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自身免疫性肝病重叠综合征诊治进展
自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)等.同时存在AIH、PBC或PSC特征者称为重叠综合征,若不及时接受治疗常可迅速进展至肝硬化和肝功能衰竭.早期诊断和治疗可显著改善预后.本文就近年自身免疫性肝病重叠综合征的诊治进展作一阐述.
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自身免疫性肝病诊治面临的挑战
自身免疫性肝病(AILD)以循环中出现自身抗体、肝组织学炎症表现和血清免疫球蛋白水平升高为特点,主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)和重叠综合征.早期诊断和早期治疗可显著改善患者预后,提高生活质量.本文将重点评述我国AILD研究中取得的进展和遇到的难点问题.
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原发性胆汁性肝硬化食管静脉曲张患者相关指标的临床价值
目的 了解预测原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者出现食管静脉曲张的临床指标.方法 回顾性分析2013年1月至2016年12月新疆医科大学第一附属医院PBC患者351例,其中食管静脉曲张173例,无静脉曲张178例.比较两组患者的ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)、γ-GT、TBil、白蛋白、PT、血小板计数、AST与ALT比值(AAR)、基于4因子的肝纤维化指标(FIB-4)、AST与血小板比值指数(APRI)和Mayo评分.正态分布的计量资料以x-±s表示,非正态分布的以M(P25,P75)表示;组间比较采用成组t检验或秩和检验.单因素分析上述检测指标与食管静脉曲张的相关性,多因素非条件Logistic回归分析筛选可独立预测PBC患者出现食管静脉曲张的临床指标.结果 PBC食管静脉曲张患者年龄、PT、TBil、AAR、FIB-4、APRI和Mayo评分高于无食管静脉曲张患者,分别为(60.3±10.6)岁比(51.9±10.9)岁、(13.31±3.12) s比(11.17±2.42) s、28.06(18.05,60.06) mmol/L比15.39(10.64,33.63) μmol/L、1.69±0.91比1.23±0.95、6.18(4.05,9.16)比1.80(1.10,2.74)、1.95(1.12,3.08)比0.69(0.38,1.57)和6.45±1.52比4.62±1.53;而ALT、γ-GT、白蛋白和血小板计数水平低于无食管静脉曲张患者,分别为36.60(19.88,74.28) U/L比59.32(23.58,132.70)U/L、71.00(38.36,165.38) U/L比125.00(37.50,336.21)U/L、(29.78±6.33) g/L比(39.51±25.16)g/L和(103.43±52.84)×109/L比(234.44±90.40)×109/L,差异均有统计学意义(t=-7.25、t=-7.18、Z=-5.823、t=-4.60、Z=-8.427、Z=-12.661、t=-11.25、Z=-3.218、Z=-2.987、t=4.94、t=16.63,均P<0.01).多因素非条件Logistic回归结果显示:血小板计数<149×109/L(OR=0.966,95%CI:0.957~0.974)、PT>11.95 s(OR=0.705,95%CI:0.569~0.874)、TBil>17.19 μmol/L(OR=0.99,95%CI:0.982~0.999)、FIB-4>3.02(OR=0.868,95%CI:0.807~0.932)和Mayo评分>4.88(OR=6.053,95%CI:2.388~15.342)为预测食管静脉曲张独立的临床指标.结论 血小板计数、PT、TBil、FIB-4和Mayo评分可作为预测PBC患者食管静脉曲张的临床指标.
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PBC命名共识解读:从原发性胆汁性肝硬化到原发性胆汁性胆管炎
原发性胆汁性肝硬化是一类消化科常见疾病,它的命名一直备受争议,许多诊断为此疾病的患者并未出现肝硬化,为能精确反映大部分患者的疾病自然发展史,结合临床对于该疾病重新命名的强烈意愿,本文重点解读原发性胆汁性肝硬化到原发性胆汁性胆管炎命名的改变过程.
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王灵台教授治疗原发性胆汁性胆管炎经验撷英
王灵台教授根据中医理论及多年临床经验,认为原发性胆汁性胆管炎的病机主要为“阴阳失调”,治疗应以“调和阴阳”为原则,强调祛邪不伤正,综合调护患者的免疫水平.
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CD39+和CD73+调节性T细胞与原发性胆汁性胆管炎肝脏损伤的相关性研究
目的 分析原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)患者腺苷代谢通路相关分子的变化及其与PBC炎性损伤的关系.方法 连续选择2016年10月-2017年10月在太仓市第一人民医院和常熟市第二人民医院就诊的PBC患者49例和体检健康者36例.流式细胞术分析外周血腺苷代谢通路关键分子CD39和CD73在CD4+T细胞和Foxp3+调节性T细胞(Treg)中的表达情况,高效液相色谱串联质谱(UHPLC-Q-TOF/MS)分析患者血清三磷酸腺苷(ATP)水平.分析以上指标的统计学差异及其与肝脏炎性损伤指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)和Mayo评分之间的相关性.结果 PBC组CD4+ CD39+T细胞占CD4+T细胞比例[(5.28±1.92)％]较对照组[(11.01±3.19)％]显著降低(t=10.25,P＜0.01),CD4+ CD25+ Foxp3+ CD39+T细胞(CD39+ Treg)在Foxp3+ Treg中所占比例[(23.75±9.48)％]同样显著低于对照组[(54.68±5.18)％],差异有统计学意义(t=13.79,P＜0.01).PBC组和对照组CD4+CD73+T细胞在CD4+T细胞中的占比和CD4+ CD25+ Foxp3+ CD73+T细胞在Foxp3+ Treg中的占比差异无统计学意义(t值分别为2.235和1.083,P＞0.05).PBC组血清ATP水平[(200.28±79.41) μg/L]明显高于对照组[(89.20±33.76)μg/L],差异有统计学意义(t=8.367,P＜0.01).PBC组CD39+ Treg占Treg比例与ATP、GGT和Mayo评分水平呈负相关关系(r值分别为-0.413、-0.378和-0.382,P值分别为0.003、0.007和0.007).结论 CD39+ Treg在PBC患者中比例显著降低,可能通过降低ATP的分解导致炎性损伤加剧.CD73+ Treg在PBC患者中未见明显变化.
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原发性胆汁性胆管炎的自身抗体标志物研究进展
原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一种复杂的自身免疫性肝病.临床依据临床表现以及生物化学、免疫学、影像学和病理组织学检查结果进行诊断,其中血清抗体标志物为PBC诊断的主要依据.该文就目前临床上常用及新近发现的PBC特异抗体标志物的特性及临床意义进行综述.
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原发性胆汁性胆管炎患者外周血单核细胞极化分析
目的 探讨原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者外周血单核细胞极化情况及其临床意义.方法 收集PBC患者33例和健康人对照28例.用流式细胞术检测外周血单核细胞M1和M2比例及M2/M1比值,并在PBC患者与健康人对照间以及早期和晚期PBC患者之间进行比较.结果 PBC患者外周血单核细胞M2比例明显高于健康人对照(P=0.001),而M1比例及M2/M1比值在疾病组和健康人对照组之间差异无统计学意义(P>0.05).早期PBC患者外周血单核细胞M1比例明显高于中晚期PBC患者(P<0.001),M2比例和M2/M1比值则明显低于中晚期患者(P<0.001).在PBC患者中,外周血单核细胞M1比例与碱性磷酸酶(ALP)和总胆汁酸(TBA)水平间相关性有统计学意义(r s=0.565、-0.394,P<0.05),与丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(D-Bil)和,γ-谷氨酰基转移酶(GGT)之间无相关性;M2只与ALP呈正相关,相关性有统计学意义(r s=0.588,P<0.001);M2/M1比值与ALP、D-Bil、GGT及TBA间相关性均有统计学意义(P<0.05).结论 PBC发生发展过程中,单核巨噬细胞的极化状态动态变化,早期炎症阶段主要向M1极化,中晚期纤维化、硬化阶段主要向M2极化.
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原发性胆汁性胆管炎自身抗体定性和定量分析的比较及其临床意义
目的 以定性和定量方法检测原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者自身抗体,比较方法学间的差异及其临床意义.方法 选择2016年8月—2018年7月在常熟市第二人民医院、太仓市第一人民医院和张家港市第一人民医院就诊的PBC患者74例.分别以多重微珠流式免疫荧光法、免疫印迹法和间接免疫荧光法检测抗线粒体抗体和抗核抗体,分析各自身抗体在PBC中的分布、不同方法学间的符合度及其与肝功能各指标间的关系.结果 所有PBC患者均为抗线粒体抗体M2阳性,抗核抗体中anti-gp210和anti-SP100阳性率分别为22.9％、20.3％;微珠流式免疫荧光法和免疫印迹法检测结果中除抗RNP、Scl-70和Centromere B(Cent B)抗体之外其他自身抗体的符合率均超过90％,其中AMA-M2和抗Sm抗体的两种方法检测结果符合率为100％;AMA-M2定量结果与肝功能各指标间相关性无统计学意义(P>0.05);anti-gp210阳性组患者AMA-M2浓度、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(T-Bil)较阴性组显著升高(P<0.05);anti-SP100阳性组患者SSA 60、SSB、RNP、RibP、dsDNA、Histone、PCNA和Cent B抗体表达水平较阴性组显著升高(P<0.05).结论 PBC患者自身抗体定量和定性检测结果间具有良好的相关性,AMA-M2定量检测结果与anti-gp210的关系提示其可能与患者病情严重程度和临床预后有关.
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原发性胆汁性胆管炎患者血清游离TAM受体家族分子的水平及临床意义
目的 探讨血清游离TAM受体家族分子在原发性胆汁性胆管炎(PBC)中的水平变化及其临床意义.方法 收集PBC患者64例和健康人对照57例.用ELISA法检测血清Gas6、蛋白S、sTyro-3、sAxl和sMer的水平,在PBC患者和健康人对照间进行结果比较,在PBC中分析这些分子与肝功能生化指标的相关性.结果 PBC患者血清蛋白S水平明显低于健康人对照(P<0.001),而sMer和sTyro-3水平明显高于健康人对照(P<0.001),Gas6和sAxl水平在两组之间差异无统计学意义.在PBC患者中,血清sMer和sTyro-3与碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、总胆汁酸(TBA)之间呈正相关,相关性有统计学意义(P<0.05),但Gas6、蛋白S和sAxl与肝功能生化指标之间无相关性.结论 血清蛋白S、sMer和sTyro-3水平在PBC中明显改变,sMer和sTyro-3可能反映PBC病情,而血清Gas6和sAxl在PBC中无明显改变.
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自身免疫性肝病的治疗药物研究进展
自身免疫性肝病是一组由自身免疫介导的肝脏炎症性疾病,主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎及原发性硬化性胆管炎等.近年来,自身免疫性肝病逐渐成为肝病领域的研究热点,其治疗药物的研究也有了新的突破.综述自身免疫性肝病治疗药物的研究进展.
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细胞毒性T细胞穿入现象在原发性胆汁性胆管炎中的表现及意义
目的：研究原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）中发生CD8+细胞毒性T细胞（cyto－toxic T lymphocyte，CTL）穿入现象及其意义。方法：收集53例PBC患者肝穿刺标本，采用H&E染色和免疫荧光染色方法，在光学显微镜和激光共聚焦显微镜下观察PBC肝组织中CTL的穿入及穿入宿主细胞的类型，并分析与病程的关系。结果：53例PBC患者中10例（18.9%）发生淋巴细胞穿入肝细胞，15例（28.3%）发生淋巴细胞穿入胆管上皮，仅1例患者同时存在淋巴细胞穿入肝细胞和胆管上皮细胞。免疫荧光染色证实穿入的淋巴细胞是CD8阳性细胞毒性T细胞（CTL）。早期PBC患者中4例（22.2%）、晚期PBC患者中6例（17.1%）发生CTL穿入肝细胞，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。早期PBC患者中9例（50.0%）、晚期PBC患者中6例（17.1%）发生CTL穿入胆管上皮，两组差异有统计学意义（Z=2.52，P<0.05）。结论：在PBC肝组织中，CTL可穿入肝细胞和胆管上皮细胞，CTL穿入胆管上皮细胞并导致其发生凋亡可能是PBC发病过程中胆管损伤的机制之一。
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原发性胆汁性胆管炎小鼠模型肝内趋化因子CXCL13的表达
目的 原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者肝内趋化因子CXCL13表达显著增加,但其来源和机制尚不明确.文章旨在通过建立PBC小鼠模型,探索PBC小鼠肝内趋化因子CXCL13的表达及其主要来源细胞. 方法 采用随机数字表法将C57BL/6小鼠分为实验组[n=20,腹腔注射聚肌苷酸-聚胞苷酸(Poly I:C,2次/周,共12周)]和对照组(n=10,腹腔注射,系同实验组等体积磷酸盐缓冲液).酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清AMA水平,HE染色观察肝组织炎症细胞浸润情况.原位灌注酶消化结合磁珠分选法分离小鼠肝内Kupffer细胞、肝血窦内皮细胞以及肝内淋巴细胞,荧光定量PCR检测肝组织以及上述细胞亚群CXCL13 mRNA表达水平. 结果 实验组小鼠血清AMA水平随建模时间延长逐渐上升,首次注射Poly I:C后第4、8、12周阳性率分别为5.9%、52.9%以及76.5%,而对照组小鼠血清AMA水平在整个建模过程中均呈现较低水平,仅在第12周时有2只小鼠AMA水平略高于阳性界值.实验组和对照组小鼠肝组织HE染色结果表明,实验组小鼠肝内汇管区大量炎症细胞浸润,而对照组小鼠肝内未见炎症细胞浸润.流式细胞术检测实验组小鼠Kupffer细胞、肝血窦内皮细胞的分离纯度分别为76%~80%、68%~72%.与Kupffer细胞CXCL13 mRNA表达[2.34(0.22-8.64)]比较,肝血窦内皮细胞、肝内淋巴细胞表达下降[0.27(0.03-1.64)、0.05(0-0.22),P<0.05]. 结论 Poly I:C诱导建立的PBC小鼠模型中肝内升高的趋化因子CXCL13主要来源于Kupffer细胞.
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原发性胆汁性胆管炎肝内胆管上皮细胞TLR4及上皮-间质转化相关标志物的表达
目的:探讨原发性胆汁性胆管炎(PBC)肝内胆管上皮细胞(IBEC)TLR4和上皮-间质转化(EMT)标志物的表达及二者的相关性.方法:应用免疫组织化学技术检测上海长征医院就诊的11例PBC患者和5例正常对照者(肝移植供肝者)的肝组织IBEC中TLR4和EMT相关标志物[E-钙黏蛋白和波形蛋白(Vimentin)]的阳性表达率,分析TLR4与EMT的关系及与PBC纤维化进展的相关性.结果:TLR4在正常对照组IBEC中无表达,在PBC组IBEC表达明显,各期患者TLR4阳性率分别为I期28.6％、II期41.6％、III期64.0％、IV期73.1％,除I期与II期及III期与IV期之间外,各组间差异均有统计学意义(P<0.01);E-钙黏蛋白在正常对照组IBEC中有表达,在PBC组IBEC中表达明显降低,各期E-钙黏蛋白阳性率分别为I期84.0％、II期48.1％、III期23.0％、IV期19.0％,除正常对照组与I期及III期与IV期外各组间差异均有统计学意义(P<0.01);Vimentin在正常对照组IBEC中无表达,在PBC组IBEC中表达升高,各期Vimentin阳性率分别为I期30.0％、II期40.1％、III期73.7％、IV期77.0％,除I期与II期以及III期与IV期外,各组间差异均有统计学意义(P<0.01);PBC患者IBEC TLR4表达与E-钙黏蛋白呈显著负相关(r=-0.927,P<0.001),与Vimentin呈显著正相关(r=0.918,P<0.001),E-钙黏蛋白表达与Vimentin呈显著负相关(r=-0.918,P<0.001).结论:PBC中IBEC TLR4表达明显增高,存在明显EMT现象,TLR4与EMT密切相关,且与PBC纤维化进展关系密切.
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丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基通过活化Toll样受体4影响单核细胞分泌细胞因子
目的:探讨丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基(PDC-E2)是否可以活化Toll样受体4(TLR4)-NF-κB通路,并通过该通路诱导单核细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素12(IL-12)和可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(sTRAIL).方法:培养单核细胞株U937,分为空白对照组、PDC-E2组、PDC-E2+HTA125组和PDC-E2+PDTC组.空白对照组不予任何刺激;PDC-E2组予2、10和50μg/mL的PDC-E2刺激;PDC-E2+HTA125组予10μg/mL的TLR4功能抑制抗体HTA125孵育4 h后,再加入50μg/mL的PDC-E2;PDC-E2+PDTC组加入100 nmol/mL的NF-κB抑制剂PDTC 0.5 h后,再加入50μg/mL的PDC-E2.通过流式细胞术检测TLR4表达,EMSA实验检测NF-κB活化情况,ELISA法检测培养上清TNF-α、IL-12和sTRAIL浓度.结果:2、10和50μg/mL浓度PDC-E2刺激U937细胞24 h,TLR4表达均明显增加,但无浓度依赖性.浓度为50μg/mL的PDC-E2刺激U937细胞1 h,NF-κB即显著活化;至2 h,活化逐渐减少;至4 h,已明显减少.加入HTA125后,NF-κB活性较阻断前显著降低.浓度为50μg/mL的PDC-E2刺激U937细胞24 h,培养上清TNF-α和sTRAIL的浓度显著高于空白对照组(P<0.05),IL-12与空白对照组比差异无统计学意义;至48 h和72 h,TNF-α、IL-12和sTRAIL的浓度均显著高于空白对照组(P<0.05).加入HTA125或PDTC后,各时间点3种细胞因子的浓度均较阻断前显著降低(P<0.05).结论:PDC-E2可以活化TLR4-NF-κB通路,并通过该通路刺激单核细胞分泌细胞因子TNF-α、IL-12和sTRAIL.
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奥贝胆酸在原发性胆汁性胆管炎治疗中的应用
原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性肝病,其药物治疗往往依赖于熊去氧胆酸(UDCA).而UDCA曾是唯一获美国FDA批准治疗PBC的药物.虽然UDCA在治疗过程中有着显著的临床效果,但仍有将近40％的患者应答不佳或出现耐药.奥贝胆酸(OCA)作为一种法尼醇X受体(FXR)激动剂,已由临床试验验证具有降低血清肝生化指标的重要作用.瘙痒是OCA明显的药物不良反应,并且随着用药剂量的增加而加剧.本文就OCA在PBC治疗中的疗效和常见的不良反应作一综述.
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36例原发性胆汁性肝硬化的临床特征分析
目的 探讨原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者的临床特征,以提高对PBC的诊断与治疗水平.方法 对具有完整资料的36例PBC的一般资料、从出现症状或肝功改变到确诊的时间、临床表现、血清化学指标、免疫学、影像学、病理学改变及治疗转归等进行回顾性分析.结果 本组36例PBC患者中女性33例(91.7％).从出现症状或肝功改变至确诊的平均时间为18.95个月,长82个月.临床表现主要为乏力(80.6％)、皮肤瘙痒(69.4％);主要的体征为黄疸(61.1％)和脾大(61.1％)；AMA/AMA-M2阳性率达91.67％；r-谷胺酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和血清白蛋白(ALB)在不同的临床分期中差异有统计学意义(P＜0.05).肝硬化前期组经熊去氧胆酸( UDCA)治疗前后肝功的对比差异有统计学意义(P＜0.05),而肝硬化期组此项对比差异无统计学意义(P＞0.05).结论 PBC以中年女性多见,高滴度AMA及AMA-M2亚型是诊断PBC的主要指标.肝硬化期GGT、TBIL和DBIL的水平明显高于肝硬化前期,而ALB水平反而明显降低.该病病程较长,在早期主要表现为原发性胆汁性胆管炎,需较长时间才发展为原发性胆汁性肝硬化.以UDCA为主的综合治疗能够明显改善早期患者的症状和血清胆汁淤积指标.因此早期发现、早期治疗效果较好.
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原发性胆汁性胆管炎患者红细胞体积分布宽度与肝功能指标的关系
目的：回顾性分析原发性胆汁性胆管炎（PBC ）患者红细胞体积分布宽度（RDW ）与肝功能指标的关系。方法：72例PBC患者按其病理分期分为PBC早期组（n＝32）和PBC晚期组（n＝40），另选体检健康者作为正常对照组（n＝50）。检测比较各组血常规项目中RDW指标和肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL）及白蛋白（ALB）水平差异，并分析PBC患者RDW与部分肝功能指标的相关性。结果：PBC早期组和PBC晚期组RDW、ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平分别显著高于正常对照组（P＜0．05或 P＜0．01），ALB水平均显著低于正常对照组（P＜0．05或 P＜0．01）；并且PBC晚期组RDW、AST、GGT、TBIL较PBC早期组更高，ALB水平较 PBC早期组更低，差异均有统计学意义（P＜0．05或 P＜0．01）。相关性分析显示，PBC患者的RDW与TBIL水平呈显著正相关（r＝0．484，P＜0．01），与ALB水平呈显著负相关（r＝－0．154，P＜0．01），与 AST 水平变化无显著相关性。结论：RDW检测可辅助分析PBC患者肝功能变化。
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养阴通络汤对原发性胆汁性胆管炎临床疗效及对细胞因子的影响
[目的]观察养阴通络汤对原发性胆汁性胆管炎患者临床疗效及血清细胞因子的影响.[方法]将符合诊断标准的78例原发性胆汁性胆管炎患者,按照随机数字表法分为对照组(39例)和治疗组(39例),其中对照组给予熊去氧胆酸治疗,治疗组在对照组的基础上给予养阴通络汤,2组疗程均治疗48周.分别观察2组患者治疗前、后临床症状,血清肝功能、肝纤维化四项及细胞因子水平.[结果]治疗组治疗总反应率为89.74％,治疗组明显优于对照组(P＜0.05);治疗组治疗12、24周中医症状积分较本组治疗前下降(P＜0.05),疗程结束后中医症状积分较本组治疗前明显下降(P＜0.01);2组治疗24周及疗程结束后组间比较,治疗组优于对照组(P＜0.05);2组治疗12周后ALP、TBIL、AST、GGT与本组治疗前比较均下降(P＜0.05);治疗12周后ALP、TBIL、AST、GGT组间比较,治疗组明显优于对照组(P＜0.05),2组疗程结束后ALP组间比较,差异有统计学意义(P＜0.01),疗程结束后TBIL、AST、GGT组间比较,差异有统计学意义(P＜0.05);治疗组治疗后HA、PⅢP较本组治疗前明显下降(P＜0.01),LN、Ⅳ-C较本组治疗前下降,(P＜0.05);2组治疗后组间比较,治疗组明显优于对照组(P＜0.05);治疗组治疗后IL-6、IL-17、IL-22、TNF-α水平较本组治疗前下降(P＜0.05);2组治疗后组间比较,治疗组明显优于对照组(P＜0.05).[结论]养阴通络汤联合UCDA能够明显改善PBC肝功能,减轻肝纤维化程度,调节血清细胞因子水平,临床疗效显著.
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调肝理脾颗粒剂调节原发性胆汁性胆管炎小鼠TGF-β1/Smads信号通路的研究
[目的]明确调肝理脾颗粒剂对转化生长因子(TGF)-β1/Smads信号通路的调节作用,探讨其防治原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)小鼠的分子学机制.[方法]将雌性C57 BL/6小鼠随机分为正常组、模型组、调肝理脾组(5.4g·kg 1·d1)和熊去氧胆酸(UDCA)组(0.1g·kg-·d-1).除正常组外,其余各组采用1％聚肌胞苷酸腹腔注射诱导小鼠PBC模型,同时给药组分别给予相应剂量药物灌胃,每天1次,连续16周.末次给药24 h后,检测肝功能及外周血CD4+ CD25+ Foxp3+含量,取肝脏组织,苏木精-伊红和马松(Masson)染色观察肝脏组织病理学改变情况,免疫组化检测肝组织中Foxp3、TGF-β1、Smad3及Smad7蛋白的表达,实时荧光定量反转录聚合酶链反应(quantitative real-time RT-PCR,qRT-PCR)检测肝组织中TGF-β1、TβRⅠ、TβRⅡ、Smad3及Smad7 mRNA的表达.[结果]与正常组比较,模型组小鼠肝功能异常,肝组织病理损伤明显,外周血CD4+CD25+ Foxp3+含量下降明显,肝组织中Foxp3、TGF-β1、Smad3蛋白及TGF-β1、TβRⅠ、TβRⅡ、Smad3 mRNA的表达明显增加(P＜0.05),Smad7蛋白及mRNA表达减少;与模型组比较,调肝理脾颗粒剂不仅可改善肝功能,增加外周血CD4+ CD25+ Foxp3+含量,减轻肝组织病理损伤程度,减少胶原沉积,还可显著降低Foxp3、TGF-β1、Smad3蛋白及TGF-β1、TβRⅠ、TβRⅡ、Smad3 mRNA的表达(P＜0.05),并上调Smad7蛋白及mRNA的表达(P＜0.05).[结论]调肝理脾颗粒剂对PBC小鼠具有一定的保护作用,其机制可能与调控TGF-β1/Smads信号通路,从而抑制Foxp3表达有关.
