首页 > 文献资料
-
羟基喜树碱与表柔比星膀胱内灌注化疗预防膀胱癌术后复发的临床研究
目的：评价羟基喜树碱与表柔比星膀胱内灌注化疗预防膀胱癌术后复发的临床疗效及安全性。方法入选72例膀胱癌经尿道肿瘤电切术后患者，分为试验组39例和对照组33例，试验组术后1周开始经尿道注入膀胱羟基喜树碱20 mg ＋0.9％ NaCL 20 mL；对照组经尿道注入膀胱表柔比星40 mg ＋0.9％NaCL 50 mL。2组患者术后2月，每周灌注化疗1次；术后3～12个月，每月灌注化疗1次。观察2组患者灌注化疗期间的不良反应及随访期间膀胱癌复发率。结果患者中位随访时间为18.6（5～42）个月，试验组失访3例，对照组失访2例。试验组随访期间肿瘤复发9例，对照组复发7例，2组随访期间复发风险经Log－rank检验差异无统计学意义（ P＞0.05）。2组化疗期间各级局部不良反应发生率差异无统计学意义（ P＞0.05）。结论羟基喜树碱与表柔比星膀胱内灌注化疗预防膀胱癌术后复发的临床疗效及安全性相当。
-
羟基喜树碱对病理性瘢痕成纤维细胞活性和凋亡的影响
DNA拓扑异构酶广泛存在于生物体细胞核内,能调节核酸空间结构动态变化,是控制核酸生理功能的关键酶,包括I型拓扑酶和Ⅱ型拓扑酶.羟基喜树碱是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,目前已用于小细胞肺癌[1],卵巢癌[2],多发性骨髓瘤[3]等恶性肿瘤的治疗.有观点认为病理性瘢痕是一种皮肤良性肿瘤[4],而病理性瘢痕形成的重要细胞是成纤维细胞,笔者体外培养了病理性瘢痕成纤维细胞,研究了羟基喜树碱对其增殖活性及凋亡的影响,现报告如下.
-
经尿道电切术联合羟基喜树碱延长膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的疗效观察
目的：探讨经尿道电切术联合羟基喜树碱延长膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的临床疗效。方法68例浅表性膀胱癌患者，均行尿道电切术治疗，于术后定期应用生理盐水、羟基喜树碱行膀胱内灌注治疗，观察其治疗效果和术后复发情况。结果术中所有入选病例均顺利完成手术，随访24个月有7例复发，占10.29%。出现膀胱刺激症12例，占17.65%，骨髓抑制2例，占2.94%。结论经尿道电切术联合羟基喜树碱延长膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌疗效令人满意，可有效降低术后复发率，适用于浅表性膀胱癌的临床治疗。
-
羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精包合作用研究
目的:研究羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精的包合,寻找改善羟基喜树碱溶解度的新方法.方法:研磨法制备包合物,以差示热分析法和红外光谱法对包合物进行鉴定,采用紫外分光光度法、相溶解度法、计算机模拟计算法验证羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精包合物的形成.结果:羟基喜树碱能够与羟丙基-β-环糊精形成物质的量比为1∶1的包合物,且溶解度由原来的0.22μg·mL-1增至包合后的38.2μg·mL-1.结论:羟丙基-β-环糊精可提高羟基喜树碱的溶解度.
-
羟基喜树碱半固体脂质纲米粒的体外药剂学性质研究
目的:制备羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN).方法:在单因素考察的基础上,通过正交设计优选处方和制备工艺,并对优化条件下制备的HCPT-SSLN进行质量评价.结果:制备的HCPTSSLN平均粒径为130.5 nm,多分散系数为0.18,载药量为2.51%,包封率为79.19%,Zeta电位为-33.1mV;体外释药规律符合Weibull方程lnln[1/(1-Q)]=0.263 3Int+0.050 9(r=0.948 5);HCPT-SSLN 4 ℃下放置6个月,纳米粒外观、粒径及包封率无明显变化.结论:所制备的HCPT-SSLN包封率和载药量较高,粒径分布均匀,稳定性良好,体外释药具有缓释特点,为羟基喜树碱的临床应用提供了更广阔的前景.
-
载羟基喜树碱聚乳酸微球的制备与体外释药研究
目的:研究载羟基喜树碱的聚乳酸微球的制备方法并考察其体外释药性质.方法:以PLA为成膜材料,采用改良乳化-溶剂挥发法,制备载羟基喜树碱的聚乳酸微球并优化制备工艺；对载药微球进行表征；超声介导下进行载药微球的体外释药试验.结果:微球粒径在1 ～7 μm,大小均一；羟基喜树碱浓度在10mg· mL-1下,载药微球包封率为62.2％,载药量为1.69％；药物体外释药符合Higuchi方程.结论:采用乳化-溶剂挥发法,以PLA为成膜材料可制得具有较高包封率的羟基喜树碱微球,有望实现降低羟基喜树碱绐药量、减少不良反应,提高靶向性的目标.
-
基于聚多巴胺的羟基喜树碱纳米晶的制备及其抗骨肿瘤作用
目的:制备以阿伦磷酸钠为靶头的聚多巴胺羟基喜树碱纳米晶,并进行体外抗骨肿瘤的研究.方法:采用碱溶酸沉联合高压均质的方法制备羟基喜树碱纳米晶,通过将盐酸多巴胺置于碱性环境中,在纳米晶表面形成聚多巴胺,随后与阿伦磷酸钠结合得到新型阿伦磷酸钠-聚多巴胺-羟基喜树碱纳米晶.采用动态光散射法、透射电镜法考察粒径及形态,高效液相法测定羟基喜树碱含量,并对其不同介质稳定性、体外释放、溶血性、体外抗骨肉瘤活性进行研究.结果:成功制得阿伦磷酸钠-聚多巴胺-羟基喜树碱纳米晶,球形,粒径为(148.7±3.0) nm,Zeta电位为(-19.5±1.45)mV,在5％葡萄糖、血浆中粒径基本稳定.体外缓慢释放,且具有一定的酸敏特性,在96 h累积释放率达90.04％;体外羟基磷灰石实验证明其亲骨性吸附率达48％;体外细胞毒性实验(MTT)结果显示阿伦磷酸钠-聚多巴胺-羟基喜树碱纳米晶对骨肉瘤(U20S-LucteT-on)细胞具有一定的抑制作用.结论:制备的阿伦磷酸钠-聚多巴胺-羟基喜树碱纳米晶粒径较小、稳定性良好、且具有缓释及酸敏特性、提高了羟基喜树碱抗骨肉瘤(U20S-LucteT-on)的作用.
-
羟基喜树碱磷脂复合物的溶解性考察与表征
目的:制备羟基喜树碱磷脂复合物,进行溶解度考察和表征,推测其形成机理并为下一步的制剂制备提供参考.方法:以四氢呋喃为复合溶剂制备羟基喜树碱磷脂复合物,考察磷脂复合物在正辛醇与氯仿2种溶剂中的溶解性能,并采用紫外(UV)、红外(IR)与差示扫描量热法(DSC)对复合物进行表征.结果:羟基喜树碱磷脂复合物在氯仿中的溶解度显著提高但不稳定.紫外、红外图谱与DSC结果验证了复合物的形成.结论:羟基喜树碱可能与磷脂的极性端复合形成复合物,药物的脂溶性与溶出速率得以提高.
-
载羟基喜树碱双嵌段共聚物纳米粒的制备与评价
目的:研究载羟基喜树碱双嵌段共聚物纳米粒的制备方法并进行评价.方法:以可降解聚合物甲氧基封端的聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸(MePEG-PLGA)为载体,羟基喜树碱(HCPT)为模型药物,采用改良的透析法制备羟基喜树碱双嵌段共聚物纳米粒.并对其进行质量评价与体外释药试验.结果:MePEG-PLGA-HCPT纳米粒为实心球形壳核结构,表面圆滑,粒径分布均一,分散性好,平均粒径为(120.1±2.4) nm、多分散系数为(0.057±0.021)、Zeta电位为(-31.2 ±0.98)mV;载药量为(7.42±0.23)％,包封率为(44.5±0.84)％;且HCPT以晶体形状态均匀分布于纳米粒中.其在3种pH条件下的体外释放分为突释和缓释2部分,且随着释放介质pH值的上升,纳米粒释放速率加快,并且药物能缓释30 d以上.结论:Me-PEG-PLGA-HCPT纳米粒具有缓释的特点,有用于肿瘤临床治疗的潜能.
关键词： 双嵌段共聚物 羟基喜树碱 甲氧基封端的聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸 纳米粒 -
市售羟基喜树碱制剂的含量考查
目的:考查几种市售羟基喜树碱制剂的含量.方法:用高效液相紫外检测法对来源于9个厂家14个批次的羟基喜树碱制剂进行含量比较.结果:羟基喜树碱和内标保留时间分别为4.8min和6.5min,标准曲线在0.5～10μg·mL-1范围内线性关系良好.各厂家制剂含量在73%～98%之间.结论:该法适用范围广;相同剂型不同厂家的产品含量有差异.
-
羟基喜树碱脂肪乳的制备及其在人血浆中稳定性考察
目的:制备羟基喜树碱(HCPT)静脉注射脂肪乳,研究其在人血浆中对内酯型药物的保护作用.方法:采用乳化均质法,以注射级大豆油为油相,大豆卵磷脂为乳化剂制备O/W型的HCPT脂肪乳;测定乳剂的粒径和Zeta电位,考察含药脂肪乳的稳定性.通过体外血浆实验研究脂肪乳和注射液中的药物在人血浆中的稳定性.结果:HCPT静脉注射脂肪乳的物理稳定性良好,含量为(78.6±1.1)mg·L-1,平均粒径为(161.7±2.4)nm,Zeta电位为(-42.4±1.1)mV,115℃高压灭菌30min脂肪乳性状维持良好.与普通HCPT注射液相比,4h内脂肪乳可以显著降低血浆中药物内酯型向羧酸盐型的转化速率.结论:HCPT静脉注射脂肪乳剂可以显著提高血浆中内酯型药物的比例,从而提高药物的抗癌活性.
-
羟基喜树碱对人肺癌和人胚肺成纤维细胞的细胞毒作用
目的：研究羟基喜树碱（HCPT）对人肺癌细胞A549及人胚肺成纤维细胞MRC-5不同的细胞毒作用及其机制。方法 HCPT20-200μmol·L-1作用A549及MRC-5细胞24，48和72h或脉冲给予HCPT 50-400μmol·L-1作用24 h后恢复培养5 d，MTT法测定细胞存活；倒置相差显微镜下观察细胞形态学的变化；流式细胞术测定HCPT 50μmol·L-1作用A549及MRC-5细胞48 h后细胞周期及凋亡。结果HCPT 20～200μmol·L-1作用48 h对A549和MRC-5细胞的增殖抑制作用均存在浓度依赖性，浓度-效应相关系数分别为0．898（P＝0．015）和0．996（P＝2．56E-5），并且HCPT对A549细胞表现出更大的细胞毒活性，与MRC-5细胞相比有显著性差异（P＜0．05）。HCPT作用A549及MRC-5细胞48 h的IC50分别是（24．00±0．69）μmol·L-1和（123．63±3．89）μmol·L-1，表明A549细胞在HCPT作用48 h时对药物的敏感性高于MRC-5细胞4倍之多。形态学观察发现，HCPT 50μmol·L-1作用48 h可引起大量A549细胞变圆、收缩，细胞质膜出泡及细胞溶解发生，相同情况下MRC-5细胞形态变化不明显。细胞周期和凋亡检测发现，HCPT 50μmol·L-1作用48 h，引起A549细胞S期和G2/M期阻滞并诱导其凋亡，但是只引起MRC-5细胞发生S期阻滞，凋亡不明显。HCPT 50-400μmol·L-1脉冲作用24 h后5 d恢复生长实验表明，A549细胞比MRC-5细胞受到更强的生长抑制作用，并且在开始恢复的24 h内，HCPT对2种细胞增殖的抑制作用仍然存在。在观察测定的5 d时间内，A549细胞及MRC-5细胞都没有完全恢复生长，但MRC-5细胞的恢复速度要快于A549细胞。结论 A549细胞比MRC-5细胞对于HCPT更为敏感，可能的机制有HCPT可以引起A549细胞S期和G2/M期阻滞并诱导其凋亡，而HCPT仅仅引起MRC-5细胞S期阻滞。
-
羟基喜树碱磷脂复合物固体分散体和油制剂生物利用度的比较
羟基喜树碱在体外具有确切的药理作用,但是由于自身的各种原因导致其体内生物利用度很低,限制了在临床上的应用.本文采用磷脂复合物技术改善其溶解性能并提高生物利用度.X-衍射实验确定了羟基喜树碱磷脂复合物(HCPT-PC)的形成.但是磷脂复合物粘性较大,影响了药物的溶出进而不利于药物的吸收.为了改善磷脂复合物粘性较大的问题,通过简单的制备工艺制备了HCPT-PC固体分散体(HCPT-PC-SD)和油制剂(HCPT-PC-lipid-based formulations).结果显示,固体分散体技术大大改善了HCPT-PC中药物的溶出速率,在45 min内溶出度达到91.73％.药动学研究结果显示,与HCPT-PC相比,HCPT-PC-SD和油制剂的AUC0-t得到进一步提高.因此,固体分散体和油制剂是进一步提高HCPT-PC生物利用度的有研究前景的给药系统.HCPT-PC油制剂生物利用度与HCPT-PC-SD相比,提高效果更为明显.而且由于HCPT-PC油制剂的制备工艺简单,有利于实现工业化生产.
-
羟基喜树碱注射液在肿瘤患者体内的群体药代动力学
目的 研究羟基喜树碱在肿瘤患者的群体药动学(PPK)特征,为临床调整肿瘤患者的个体用药提供新途径.方法 60例肿瘤患者静脉滴注羟基喜树碱后,采集不同时间的静脉血样260个点,HPLC测定羟基喜树碱的血药浓度.以非线性混合效应模型(NONMEM)程序法分析羟基喜树碱群体药代动力学参数.结果 羟基喜树碱二室模型终的群体药动学参数群体标准值CL1,V1, CL2,V2分别为(18-3±4.71)L·h-1, (12.6±2.15)L, (18.3±2.32)L·h-1, (26.8±4.81)L.男性的中央室清除率是女性的1.512倍,群体模型有较好的拟合优度.结论 NONMEM法对二室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好的相关性,性别对中央室清除率参数影响较大.本试验获得的羟基喜树碱群体参数可以为羟基喜树碱在肿瘤病人的-临床个体化用药提供支持.
-
羟基喜树碱修饰纳米粒的制备及药动学研究
目的 制备包载羟基喜树碱(HCPT)的聚乙二醇单甲醚-聚氰基丙烯酸异辛酯(MePEG-PIOCA)纳米粒,并进行了质量评价,研究了其在小鼠体内的药动学.方法 采用纳米沉析法制备HCPT/MePEG-PIOCA纳米粒;透射电镜观察纳米粒的形态;激光粒度分析仪检测粒径分布和Zeta电位;紫外可见分光光度法评价载药量、包封率及体外释药;高效液相色谱法检测并比较HCPT注射液和HCPT/MePEG-PIOCA纳米粒在小鼠体内的药动学参数.结果 本法制备的HCPT/MePEG-PIOCA纳米粒呈球形,分布均匀;平均粒径为95 nm,多分散指数PDI=0.146,Zeta电位为-15.9 mV;包封率和载药量分别为72.9%和11.31%;体外释药由突释相和缓释相组成,0.5 h的释放率为21%;HCPT注射液和HCPT/MePEG-PIOCA纳米粒的主要药动学参数为:t_(1/2α)分别为0.16和0.32 h,t_(1/2β)分别为0.51和6.26 h,V_((c))分别为0.28和0.66 L·kg~(-1),CL_((s))分别为0.75和0.19L ·h~(-1)·kg~(-1),AUC分别为3.34和12.87 mg·h·L~(-1).结论 羟基喜树碱纳米粒具有缓释和长循环作用.
关键词： 羟基喜树碱 聚乙二醇单甲醚-聚氰基丙烯酸异辛酯 纳米粒 药动学 -
不同聚乙二醇相对分子质量对包载羟基喜树碱的PEG-PHDCA纳米囊泡体外释放和体内药动学行为的影响
目的探讨不同聚乙二醇(PEG)相对分子质量对包载羟基喜树碱的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)纳米囊泡体内外行为的影响.方法采用薄膜分散-水化超声法制备了羟基喜树碱的PEG-PHDCA纳米囊泡,在研究该纳米囊泡的形态、粒径、载药量、包封率、冷冻干燥工艺后对其体外释药特征及体内药动学参数进行测定.结果纳米囊泡的载药量、体外释药、体内药动学行为等与不同PEG相对分子质量有关.随着PEG相对分子质量从2 000上升到10 000,囊泡的载药量从3.04%下降到1.99%;体外释药符合Higuchi方程,随PEG相对分子质量的上升,囊泡的释药速率加快;在SD大鼠的药动学实验中,血药浓度-时间曲线符合二室开放药动学模型,PEG相对分子质量为2 000,5 000,10 000的PEG-PHDCA纳米囊泡可分别将HCPT的血浆半衰期从0.72 h延长到7.17,11.46,6.39 h(P＜0.001),AUC分别为HCPT的8.40,24.50,6.24倍(P＜0.001).结论在本实验范围内,PEG相对分子质量为5 000的PEG-PHDCA载药纳米囊泡体外具有一定的缓释作用,体内具有佳的长循环效果.
关键词： 薄膜分散-水化超声法 羟基喜树碱 长循环 药动学 -
雾化吸入与静脉注射羟基喜树碱在兔体内的药动学比较
目的 比较雾化吸入与静脉注射羟基喜树碱在兔体内的药动学特点.方法 采用高效液相色谱法测定不同时间点兔血浆中羟基喜树碱浓度,对雾化吸入和静脉注射给药后的血药浓度数据进行了药动学分析.结果 雾化吸入给药后血浆中的含量显著降低.雾化吸入组与静脉给药组相比,MRT,t1/2显著延长,AUC显著减小,其绝对生物利用度仅为(10.69±3.29)%.结论 雾化吸入给予羟基喜树碱血药浓度显著降低,绝对生物利用度较低.改用雾化吸入途径给药治疗肺癌可以显著提高疗效而相对降低毒副作用.
-
羟基喜树碱包衣纳米脂质体在小鼠体内的抗肿瘤活性研究
目的 比较羟基喜树碱(HCPT)氯化壳聚糖包衣纳米脂质体与HCPT注射液、HCPT脂质体、HCPT纳米脂质体在小鼠体内的抗肿瘤活性.方法 采用动物移植性肿瘤的瘤重实验法,用小鼠艾氏腹水瘤癌细胞接种于小鼠右侧背部皮下形成实体瘤.以5 mg·kg-1HCPT的剂量给药,考察不同制剂对实体瘤的瘤重抑制率及肿瘤坏死范围.结果 HCPT包衣纳米脂质体给药组的瘤重抑制率及肿瘤坏死范围均显著高于其他几种制剂给药组(P＜0.05).结论 同HCPT注射液、HCPT脂质体及HCPT纳米脂质体相比,HCPT包衣纳米脂质体的抗肿瘤活性有显著提高.
-
羟基喜树碱包衣纳米脂质体的制备及在小鼠体内组织分布的研究
目的研究羟基喜树碱(HCPT)氯化壳聚糖(CS-HCl)包衣纳米脂质体(nanoliposomes)的制备方法,并考察其在小鼠体内的组织分布.方法采用薄膜分散法制备HCPT脂质体,用CS-HCl包衣后乳匀,得到CS-HCl包衣的HCPT纳米脂质体(平均粒径＜100nm).除去游离HCPT后,测定其包封率(EE%)、平均粒径、粒径分布及Zeta电位.以5 mg·kg-1羟基喜树碱的剂量小鼠尾静脉注射HCPT注射液、普通HCPT脂质体、HCPT纳米脂质体、包衣HCPT纳米脂质体,测定血浆及肝、脾组织中的血药浓度.结果包衣HCPT纳米脂质体的EE%为(61.2±1.20)%,平均粒径为(91.9±8.78)nm,Zeta电位为(55.1±1.04)mV(n=3).包衣HCPT纳米脂质体在血液中AUC0～48为HCPT纳米脂质体的1.3倍,为普通HCPT脂质体的4.7倍,为注射液的25.4倍.AUCplasma/AUCRES表明,包衣HCPT纳米脂质体为HCPT纳米脂质体的1.4倍,为普通脂质体的8.7倍,为注射液的3.4倍.结论该包衣HCPT纳米脂质体具有大小均匀,带有较大正电荷,能显著延长药物在血液循环中的时间,减少RES对脂质体的吞噬作用等特点.
-
羟基喜树碱在脂质体/水相中分配的影响因素研究
目的 检测羟基喜树碱在脂质体/水相中的分配,考察影响分配的因素,探讨羟基喜树碱与脂质体膜的结合活化能.方法 采取平衡透析法测定羟基喜树碱在脂质体/水相中的分配系数,考察了脂质体膜(磷脂种类、磷脂与胆固醇比例)、外界溶液pH值及离子强度对药物在脂质体/水相中分配的影响;根据表观分布平衡常数的自然对数(lnK_(app))与绝对温度倒数(1/T)的直线斜率(-△G/R),计算药物分子和脂质体膜之间的结合活化能.结果 随着脂质体膜的刚性增强,药物在脂质体膜中的分配降低;随着溶液中碱性增强(pH>4.0),药物在脂质体膜中分配逐渐降低;随着溶液中离子强度的增强,药物在脂质体膜中分配提高.药物与脂质体膜的结合活化能(△G)为-11.698 kJ·mol~(-1).结论 羟基喜树碱在脂质体中的分配受磷脂膜、溶液pH值、离子强度等的影响,药物与脂质体膜的结合为放热反应.
