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糖尿病角膜创伤愈合过程中信号通路的研究进展
糖尿病患者角膜创伤愈合延迟可能与角膜细胞中MAPK信号通路活化、TGF-β信号通路传导减弱、胰岛素信号通路相关基因表达异常及胰岛素受体表达下降有关联.此外,NF-κb炎性通路以及细胞色素C凋亡通路异常激活,也对糖尿病角膜创伤愈合产生不利影响.本文旨在综述糖尿病角膜创伤愈合过程中相关信号通路的研究进展.
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蛋白多糖及胶原与角膜创伤愈合
蛋白多糖及胶原为角膜细胞外基质的重要组成成分,在角膜创伤愈合中起重要作用,本文就其结构功能,与细胞外基质的关系,在某些疾病情况下的改变以及研究进展方面作以概述.
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整合素-α5及其配体在大鼠角膜创伤愈合中的表达
整合素属细胞黏附分子,是由α和β亚单位通过非共价键形式结合成为跨膜糖蛋白,主要介导细胞与细胞和细胞与细胞外基质间的黏附,并在角膜创伤愈合中起重要作用[1,2].α5主要与β1结合.文献报道,配体纤维连接蛋白(fibronectin,FN)是以二聚体形式存在的大分子糖蛋白,经典受体为整合素-α5,大鼠角膜移植术后角膜创缘上皮细胞、迁移上皮细胞膜基底面及基质切口边缘α5及FN蛋白表达量明显增加;当创伤愈合后,其α5及FN蛋白表达消失[3,4].为此我们对大鼠角膜创伤愈合中整合素-α5及FN蛋白表达量进行检测,探讨其在角膜创伤愈合中的作用,现将结果报告如下.
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丝裂原活化蛋白激酶通路在角膜创伤愈合中的作用
丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK）是哺乳动物细胞中重要的信号转导通路，细胞通过这一通路将细胞外信号传递到细胞内，从而调节细胞增殖、迁移、分化及凋亡等生理过程，以及创伤愈合等病理过程。丝裂原活化蛋白激酶-细胞外调节蛋白激酶（ MAPK-ERK）通路是MAPK通路中近年来研究为广泛的1条。通过信号通路水平调控MAPK-ERK通路的表达，其可能成为临床角膜创伤治疗的有效途径。本文对MAPK-ERK通路的结构和功能等特性，及其在角膜创伤愈合中起到的作用进行综述。
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Fn在角膜创伤愈合中的研究进展
纤维结合蛋白(fibronectin,Fn)是创伤愈合的重要因子之一.作为趋化因子,它对单核细胞、中性粒细胞和成纤维细胞都有化学趋化作用,刺激细胞向创面移动;作为粘附因子,它能粘附成纤维细胞、单核巨噬细胞于各种间质中;作为调理因子,它能与细菌和组织碎片等特异性结合而招引吞噬细胞的净化;作为细胞运动的基质,它参与基质的产生和组装,构成表皮细胞增生和爬行的骨架,等等.近年来,有关Fn在创伤愈合过程中的作用研究得较多,但关于Fn在角膜创伤愈合中的详细机制却不很清楚,现就Fn在角膜创伤愈合过程中的作用及机制,概述如下.
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维甲酸对人角膜基质细胞增殖和移行的影响
目的:探讨维甲酸对角膜基质创伤愈合的可能的作用.方法:利用细胞计数法、MTT法观察维甲酸对培养的人角膜基质细胞增殖的影响;利用缺损闭合实验观察维甲酸对培养的人角膜基质细胞移行的影响.结果:MTT法和细胞计数法显示,维甲酸抑制体外培养的人角膜基质细胞增殖,抑制作用呈剂量、时间依赖性(F检验,P＜0.05),抑制率在11.4%～39.2%.细胞计数法还显示,O.5%苔芬兰染色示各组活细胞率均在90%以上,未见细胞毒性.缺损闭合实验表明,10-6M维甲酸组缺损平均愈合天数明显长于对照组.结论:维甲酸抑制培养的人角膜基质细胞增殖、移行.这些结论为进一步理解控制角膜基质细胞生长分化的机理,为研究控制角膜创伤愈合瘢痕奠定了初步的理论基础.
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TGF-α在 LASIK 手术患者泪液中的表达及其临床意义
目的：探讨转化生长因子α（ TGF-α）在准分子激光原位角膜磨镶术（ LASIK）患者泪液中的表达及其临床意义。方法：将40例（80眼）在我院行LASIK手术治疗患者作为研究对象，采用双抗体夹心酶联免疫吸附分析法（ ELSIA）检测患者手术前后不同时间点泪液中TGF-α的表达情况，分析泪液中TGF-α浓度与角膜创伤愈合的关系。结果：LASIK术后1 d泪液TGF-α浓度高，然后呈逐渐下降的趋势，至术后3个月降至低，且与术前水平相比较，差异无统计学意义（P＞0．05），而术后1、7 d及1个月的泪液TGF-α浓度与术前比较差异均有统计学意义（P＜0．05），且术后各个时间点比较差异有统计学意义（P＜0．05）。 LASIK术后，基质层角膜细胞减少值、基质层碎片计数以术后1d高，随后不断下降，术后不同时间点比较，差异有统计学意义（分别F＝5．832、F＝6．369，均P＜0．05）；且基质层角膜细胞减少值、基质层碎片计数与泪液中TGF-α浓度呈正相关（分别r＝0．68、0．61，P＜0．05）。术后不同时间点的角膜内皮细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0．05），且与TGF-α浓度无相关性（P＞0．05）。结论：LASIK术后泪液中TGF-α浓度呈先升高后降低至术前水平的趋势，术后泪液中高度表达的TGF-α对角膜细胞的增殖、分裂、趋化、移行等过程具有很好的促进作用，有利于角膜创伤的愈合。
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糖尿病小鼠的角膜创伤修复以及神经改变
目的 通过研究糖尿病小鼠角膜创伤愈合以及创伤后血管、中性粒细胞和神经纤维的改变,了解糖尿病对小鼠角膜创伤愈合的影响.方法 80只小鼠随机分成对照组(40只)和模型组(40只),应用链脲佐菌素诱导建立糖尿病模型.对模型组和对照组小鼠血糖、体质量进行监测.制作小鼠角膜上皮创伤模型,观察糖尿病小鼠角膜上皮创伤愈合情况,并对创伤后角膜缘血管、中性粒细胞分布情况进行观察.采用免疫荧光分析神经纤维在这两组小鼠角膜分布的差异.结果 模型组在注射链脲佐菌素后24 h,血糖升高至(17.1±0.5)mmol·L-1,此时对照组为(6.7±0.2) mmol·L-1(P＜0.05).6d时模型组体质量显著降低至(28.2±0.9)g,2d、3d、4d、5d、6d时组间血糖、体质量差异均有统计学意义(均为P＜0.05),符合糖尿病改变.模型组小鼠创伤愈合时间比对照组延后5d.模型小鼠角膜缘部位的血管纤细、稀疏,创伤后2d对照组中性粒细胞为(212.3±6.3)个/视野,模型组为(184.7±3.2)个/视野,差异有统计学意义(P＜0.05).对照组的中央、旁中央、周边角膜神经纤维密度分别为(309.2±27.2) μm3·mm-3、(234.9 ± 11.4) μm3·mm-3、(176.8±14.3)μm3·mm-3,模型组分别为(263.8 ±13.2)μm3·mm-3、(175.1±18.3) μm3·mm-3、(96.3±12.7) μm3·mm-3,差异均有统计学意义(均为P ＜0.05).结论 糖尿病会导致小鼠角膜上皮创伤愈合延迟,以及小鼠角膜血管、中性粒细胞及神经纤维的改变.
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VisuMax飞秒激光准分子激光角膜原位磨镶术术后角膜反应的共焦显微镜观察
目的 观察VisuMax飞秒激光制瓣的准分子激光角膜原位磨镶术(LASIK)术后角膜反应的动态变化.方法 等效球镜为-6.75～-12.50D的近视患者6例12眼行VisuMax飞秒激光制瓣的LASIK.飞秒激光参数设置为脉冲频率200kHz,脉冲能量100～150nJ,瓣直径7.9～8.3mm,预计瓣厚度80～100μm.分别于术后1周、1个月、3个月用裂隙灯检查角膜中央区域的形态,并用共焦显微镜观察中央区域的角膜反应.结果 术后1周、1个月、3个月裂隙灯检查所有手术眼未见haze或瓣皱褶,共焦显微镜下观察所有眼未见明显角膜上皮细胞的形态改变.术后1周,4例6眼观察到近切削界面的基质细胞轻度激活,表现为细胞核反光增强,细胞轮廓可见,切削面反光轻度增强,其余眼未观察到明显的基质细胞激活.角膜基质细胞激活在术后1个月减轻,至术后3个月基本消失.术后所有手术眼均可在切削面持续观察到高反光沉积物,1眼(预期角膜瓣厚度80μm)在共焦显微镜下可见角膜微皱褶.结论 VisuMax飞秒激光LASIK术后存在角膜细胞水平反应的变化,其角膜基质细胞激活程度较轻可能与脉冲能量较低有关.
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胸腺素β4壳聚糖纳米粒的制备及其对NF-κB表达调节治疗兔角膜创伤
目的 考察胸腺素β4壳聚糖(thymosin β4 chitosan,Tβ4/CS)纳米粒的体外性质及其在兔角膜创伤中通过调节核转录因子NF-κB的表达修复角膜的作用.方法 采用离子交联法制备Tβ4/CS纳米粒,考察纳米粒粒径、zeta电位、包封率及体外释放情况.2.0 mg/L的Tβ4/CS纳米粒混悬液滴兔眼,右眼为实验眼,左眼为对照眼,HE染色观察眼表组织学变化,并观察其是否有眼表毒性.建立兔角膜创伤模型,右眼作为实验眼,采用单纯随机抽样法,分为Tβ4-/CS纳米粒组(A组)、Tβ4滴眼液组(B组)、损伤对照组(C组),每组20只.治疗后1、3、7、14 d大体观察及HE染色观察角膜修复情况,并使用RT-PCR方法检测角膜核转录因子NF-κB的表达.结果 Tβ4/CS纳米粒大部分呈规则的球型,粒径为(354.0±1.6)nm,zeta电位为(22.5±0.7)mY,包封率为(76.2±2.8)％,体系较为稳定,具有缓释功能.Tβ4/CS纳米粒滴眼液对兔眼睑、结膜、角膜无损害；明显下调兔创伤角膜中的NF-κB的表达促进角膜修复,各时间点各组间差异具有统计学意义(P＜0.01).结论 胸腺素β4壳聚糖纳米粒滴眼液通过下调兔创伤角膜中的NF-κB的表达促进角膜修复,对兔眼表无损害.
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P38 MAPK在角膜创伤愈合过程中的作用
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)级联是细胞内重要的信号传导系统.细胞通过这一信号传导系统将细胞外信号传递到细胞核内,介导细胞产生反应,调节细胞生长、增殖、分化和凋亡等生理过程及创伤愈合和炎症反应等病理过程.近年来发现一类新的MAPK通路-p38 MAPK信号通路,对其结构和功能以及在角膜创伤愈合修复和炎症反应中的作用已有了进一步的了解,在信号通路水平调控p38 MAPK的表达和活性,可能成为临床角膜创伤治疗的新途径.
