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NLRP3炎性小体与小鼠间质性膀胱炎的相关性研究
目的 通过建立小鼠间质性膀胱炎 (IC) 模型, 探讨Nod样受体蛋白3 (NLRP3) 炎性体在IC中的作用和机制, 进而为IC的治疗寻求新靶点.方法 C57BL/6J小鼠40只, 随机分成4组:空白对照组 (生理盐水注射) 10只, IC模型组 (腹腔注射环磷酰胺, 150mg/kg, 24h后观察各项指标) 10只, BHB对照组 (每12h注射NLRP3炎性小体抑制剂BHB, 125mg/kg, 3次, 第3次注射BHB2h后腹腔注射环磷酰胺150mg/kg) 10只, IC治疗组 (IC+NLRP3抑制剂处理) 10只.HE染色观察病理学特征, RT-PCR和Western blot检测间质性膀胱炎小鼠膀胱中NLRP3, caspase-1和IL-1β表达及其激活情况.结果 环磷酰胺注射诱导NLRP3, caspase-1和IL-1β表达增加和活化.间质性膀胱炎小鼠膀胱体积增大、充血水肿, 膀胱湿重显著增加, 粘膜层细胞破坏, 粘膜下层明显增厚, 炎症细胞浸润增多, 而BHB预处理的小鼠上述情况明显好转.结论 NLRP3炎症小体与间质性膀胱炎密切相关, 可能为IC临床治疗的重要干预靶点.
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NOD样受体蛋白亚家族在非酒精性脂肪性肝病发生和进展中的作用
NOD样受体蛋白亚家族(NOD-like receptor proteins,NLRPs)参与机体的固有免疫反应,可受上游信号调控而激活,导致炎症性细胞死亡,即细胞焦亡(pyroptosis).近年来研究表明,NLRPs炎症小体激活引发的炎症应答与非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生发展密切相关,本文对NLRPs炎症小体在NAFLD的发生和疾病进展中的作用进行综述.
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根皮素调控NF-κB对MRL/lpr狼疮性肾炎小鼠的保护作用
目的:观察根皮素对狼疮性肾炎的作用及机制.方法:用根皮素治疗MRL/lpr小鼠8周,然后分析肾功能和肾脏病理学.检测根皮素治疗后的抗dsDNA抗体的水平和免疫复合物的沉积.检测MRL/lpr小鼠的巨噬细胞浸润,NF-κB活化,NLRP3炎性体激活和炎性细胞因子TNF-α的产生.结果:用根皮素治疗的MRL/lpr小鼠显示肾脏损害明显减轻.根皮素处理的小鼠血清抗dsDNA抗体水平和免疫复合物沉积显著下降.根皮素抑制MRL/lpr小鼠中的NF-κB活化和TNF-α产生,同时抑制CCL2产生和巨噬细胞浸润,以及NLRP3炎性体的激活和IL-1β产生.根皮素能够显著降低狼疮性肾炎患者血清中IL-1β和TNF-α的水平.结论:根皮素通过抑制NF-κB活化和NLRP3炎症小体在狼疮性肾炎中发挥保护作用.
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炎症小体活化对脊髓损伤局部免疫微环境的影响
炎症小体是一种高分子量的多蛋白复合物,能够诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡.脊髓损伤后,损伤局部微环境会出现多种功能不同的免疫细胞.自然条件下损伤脊髓局部微环境中的免疫细胞亚群是"阴阳"失衡的,破坏性的亚群和细胞因子占主导地位,是造成脊髓损伤病理损伤的重要机制.在中枢神经系统的损伤过程中,炎症小体发挥极为核心的作用.虽然,炎症小体的活化及其导致的IL-1β和IL-18在脊髓损伤部位均有表达,但迄今未见它们对脊髓损伤局部免疫微环境影响的报道.根据目前的研究进展,我们认为炎症小体的活化可以影响脊髓损伤局部免疫微环境,这是一个有趣的课题,但相关的研究确鲜有报道.本综述主要对四种与中枢神经系统损伤相关的炎症小体在结构、功能等方面进行阐述,对炎症小体活化与脊髓损伤免疫微环境的关系进行探讨.
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炎症小体及其相关疾病的研究进展
炎症小体是细胞内多种蛋白质组成的蛋白复合体，其形成可导致炎性天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶( caspase)自我剪切，后者通过对促炎因子IL-1β和IL-18的激活，引起宿主的炎症反应，并抵抗病原微生物的入侵。通过应对多种多样的危险信号，炎症小体参与并调控了多种疾病。本文将讨论各种炎症小体的激活效应及机制，综述炎症小体及其相关分子基因突变或活性异常导致的疾病。对炎症小体在多种人类疾病中的作用机制进行研究，将为这些疾病的治疗提供坚实的理论基础和有效的治疗策略。
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NLRP3炎症小体与阿尔茨海默病研究进展
阿尔茨海默病（ AD）典型病理变化为脑区神经细胞间出现大量老年斑（SP），神经元胞体中出现神经元纤维缠结（NFTs），神经元丢失及胶质细胞增生等〔1〕。β-淀粉样蛋白（Aβ）假说已经成为AD发病机制的主流学说。一方面，Aβ可引起Tau蛋白异常磷酸化，进而导致DNA损伤、钙离子（ Ca2＋）内流、氧化应激等变化，推进AD神经退行性变进程〔2〕。另一方面，病理性Aβ沉积还可通过激活钙通道触发内质网及线粒体应激反应引起细胞凋亡、突触完整性破坏和细胞膜功能丧失，导致记忆能力下降和认知功能障碍〔3〕。
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NLRP3炎症小体的研究进展
固有免疫系统是机体抵抗病原体的第1道屏障,它通过引导机体产生有效的适应性免疫应答清除外来病原体以帮助机体抵抗组织损伤、代谢失调和感染.炎症小体是固有免疫的重要因素,它作为大型多蛋白复合物可识别宿主来源的危险信号分子(DAMPs)和病原体编码的病原相关分子模式(PAMPs),且可触发并激活炎症性天光氨酸激酶1(Caspase-1),介导白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)等炎症因子的前体形式转变为活化形式,使其成为成熟的炎症因子IL-1β和IL-18被释放到胞外,发挥促进炎症发展的作用[1].
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NOD样受体蛋白3炎症小体在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中的作用机制研究进展
急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是由多种非心源性肺内外因素引起的急性进行性呼吸衰竭,发病核心为过度放大或失控的炎症反应,目前没有特效的治疗药物.NOD样受体蛋白3(nucleotide-binding domain (NOD)-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体是细胞受到刺激时形成的多蛋白复合体,活化后导致细胞焦亡及IL-1β、IL-18等产生,在多种感染性、炎症性疾病中起重要作用.引起肺损伤的多种因素均可导致NLRP3炎症小体形成、活化,有研究提示,与ALI/ARDS中的过度炎症反应有关.因而深入研究NLRP3炎症小体在ALI/ARDS中的作用,对于进一步阐明ALI/ARDS的发病机制有重要意义,甚至有望成为治疗ALI/ARDS的新靶点.
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炎症小体在动脉粥样硬化发生发展中的研究进展
炎症小体(inflammasome)是免疫细胞内由多种蛋白质所组成的复合体,属于胞浆型模式识别受体(pattern recognition recept-or,PRR).它作为固有免疫系统的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用.近年来的研究表明炎症小体是炎症免疫反应的核心.由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,NLRP3(NOD样受体蛋白-3)炎症小体在多种疾病过程中,包括动脉粥样硬化症、家族性周期性自身炎症反应、阿尔海默茨病和2型糖尿病等都发挥了关键作用.因此,NLRP3(NOD样受体蛋白-3)炎症小体可能为各种炎症性疾病,包括动脉粥样硬化的治疗提供新的靶点.本文将对炎症小体在动脉粥样硬化发生发展中发挥的作用进行综述.
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AIM2在肿瘤中的研究进展
黑色素瘤缺乏因子(Absent in melanoma 2,AIM2),作为一种细胞内DNA感受器,能够感受到DNA病毒或细菌感染时释放到细胞浆的dsDNA,经ASC产生炎症复合体,进而活化Caspase-1,引起炎症因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌,或引起Pyroptosis样细胞死亡,因此AIM2在固有免疫应答中发挥重要作用.近年的研究显示,AIM2能影响肿瘤的发生与发展,在肝癌、乳腺癌中表现为抑癌因子,抑制肿瘤的进展;在宫颈癌、口腔鳞状细胞癌中却表现出致癌效应,促进肿瘤的发展.这些研究结果对恶性肿瘤的诊断及预后起到帮助作用.
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NLRP3炎症小体与炎症性肠病的关系及针灸调节作用研究进展
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD).炎症小体作为一种大分子复合蛋白,在炎症发生发展与机体固有免疫中发挥了重要作用.其中NLRP3在IBD的发生发展与维持肠道稳态的作用机制中起到了双向调节的作用.该文综述了NLRP3炎性小体在IBD中的研究进展以及针灸对其的调节作用及可能机制,以期为针灸治疗炎症性肠病的临床和机制研究提供新思路.
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X线照射对THP1细胞中AIM2炎症小体的影响
研究X线照射对THP1细胞中AIM2炎症小体的影响可为阐述放射性肺炎的发生机制提供一些理论依据.本实验将相同浓度的THP1细胞接种于六孔板,用不同剂量的X线照射细胞后48 h,用RT-PCR检测AIM2在mRNA水平的变化,用western blot检测AIM2在蛋白质水平的变化.Caspase 1活性检测试剂盒检测照射后各组THP1细胞中Caspase 1催化活性的变化.ELISA检测THP1细胞培养基上清中IL-1β水平的变化.结果发现,与对照组相比,经过2、4、6和10Gy的X线照射后,THP1细胞中AIM2基因的mRNA水平上调,同时AIM2的蛋白水平也上调.不同剂量的X线照射后,Caspase 1催化活性增强,且呈一定的照射剂量依赖性.不同剂量的X线照射使THP1细胞培养基上清中IL-1β水平升高,且呈一定的照射剂量依赖性.因此,X线照射活化THP1细胞中AIM2炎症小体,可能作为干预放射性肺炎的靶点.
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NLRP3炎症小体与动脉粥样硬化的研究进展
炎症小体是模式识别受体家族的一种多聚体蛋白复合物，作为分子平台来激活半胱天冬氨酸蛋白酶‐1（caspase‐1），从而调节促炎性细胞因子的释放。研究表明， NLRP3在动脉粥样硬化的发生、发展中起重要作用。该文就NLRP3炎症小体活化、调控机制及动脉粥样硬化中的相关研究进展作一综述。
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EPO负性调控NLRP3炎症小体活化对急性肺损伤的保护作用
目的 研究EPO在ALI中发挥的作用,以及EPO对肺损伤的作用是否与抑制NLRP3炎症小体活化相关.旨在通过研究ALI发病及治疗,降低ALI尤其是老年危重ALI的死亡率.方法 体内复制急性肺损伤小鼠模型,C57BL/6小鼠随机分为以下4组,每组18只:Con组、Vehicle组、LPS组、LPS+ EPO组.小动物CT及HE染色观察其炎症表现,炎症因子检测分析对炎症反应的影响,Real time-PCR、Western-blot及ELISA分析NLRP3及其下游因子的表达变化.结果 小动物CT评估发现,LPS暴露24 h后可引起肺组织CT值明显增加,经EPO处理后可减弱CT值的增加(P＜0.05);HE染色提示,LPS暴露小鼠的肺组织中可以观察到肺间质和肺泡腔内有中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润及支气管壁增厚和间质水肿等病理损伤,EPO预处理可改善炎细胞浸润和病理损伤程度(P＜0.05).LPS处理可诱导细胞因子表达水平显著增高,而经EPO处理组IL-1β,CCL2,CXCL5表达增高情况有所抑制(P＜0.05).LPS处理后,NLRP3在mRNA和蛋白水平表达有所升高,EPO可以降低其升高趋势(P＜0.05);LPS促进IL-1β和IL-18的表达,而EPO可抑制上述表达增高.结论 EPO降低LPS诱导的ALI及炎症反应进程,EPO对ALI的保护作用与NLRP3炎症小体相关.
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CD39/ATP轴调控哮喘小鼠肺泡巨噬细胞炎症小体活化的研究
目的 探讨CD39/ATP轴与哮喘肺泡巨噬细胞炎症小体活化之间的关系.方法 采用OVA致敏和激发模式建立Th2优势哮喘小鼠模型;采用LPS联合OVA致敏和OVA激发模式建立Thl7优势哮喘小鼠模型;将CD39抗体经鼻滴入至Th2优势哮喘小鼠,建立CD39阻断的哮喘小鼠模型.实验设立正常对照组、Th2优势哮喘组、Th17优势哮喘组以及CD39阻断组,每组小鼠各10只,共40只.分离各组小鼠肺泡巨噬细胞,采用流式细胞仪检测各组肺泡巨噬细胞CD39的表达,Western Blot检测巨噬细胞炎症小体分子NLRP3和caspase-1的表达,ELISA方法检测肺泡灌洗液中ATP、IL-1β的含量.结果 Th17优势哮喘组以及CD39阻断组小鼠肺泡巨噬细胞CD39表达明显下调,与之对应的是:炎症小体中NLRP3和caspase-1的蛋白表达上调和肺泡灌洗液中ATP、IL-1β含量显著增加.结论 哮喘小鼠肺泡巨噬细胞CD39表达与炎症小体活化之间存在着相关性,推测CD39/ATP轴在调控哮喘小鼠肺泡巨噬细胞炎症小体活化之中发挥重要作用.
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炎症小体与炎症性肠病及其癌变的关系
炎症性肠病(IBD)是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病,结肠炎相关癌变是IBD的主要并发症之一.炎症小体是先天免疫系统中一类重要的多蛋白复合体,在识别和清除肠道致病菌、维持肠道内稳态等方面发挥重要作用,其功能异常参与了IBD及其癌变的发生.本文就炎症小体与IBD及其癌变关系的研究进展作一综述.
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高脂饮食对自身免疫性肝炎肝损伤与焦亡的研究
目的 探讨高脂饮食(high-fat diet,HFD)对小鼠自身免疫性肝炎(autoimmune hepatits, AIH)肝脏损伤的影响.方法 50只C57BL/6雄性小鼠选取6只为S-100制备组,剩余小鼠用随机数字法随机分成标准饮食组(standard chow,SC)、HFD组、AIH+SC组及AIH+ HFD组,喂饲1周后进行AIH造模,4周后处死小鼠,收集小鼠肝脏、脾脏、血清,进行HE染色观察肝组织病理学改变;检测小鼠血清中ALT和AST变化;蛋白质印迹法和实时PCR法检检测肝组织中Nod样受体蛋白3(NLR pyrin domain containing 3,NLRP3)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase-1)的表达;ELISA试剂盒检测血清中TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌量;流式细胞仪分析脾脏中Th17细胞的数量.各组间均数比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA),每两组间比较方差齐性采用SNK-q检验,方差不齐采用非参数检验.结果 HFD组肝组织可见少许脂肪空泡形成, AIH+SC组可见血管周围炎性反应,AIH+ HFD组可见炎性反应加重,出现少许空泡样脂肪变性.与SC组小鼠相比,AIH+SC组和HFD组小鼠的血清ALT和AST 水平有所增加,AIH+ HFD组上升为明显,各组均数相比差异均具有统计学意义(F值分别为57.12和37.58,P均<0.05).SC组外周血中Th17占CD4+T细胞的比例为(2.98 ± 0.90)%,HFD组为(6.89 ± 0.99)%,AIH+SC组为(6.47 ± 1.08)%,AIH+ HFD组为(9.96 ± 0.83)%,各组之间比较及两两比较差异有统计学意义(F=54.05, P<0.05).SC组各血清细胞因子浓度分别为IL-1β[(7.62 ± 2.81)ng/L]、IL-6[(106.54 ± 53.08)ng/L]、TNF-α[(107.26 ± 36.20)ng/L];HFD组分别为IL-1β[(25.06 ± 7.09)ng/L]、IL-6[(220.11 ± 47.41)ng/L]、TNF-α[(273.77 ± 33.62)ng/L];AIH+SC组分别为IL-1β[(17.49 ± 5.68)ng/L]、IL-6[(260.73 ± 50.29)ng/L]、TNF-α[(250.49 ± 81.63)ng/L];AIH+ HFD分别为IL-1β[(52.04 ± 10.22)ng/L]、IL-6[(785.93 ± 70.91)ng/L]、T NF-α[(913.97 ± 64.57)ng/L],各组之间差异均有统计学意义(F值分别为44.66、242.15、233.49,均 P< 0.05).HFD组和 SC组相比、AIH+ HFD组与 AIH + SC组相比,NLRP3、Caspase-1表达明显上升,差异均有统计学意义(均 P<0.05).结论 HFD促进AIH,可能是通过促炎因子分泌、促进Th17细胞活化和促进炎症小体NLRP3激活进而促进细胞焦亡.
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炎症小体与中枢神经系统疾病
炎症小体是一蛋白复合物，能够识别不同刺激信号，活化后能诱导免疫和炎症应答。NLRP3炎症小体是中枢神经系统中研究广泛的炎症小体。小胶质细胞、血管周围的巨噬细胞和脑膜巨噬细胞均能表达炎症小体，而炎症小体与急性脑部感染、急性无菌性脑损伤、帕金森病和阿尔茨海默病等的发生发展有密切关系。基于炎症小体与中枢神经系统疾病相关的机制探索和靶向药物开发是目前的研究热点。
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NLRP3基因敲除小鼠的繁殖与基因型鉴定
目的 繁殖及鉴定NLRP3基因敲除(NLRP3-/-)小鼠.方法 将引进的NLRP3基因敲除杂合子小鼠,单独进行饲养及配种繁殖,繁殖后其子代出现3种基因型:野生型、杂合子型及纯合子型,提取每只小鼠的基因组DNA,用PCR和T7E1酶切方法进行鉴定,将获得的纯合子小鼠与异性杂合子交配,以获得更多的基因敲除纯合子小鼠.结果 NLRP3杂合子小鼠的饲养及繁殖均获得成功,获得了NLRP3基因敲除纯合子和杂合子小鼠.结论 正确的饲养、繁殖及鉴定方法是从NLRP3基因敲除杂合子小鼠中获得纯合子小鼠的有效途径.
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胆囊结石与胆囊黏膜细胞IL-1β成熟分泌的相关性研究
目的 探讨胆囊结石与胆囊组织IL-1β表达及其成熟分泌的相关性.方法 收集胆结石胆囊及其胆汁样本21例,其中胆固醇结石4例、色素结石7例、混合结石10例,采用PCR检测细菌感染情况,ELISA检测胆汁中IL-1β,蛋白印迹杂交方法检测IL-1β蛋白表达,免疫组化检测胆囊黏膜IL-1β表达,并分析临床相关性.结果 在排除伴有细菌感染的情况下,结石患者胆汁IL-1β含量在1.93-1 1.80 ng/ml,混合结石组胆汁IL-1β (4.753±2.651)显著高于胆固醇结石组(2.640±0.167)和色素结石组(2.762±1.081) (P ＜0.05);免疫组化、蛋白印迹杂交检测表明胆囊黏膜pro-IL-1β、IL-1β高表达,推测是胆汁IL-1β重要来源之一、并示胆结石患者胆囊黏膜有炎症小体激活.结论 胆结石患者在非细菌感染情况下,胆汁IL-1β增加可能与胆囊黏膜细胞炎症小体的激活密切相关.
