD对CD19-的K562细胞(96 h抑制率分别为4.17%和15.41%)则无明显抑制作用(P＞0.05).结论 成功制备2E8-NCTD免疫毒素,该免疫毒素在体外具有明显的靶向杀伤白血病细胞Nalm-6的作用.
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抗肝癌重组免疫毒素对荷人肝癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用
目的:观察二硫键稳定人源化抗肝癌单链抗体(humanized disulfide stabilization single chain antibody, hdsFv)融合牛蛙核糖核酸酶(rana catesbeiana ribonuclease, RC-RNase)重组免疫毒素(hdsFv-RC-RN-ase)对荷人肝癌裸鼠移植瘤生长的抑制作用.方法:将人肝癌细胞系SMMC-7721细胞接种于裸鼠皮下,建立荷人肝癌裸鼠移植瘤动物模型,随机分为3组,分别经尾静脉注射给予生理盐水、盐酸多柔比星和抗肝癌hdsFv-RC-RNase治疗,疗程为2周.通过测量各实验组裸鼠肿瘤体积及瘤质量变化,绘制肿瘤生长曲线并计算抑瘤率.治疗结束后取各组裸鼠肿瘤组织及重要器官HE染色,光学显微镜下观察.结果:治疗后hdsFv-RC-RNase组与空白对照组相比较,荷人肝癌裸鼠移植瘤生长速度显著减慢,肿瘤体积和瘤质量明显减小,P＜0.01;同样,与盐酸多柔比星组相比较差异有统计学意义,P＜0.01.hdsFv-RC-RNase组和盐酸多柔比星组抑瘤率分别为(78.9±4.1)%和(70.3±6.6)%,P＜0.01.光学显微镜下观察hdsFv-RC-RNase组和盐酸多柔比星组肿瘤组织出现明显坏死,尤以前者更为显著.各实验组裸鼠重要器官未见明显异常.结论:抗肝癌hdsFv-RC-RNase重组免疫毒素对荷人肝癌裸鼠移植瘤生长具有良好的抑制作用.
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人源化抗肝癌scFv融合RC-RNase在大肠埃希菌中的表达及对人肝癌细胞SMMC-7721的体外杀伤作用
目的:在大肠埃希菌中可溶性表达新型重组人源化抗肝癌单链抗体融合RC-RNase(scFv-RC-RNase),观察其对体外培养的人肝癌细胞SMMC-7721的杀伤作用.方法:将原核表达质粒Tih-scFv-RC-RNase以大肠埃希菌E.coli BL21(DE3)为宿主菌,用异丙基硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)诱导表达.工程菌经超声碎菌、离心后,上清液用Ni-NTA Agarose亲合层析法进行纯化.四甲基噻唑蓝(MTT)法检测纯化蛋白对体外培养的人肝癌细胞SMMC-7721的体外杀伤作用.结果:IPTG 诱导5 h后,SDS-PAGE显示抗肝癌scFv-RC-RNase在大肠埃希菌 E.coli BL21(DE3) 中主要以可溶性的形式表达,表达量占菌体总蛋白量的10.5%.MTT法提示,纯化后的表达产物对体外培养的人肝癌细胞SMMC-7721具有一定的杀伤作用,其半数致死量(LD50)为0.007 g/L.结论:抗肝癌scFv-RC-RNase融合蛋白有望成为一种具有一定临床应用潜力的抗肝癌导向治疗药物.
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人促黄体激素释放素-血管生成素重组毒素的表达及其体外抗肿瘤效应的实验
目的 构建表达人促黄体激素释放素-血管生成素(luteinizing hormone releasing hormoneangiogenin,LHRH-PII-ANG)重组毒素并研究体外抗肿瘤活性.方法 利用分子生物学技术构建并在大肠杆菌中表达LHRH-PII-ANG重组毒素,对以包涵体形式表达的重组毒素进行了复性.利用结晶紫法检测了复性重组毒素对人喉癌细胞系Hep2和CNE-2生长的影响并计算IC50值.结果 利用基因工程技术,成功构建并在大肠杆菌中表达了LHRH-PII-ANG重组毒素.重组毒素以包涵体的形式表达获得了表达.用梯度透析法对变性重组毒素进行了复性.复性后的重组毒素对正常细胞系没有毒性,而对人喉癌细胞系Hep2和CNE-2具有特异性杀伤作用,IC50值分别为21.37 μg/ml和28.61 μg/ml.结论 成功构建了LHRH-PII-ANG重组毒素,复性后的重组毒素对人喉表皮样细胞癌细胞Hep2和鼻咽癌细胞CNE-2-2的生长有明显的抑制作用.
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白喉毒素氨基端389个氨基酸-人碱性成纤维细胞生长因子靶向毒素的克隆表达及对人晶状体上皮细胞毒性研究
目的 为阻止白内障术后囊膜混浊寻找物质基础.方法 提取灭活的白喉杆菌DNA和12周胎脑皮质RNA,应用聚合酶链反应(PCR)技术分别扩增出编码白喉毒素氨基端389个氨基酸(DT389)的基因片段及编码18kd人碱性成纤维细胞生长因子(hbFGF)的基因全序列,将两基因先后插入表达载体中,构建含有DT389-hbFGF融合基因的表达质粒,测序后,转化大肠杆菌,IPTG诱导表达,纯化鉴定表达产物,噻唑蓝(MTT)试验检测其对体外培养人晶状体上皮细胞(HLECs)的毒性作用,流式细胞术鉴定不同剂量融合毒素所致HLECs成活率及细胞死亡形式.结果 扩增得到DT389基因片段及hbFGF全基因序列;构建了DT389-hbFGF融合基因的原核表达载体并成功表达;表达的融合蛋白对HLECs有明显的毒性作用并在一定范围内呈明显剂量依赖性,半数致死量为3.8×10-11mol/L,所致细胞死亡方式主要以凋亡为主.结论 DT389-hbFGF免疫毒素克隆表达的成功为药物促晶状体上皮细胞的凋亡、抑制后发障的研究奠定了物质基础.
关键词： 免疫毒素类 白喉毒素 成纤维细胞生长因子2 晶体 上皮细胞 -
重组免疫毒素hIL-2-LuffinP1对淋巴细胞体外增殖的影响
目的 检测基因工程免疫毒素hIL-2-LuffinP1的体外生物学活性.方法 采用分离的C57和BALB/c小鼠脾细胞进行混合淋巴细胞反应,刀豆球蛋白A(ConA)刺激BALB/c小鼠脾细胞进行淋巴细胞增殖实验,以LuffinP1毒素分子作为对照.3HTdR核素掺入法检测hIL-2-LuffinP1对淋巴细胞增殖的抑制作用.以CTLL-2细胞检测hIL-2-LuffinP1对IL-2依赖细胞株的杀伤作用,实验共设6组:PBS、IL-2、LuffinP1、LuffiriP1+IL-2、hIL-2-LuffinP1、hIL-2-LuffinP1+IL-2,CTLL-2细胞加入各组试剂培养12h,台盼蓝染色,计数每100个细胞中的死亡细胞数.结果 随剂量增加,hIL-2-LuffinP1对淋巴细胞增殖的抑制作用逐渐增强,在10-6mol/L浓度时,抑制率可达到97%,而LuffinP1对淋巴细胞增殖无明显抑制作用.hIL-2-LuffinP1对Con A刺激的脾细胞活化也有抑制作用,与在混合淋巴细胞体系中一致,而LuffinP1对上述两个反应体系中的淋巴细胞增殖均无明显抑制作用.加入hIL-2-LuffinP1+IL-2和hIL-2-LuffinP1后CTLL-2细胞的死亡率分别为29.6%和47.4%,明显高于IL-2组(5.6%,P<0.01).结论 重组免疫毒素hIL-2-LuffinP1在体外能够抑制淋巴细胞增殖,对表达IL-2R的活化淋巴细胞产生定向杀伤作用.
关键词： 免疫毒素类 淋巴细胞培养试验 混合 hIL-2-LuffinP1 -
亲和标记DAB389 (Gly4Ser)2-αMSH重组蛋白的构建、表达及纯化
目的:构建含有亲和标记His-tag的DAB389 (Gly4Ser)2-αMSH重组蛋白,便于融合蛋白质的纯化.方法:利用含有His-tag序列、Factor Xa酶切识别序列、白喉毒素N端序列的基因作上游引物,含有αMSH全序列和(Gly4Ser)2互补序列基因作下游引物,以pET28a/DAB389(Gly4Ser)2EGF为模板,PCR扩增目的基因片段,并插入到原核表达载体pET28a中,构建了重组表达载体pET28a/亲和标记DAB389(Gly4Ser)2-αMSH,融合蛋白在BL21(λDE3)中以可溶形式表达,通过硫酸铵盐析、亲和层析纯化、脱盐、Factor Xa酶切得到重组蛋白纯品.结果:扩增的片段与理论值一致,序列分析正确;目的蛋白表达量约占菌体总蛋白量的30.6%;纯化得到纯度为94.36%的重组蛋白.结论:成功构建了含有His-tag的DAB389 (Gly4Ser)2-αMSH重组蛋白,减少了纯化步骤,为进一步研究重组毒素、简便纯化途径奠定基础.
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大豆皂甙对环磷酰胺所致小鼠免疫失衡的保护作用
目的:探讨大豆皂甙对免疫抑制剂所致免疫损伤的保护作用.方法:利用已知具有免疫毒性的物质环磷酰胺制造小鼠免疫损伤模型,同时给予不同剂量的大豆皂甙,从免疫器官、细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫等方面观察了大豆皂甙对环磷酰胺所致小鼠免疫失衡的保护作用.结果:在20 mg/kg剂量条件下,环磷酰胺对受试小鼠具有明显的免疫抑制作用,它不仅可以引起受试小鼠免疫器官发生功能改变或萎缩,而且还使受试小鼠的体液免疫和细胞免疫受到抑制.但在给予环磷酰胺的同时投予大豆皂甙,在10 mg/kg,20 mg/kg和30 mg/kg剂量范围下,大豆皂甙可以不同程度地拮抗环磷酰胺所致小鼠的免疫损伤,对接触环磷酰胺小鼠的免疫器官及体液免疫和细胞功能均具有保护作用.结论:大豆皂甙具有免疫保护作用.
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抗卵巢癌单链免疫毒素的载体构建及高效表达
目的:构建抗卵巢癌单链抗体183B2ScFv 与假单孢外毒素(peudononas exotoxin, PE38)的融合蛋白表达载体并制备抗人卵巢癌单链免疫毒素蛋白183B2ScFvPE38,为卵巢癌导向治疗打下基础.方法:采用基因工程技术,经过3次亚克隆,将编码单链抗体的基因及编码毒素的基因亚克隆至原核表达载体pET30a(+)上,并在IPTG的诱导下进行表达.采用直接ELISA及细胞杀伤对抗体及毒素部分的活性进行检查.结果:表达蛋白183B2ScFvPE38具有较好的抗体活性及毒素活性.结论:抗卵巢癌单链免疫毒素183B2ScFvPE38 具有良好的免疫学活性及生物学活性,可能有良好的应用前景.
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免疫毒素抗膀胱癌的实验与初步临床应用
目的:探讨抗人膀胱癌单克隆抗体绿脓杆菌外毒素(BDI-1-PEA)对膀胱癌细胞的特异杀伤作用方法:应用四甲基偶氮唑盐(MTT)法检测10-10～10-7mol/L浓度下的BDI-1-PEA、抗人膀胱癌单克隆抗体(BDI-1)、BDI-1和绿脓杆菌外毒素(PEA)的混合物(PEA+BDI-1)对体外癌细胞的杀伤能力接种于裸鼠背部皮下的癌细胞长至直径0.3cm大小实体瘤时,随机分三组,每组10只裸鼠,于尾静脉隔日分别注入100倍半致死剂量浓度(1×10-7mol/L)的BDI-1-PEA 100μl及相同剂量的BDI-1、正常小鼠IgG其6次,观察不同的药物对癌的抑制作用.24例膀胱移行细胞癌术后患者应用100倍半细胞致死剂量浓度(1×10-7mol/L)50ml BDI-1-PEA进行了膀胱灌注治疗,每周2次,共8次每3个月复查膀胱镜或B超.结果:BDI-1-PEA抗膀胱癌细胞系E-J的作用明显优于单抗及毒素与单抗的混合物(P＜0.01),与对非靶细胞肾肿瘤细胞系786-0的细胞毒性作用相比较差异非常显著.24例膀胱移行细胞癌术后患者,用药后随访7～22个月,平均15个月,2例患者复发.结论:BDI-1-PEA对膀胱癌细胞具有特异杀伤作用,对预防膀胱癌术后复发有较好疗效.
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表皮生长因子受体突变与肿瘤标记物在晚期非小细胞肺癌靶向治疗中意义及相关性分析
目的 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总数的80％.本研究拟观察表皮生长因子受体(EGFR)基因突变和肿瘤标记物癌抗原125(CA125)与角蛋白19片段(CYFRA21-1)在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期NSCLC患者中的意义及其之间的相关性,探讨晚期NSCLC靶向治疗疗效评价指标及预后相关因子.方法 自2008年1月至2011年8月间,我院肿瘤内科收治的晚期NSCLC患者74例,依据方案分为化疗组和靶向治疗组.化疗组:以顺铂为基础的联合化疗(吉西他滨1000mg/m2第1,8天；多西他赛75mg/m2,第1天；长春瑞滨30mg/m2第1,8天+顺铂80mg/m2第1天),21天为1个周期；靶向治疗组:吉非替尼250mg/d,或者厄洛替尼150mg/d,餐后2小时口服.比较化疗组与靶向治疗组治疗前后CA125、CYFRA21-1变化.靶向治疗组依据是否接受基因检测分为突变组和未检测组,分别记录靶向治疗组中EGFR突变患者与未检测患者的临床疗效,同时统计两组接受靶向治疗后肿瘤标记物CA125、CYFRA21-1降低率,以及靶向治疗患者EGFR突变与临床疗效关系及与标记物的相关性.结果 靶向治疗后肿瘤标记物CA125与CYFRA21-1分别为(33.96±7.03)kU/L和(4.02±1.76)μg/L,与治疗前比较均明显降低(P＜0.05)；化疗组治疗后肿瘤标记物CA125与CYFRA21-1分别为(36.24±6.03)kU/L和(3.80±1.35)μg/L,与治疗前比较也均明显降低(P＜0.05).EGFR突变患者疾病控制率为84.2％(16/19),明显高于EGFR突变未检测患者(P＜0.05)；在EGFR突变患者经靶向治疗是肿瘤标记物CA125和CYFRA21-1降低率分别为89.5％(17/19)和47.4％(9/19),均明显高于EGFR突变未检测组,差异有统计学意义(P ＜0.05).结论 基因突变的晚期NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗临床疗效好；在EGFR-TKI靶向治疗过程中有一定比例的患者肿瘤标记物CA125和CYFRA21-1均有降低,且EGFR基因突变的患者接受靶向治疗后CA125、CYFRA21-1降低人数比率更高,CA125、CYFRA21-1变化可能与EGFR基因突变有关；CA125和CYFRA21-1可以作为潜在判定靶向治疗疗效的血清学指标,值得临床进一步研究.
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靶向调节性T细胞治疗的研究进展
调节性T细胞(Tregs)是一群具有免疫抑制功能的细胞,1995年日本学者Sakaguchi等首次分离出了CD4+CD25+调节性细胞亚群,并证实其具有抑制其他T细胞活化的功能,其主要的特性为免疫无能性及免疫抑制性.Tregs能够显著地抑制宿主的免疫反应和诱导自身免疫耐受.由于Tregs的免疫抑制作用,有关Tregs与肿瘤关系的研究不断有报道.在多种恶性肿瘤中,发现Tregs水平增高且提示临床预后不佳.因此,Tregs在恶性肿瘤中的作用引起了国内外专家的兴趣,不断有针对Tregs靶向治疗的研究报道,试图找到一种治疗肿瘤的新靶点及新途径.现将目前的研究结果综述如下.
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靶向免疫负调控的药物在血液肿瘤中的应用及前景
传统的化学治疗对白血病的治疗效果越来越局限,目前有许多靶向免疫负调控药物及其相关的抗体研究,以求在血液病治疗上取得突破性进展.近几年,如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-L1)及中药等负性免疫调控因素受到广泛关注.本文就靶向免疫负调控药物在血液病中的应用及前景做一综述.
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靶向药物治疗晚期胰腺癌的Meta分析
目的 评价靶向药物与吉西他滨联合用药治疗晚期胰腺癌患者的临床效果和安全性.方法 检索中国期刊全文数据库、PubMed、Cochrane 图书馆和EMBASE数据库,所选的文献为Ⅲ期随机对照临床试验,关于靶向药物联合吉西他滨的化疗与吉西他滨单用的化疗做有效性和安全性的对比.提取纳入文献的总生存期、无进展生存期、客观缓解率、临床获益率和毒性反应率等资料.对入选研究做Meta分析,并且根据不同的靶向作用机制进行亚组分析查看研究的异质性.文章通过漏斗图和Egger检测法评价偏倚性.结果 研究纳入了13篇文献,共6 664例受试者.在Meta分析中,两组总生存期(HR=0.984, 95%CI=0.930~1.041,P=0.567)、无进展生存期(HR=0.955,95%CI=0.898~1.015,P=0.137)和客观缓解率(OR=1.188,95%CI=0.978~1.442,P=0.082)差异未见有统计学意义.联合化疗组提高临床获益率(OR=1.249,95%CI=1.039~1.501,P=0.018).联合化疗组增加了胰腺癌患者3~4级嗜中性白细胞减少症、腹泻和皮疹的不良反应.结论 晚期胰腺癌患者接受靶向药物和吉西他滨联合化疗与吉西他滨单用相比,不能提高患者的总生存期和无进展生存期,需要进一步研究靶向药物对晚期胰腺癌的作用.
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甲状腺疾病的诊治现状及进展
甲状腺结节的检出率逐年增高，首要问题是明确及鉴别其良恶性质，相应的治疗方法也在不断规范、改进和创新。甲状腺乳头状癌发病率越来越高，手术的适应证掌握及规范化操作，纳米碳甲状旁腺负显影技术及喉返神经探测的应用成为保护甲状旁腺，减少喉返神经损伤的重点。此外一些针对晚期甲状腺癌的靶向治疗药物也在不断探索、研究。
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auristatin类细胞毒素及其在抗体药物偶联物中的应用
auristatin类细胞毒素作为抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的主要成分,因具有高度生物活性而引起学术界和产业界的广泛关注.研究发现,对auristatin类细胞毒素结构进行修饰和优化,可以获得效果更好的生物活性药物.此文介绍了auristatin类细胞毒素及其在ADC中的应用研究,概述了部分auristatin类ADC的临床开发现状.
