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一个遗传性牙本质发育不全家系的分子遗传研究
目的 研究一个常染色体显性牙本质发育不全家系发病的遗传基础.方法 通过对一个DSPP家系临床检查和家族史调查,连锁分析和DSPP基因的突变检测,以及限制性片段长度多态分析方法,分析该家系发病的分子基础.结果 连锁分析发现,该疾病致病基因与微卫星标记D4S1534完全连锁,对位于该区域的DSPP基因进行测序分析,发现一个新的致病突变(c.49C→T,p.Pro17Ser),该突变位于DSPP基因的第1外显子.该家系所有患者中都检测到了这一致病突变,但家系中的正常个体和100个无亲缘关系的正常人中未发现这个突变.结论 p.Pro17Ser是牙本质发育不全Ⅱ型致病基因DSPP的一个新的致病突变.我们的研究进一步拓展了对牙本质发育不全疾病分子遗传基础的认识.
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显性视网膜色素变性家系已知连锁位点的筛查
目的 用连锁分析法对1个中国人显性视网膜色素变性家系进行已知位点的筛查,寻找其致病基因.方法 随机选取已知致病基因上下约5cM(JB)范围内的27对微卫星标记,确立单倍型,用两点法计箅大优势对数(Lod score)值.结果 所选微卫星标记与该家系表型间大Lod值小于1.结论 基本排除由已知常染色体显性遗传视网膜色素变性的候选基因导致该家系的病变.
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常染色体显性高度近视一家系连锁定位分析
目的 通过连锁定位分析,探讨一个中国原发性高度近视家系的致病基因与已报道高度近视相关连锁位点的关系.方法 选择一个连续3代发病的常染色体显性高度近视家系,选取位于18p11.31,12q21-23,7q36,17q21-23,4q22-27,2q,37.1,7p15.3,15q12-13,10q21.1这9个已报道的常染色体显性高度近视致病基因连锁位点的18个多态性微卫星标记物进行STR基因分型,采用两点法进行连锁分析.结果 本家系受累者皆为高度近视,屈光度从-6.00D到-20.00D不等,符合常染色体显性遗传特征.分析显示此9个遗传标记位点与该家系致病基因均不连锁,比值比均<-1.结论 该家系存在一个新的致病基因连锁位点,需进一步实施全基因组多态性微卫星标记连锁分析以确定该家系致病基因的染色体定位.
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中国东北汉族一个先天性白内障家系致病基因的鉴定
目的鉴定一个先天性白内障家系的致病基因.方法根据已知与先天性白内障有关的12个致病基因的染色体上的定位,分别选取3～4个的微卫星标记位点,对该家系进行连锁分析.通过测序鉴定致病基因 .结果在1q21.1 GJA8位点显示大Lod值2.44.致病基因定位于1q21. 1区的 GJA8基因,构成缝隙连接的缝隙连接蛋白Connexin 50.DNA序列分析鉴定显示其第2外显子的第191个碱基杂合突变T>G导致其蛋白产物第64位缬氨酸转变为甘氨酸.结论 Connexin 50 的V64G新生突变是导致该家系的致病原因.
关键词： 先天性白内障 微卫星标记 连锁分析 Connexin 50 基因 -
三个先天性长QT综合征家系的基因分型
目的对3个先天性长QT综合征(long QT syndrome,LQTS)家族成员进行基因诊断.方法应用位于HERG和SCN5A基因内和邻近的短串联重复序列(short tandem repeat,STR)位点确定染色体单体型,对3个汉族LQTS家系进行单体型连锁分析.结果临床诊断患者15例(其中3例死亡),疑似患者11例.单体型连锁分析结果:LQTS患者14例,排除2例假阳性患者和7例疑似患者.家系1的致病基因位于SCN5A,家系2和家系3的致病基因位于HERG.结论单体型连锁分析能为LQTS基因分型和症状前诊断提供有效手段.
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联合运用St14(DXS52)位点VNTR和 FⅧ基因内的(CA)n重复多态性诊断甲型血友病
目的提高甲型血友病(hemophilia A, HA)家系成员基因诊断及产前基因诊断的准确性和可诊断率.方法采用St14(DXS52)位点的可变串联重复序列和FⅧ基因第13内含子的(CA)n重复多态性连锁分析对HA家系进行间接基因诊断. 结果单用上述2个多态位点中的1个对9个HA家系进行连锁分析,可诊断率均为66.7%,联合2个多态位点,可诊断率则提高到88.9%,完成了4个家系的产前基因诊断,并监测到1例单用St14位点的可变串联重复序列多态连锁分析可能发生的产前诊断的误诊.结论联合采用上述2个多态位点可以对近90%的HA家系作出快速、准确的基因诊断和产前基因诊断.
关键词： 甲型血友病 St14(DXS52)位点 (CA)n重复多态性 连锁分析 基因诊断 -
应用连锁分析法对常染色体显性遗传性多囊肾病进行基因诊断
目的探讨常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)的症状前基因诊断方法.方法 PCR扩增PKD1基因两侧和基因内SM6、16AC2.5、HBAP、KG8共4个微卫星遗传标记,并采用中性聚丙烯酰胺电泳(polyacrylamide gel electrophoresis, PAGE)凝胶、常规变性PAGE凝胶、及含32%甲酰胺、5.6mol/L 尿素的PAGE凝胶进行电泳检测.结果被检测家系疾病与PKD1连锁.在SM6位点上,中性胶检测Ⅱ4和Ⅲ1 均为纯合子,在变性胶检测中则是杂合子.在常规变性PAGE凝胶电泳中,SM6位点扩增产物有很多杂带干扰结果分析,而在含32%甲酰胺、5.6mol/L尿素电泳检测中无杂带干扰,主带很清楚.结论联合应用多个微卫星标记对ADPKD进行连锁分析能有效地进行早期诊断.与中性胶相比,采用变性胶对微卫星标记PCR扩增产物进行电泳检测,所获得的信息含量高;而采用含32%甲酰胺、5.6mol/L尿素的聚丙烯酰胺凝胶更能有效地消除杂带,优于常规变性胶.
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单基因遗传病的胚胎植入前遗传学诊断方法研究进展
目前已知的单基因遗传病超过7000余种,大多数尚缺乏有效的治疗手段.胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)是辅助生殖与遗传诊断相结合的一项技术,是产前诊断的一种早期形式.它通过对植入前胚胎的遗传分析,挑选正常的胚胎移植,可以避免单基因疾病遗传给后代.目前PGD技术已在临床上成功应用20余年.本文针对单基因遗传病的PGD方法进行综述.
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联合应用PCR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方法进行20例苯丙酮尿症产前基因诊断
目的 建立技术简便、准确性高的苯丙酮尿症产前基因诊断方法,探索遗传性疾病的产前基因诊断的临床应用价值.方法 应用聚合酶链反应.单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析的方法,对20例经典型苯丙酮尿症再怀孕家系进行了产前基因诊断.结果 经过产后基因诊断和新生儿血苯丙氨酸浓度筛查的验证,取得令人满意的产前诊断结果.结论 联合应用聚合酶链反应.单链构象多态性和短串联重复序列方法是技术简便、准确性高的产前基因诊断方法,具有较高的临床应用价值.
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中国人指关节粘连家系中的致病基因的定位及突变研究
目的 对两个指关节粘连的中国家系进行致病基因的定位.方法 根据家族史、临床体征和手足X线检查进行临床诊断;采集家系成员外周血标本,常规提取基因组DNA,采用与该疾病临床症状相关的短指基因IHH的D2S2382和D2S126微卫星标记、指骨关节粘连的NOG基因的D17S1868和D17S78微卫星标记、覆盖1～22号染色体的382个多态性微卫星标记进行连锁分析,相关位点进行突变分析和单链构象多态性分析.结果 两家系5代49人,患者26例都有相同的临床症状,智力正常,近端关节不能曲伸,在世的患者均为扁平足.家系中22人进行了基因分析,患者13例在D20S112处有大的连锁值(1og of odds, LOD)4.32,该标记定位在20q11.2-q12与生长分化因子5基因(growth differentiation factor 5 gene,GDF5)连锁,在两个家系中都发现GDF5基因有新的突变E491K,突变发生在GDF5蛋白转运生长因子-β域的高度保守区域,家系中正常个体和200个正常个体中均不存在该位点的突变.结论 在指关节粘连的中国家系发现GDF5基因突变,其突变位点是FA91K,同时扩展了GDF5基因突变相关的临床表型范围.
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一个中国汉族精神分裂症高发家系的全基因组连锁分析
目的 对一个汉族精神分裂症高发家系进行全基因组连锁分析,对易感基因进行定位.方法 抽取受试者外周血4 mL,用常规酚氯仿法提取基因组DNA,选择Illumina Infinium Linkage-24 BeadChips芯片对样本进行单核苷酸多态性检测及分型.用Illumina BeadStudio软件处理原始数据后,对分型结果应用Merlin软件进行两点非参数连锁分析和两点参数连锁分析.结果 用Merlin软件进行两点非参数连锁分析,共发现27个连锁值较高的位点(连锁值在0.63～0.75之间,P＜0.05),其中3个单核苷酸多态性(rs993694、rs992690、rs1861577)位于12p12.3区,剩余的位点均位于4p12-q22区.在显性模型下的两点参数连锁分析得到了几乎一致的结果.结论 染色体4p12-q22区以及12p12.3区可能包含精神分裂症的易感基因.
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提高我国疾病相关基因单核苷酸多态性研究的水平
1 我国的疾病遗传多态性研究上一世纪80年代我国即开始了一些与疾病相关的遗传多态性研究[1,2].其后随着DNA分析的普及,针对已知致病基因及其紧密连锁位点的多态性研究迅速增多,其目的大多是为了包括连锁分析在内的遗传诊断[3-6].
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LD-PCR检测FⅧ基因XbaⅠ位点多态性及其在血友病A携带者诊断中的应用
目的 建立高特异性的针对凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因内含子22中Xba Ⅰ多态性位点的连锁分析法,以用于血友病A家系携带者的诊断.方法 采用长距离PCR(LD-PCR)方法,特异性地扩增FⅧ基因内含子22中的XbaⅠ位点所在区域,用限制性内切酶XbaⅠ酶切,对5个血友病A家系作家系连锁分析,并对其中可提供多态性信息的家系作携带者诊断.结果 家系1中确诊女性携带者1名及1名正常女性成员；家系2中确诊1名女性携带者；而家系3、家系4和家系5该位点无法提供多态性信息.结论 基于LD-PCR的FⅧ基因Xba Ⅰ位点连锁分析方法具有较高的准确性和可靠性,这对临床上诊断血友病A携带者具有积极的意义.
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精神分裂症候选易感基因分子遗传学进展
本文从连锁分析、相关分析、染色体及其它相关的研究途径,综述了近年来手边文献报道的精神分裂症候选易感基因的分子遗传学进展.
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家族性牙齿发育不全的研究进展
随着基因组计划的进展，人类遗传性疾病的分子机制逐渐成为研究热点，家族性牙齿发育不全也在其中，它是指具有家族背景的先天性牙齿缺失或／及形态改变，是较为常见的人类牙齿发育异常，本文简要回顾了对它的研究过程及当前分子遗传学方面的研究进展。
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遗传性釉质发育不全家系致病基因的定位研究
目的 定位遗传性釉质发育不全(AI)家系的致病基因.方法 收集1个常染色体显性AI家系,提取该家系19名成员(其中患者9例)的外周血DNA,选择横跨釉蛋白基因、成釉蛋白基因、釉丛蛋白基因、基质金属蛋白酶基因、丝氨酸蛋白酶基因5个候选基因的短串联重复序列(STR),进行PCR扩增,经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳确定基因型,并进行连锁分析.结果 得到19名个体的8个STR位点的基因型,分别为D1s498、D1s2343、D4s1543、D4s2361、D4s2969、D11s1339、mmp20、D19s246.连锁分析结果显示各位点的LOD值在重组率为0时均小于l,不支持该家系的致病基因与5个侯选基因上的STR位点的连锁关系.结论 连锁分析结果不支持该家系致病基因定位于已知基因座处,提示至少某些常染色体显性AI家系的致病基因不是文献所报道的AI候选基因,进一步证实了常染色体显性遗传性釉质发育不全的遗传异质性.
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特发性震颤的遗传学研究进展
特发性震颤(essential tremor,ET)是常见的成年起病的神经系统变性疾病之一.ET分为家族性和散发性2种,约一半以上患者存在家族史,遗传因素可能发挥着重要作用.目前,大量研究致力于寻找ET发病的风险位点及致病基因.进行ET遗传学分析有助于进一步研究其病理生理机制,因此文章从该病的单基因遗传模式及复杂疾病遗传模式2个方面对ET的遗传学进展进行了阐述.
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一个中国北方遗传性癫(癎)伴热性惊厥附加症家系的基因定位研究
目的:对一个中国北方遗传性癫(癎)伴热性惊厥附加症(GEFS+)家系进行连锁分析,寻找致病基因.方法:总结所选家系的临床特点,选择GEFS+的5个候选基因及4个候选基因座附近的微卫星标记进行连锁分析.θ=0时,LOD值≥2提示连锁,而优势对数量表(LOD)评分≤-2提示不连锁.结果:所选微卫星标记LOD值均<2,与致病位点无肯定连锁关系.结论:GEFS+的遗传异质性高,具有严重表型的家系找到致病突变的可能性更大.
关键词： 热性惊厥附加症(GEFS+) 基因定位 连锁分析 -
福建省两个汉族瘢痕疙瘩家系易感基因位点与染色体7p11的连锁分析
目的:探讨福建省两个汉族瘢痕疙瘩家系易感基因位点是否与7p11存在连锁关系.方法:从来自福建省2个汉族瘢痕疙瘩家系中选出26名具有较高遗传学研究意义的成员作为研究对象,采集他们的外周静脉血样,提取基因组DNA,参照国外近相似研究的方法,在染色体7p11上选取已知的4个大两点LOD值的微卫星为遗传标记,经PCR扩增,产物基因分型,再进行连锁分析.结果:在重组率0=0～0.1时,这些微卫星标记的两点L0D值都小于-2,排除这些标记与染色体7p11的连锁关系.结论:本研究发现福建省两个汉族瘢痕疙瘩家系的易感基因位点不在染色体7p11上的遗传学证据,说明瘢痕疙瘩易感基因位点存在异质性.
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福建省两个汉族瘢痕疙瘩家系易感基凶的定位研究
目的:开展汉族瘢痕疙瘩家系易感基因定位研究.方法:收集来自福建省不同地区的两个汉族瘢痕疙瘩家系,分别命名为A和B家系,从中选出26名具有较高遗传学研究意义的成员作为研究对象,采集他们的外周静脉血样,提取基因组DNA;设定Fas基因为导致家系发病的一个候选基因,选取位于10q23.31上Fas基因周围共约10Mbp范围内与细胞凋亡障碍或肿瘤发生有关的所有已知基因相邻的微卫星标记D10S1687、D10S1765、D10S1735和D10S1562共4个,对这些微卫星位点进行PCR扩增,产物片断基因分型和连锁分析.结果:A家系微卫星标记D10S1765LODZMAX为1.86,D10S1735LODZMAX为1.29,支持连锁;D10S1562LODZMAX为0.42,不排除连锁;在θ=0.0～0.10时,D10S1687标记的所有LOD值都小于-2,排除连锁.B家系微卫星标记D10S1765LODZMAX为1.63,D10S1735LODZMAX为1.37,支持连锁;D10S1562LODZMAX为0.25,不排除连锁;在θ=0.0～0.10时,D10S1687标记的所有LOD值都小于-2,排除连锁.结论:本研究提示这两个来自福建的汉族瘢痕疙瘩家系的易感基因可能位于10q23.31上D10S1765与D10S1735两位点间约1Mbp区域.
