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血管内皮生长因子基因治疗促进球囊损伤后内皮细胞再生
血管内皮细胞再生是血管内膜损伤或剥脱后的主要修复方式.本研究在自行成功构建人血管内皮生长因子(hVEGF165)真核表达载体pcDNA3/hVEGF165基础上,将hVEGF165裸质粒DNA直接转染球囊损伤后的血管壁,观察其对内皮细胞再生以及内膜增生的影响,为血管损伤性疾病的防治提供实验依据.
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精氨酸和维生素C对糖尿病家兔髂动脉损伤后内膜增生的影响
临床观察到糖尿病患者经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄发生率在49%~71%之间,显著高于非糖尿病者[1],而糖尿病患者内皮功能受损是导致其PTCA后高再狭窄率的重要原因之一。本研究拟探讨糖尿病时一氧化氮和氧自由基的变化,检测L-精氨酸(L-arg)和维生素C(VitC)对内膜增生的影响。
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兔髂动脉球囊内膜损伤后反应与胶原及血管紧张素Ⅱ的关系
本研究以兔髂动脉球囊内膜损伤为模型,以血管紧张素II的I型受体(AT1)拮抗剂--氯沙坦和血管紧张素转换酶抑制剂--苯那普利分别干预不同组手术兔,观察胶原含量与内膜增生及组织血管紧张素II(Ang II)含量对血管损伤后狭窄的可能影响及相互间可能存在的关系.
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超声辐照对大鼠颈总动脉损伤后内膜增生的影响
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缬沙坦与卡托普利抑制动脉损伤后内膜增生作用的比较
通过血管紧张素Ⅱ(AngII)受体阻滞剂缬沙坦(valsartan)和血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)卡托普利(catopril)对兔颈总动脉球囊损伤模型的作用,比较二者对内膜增生的影响 .
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192 Ir血管内放射治疗对血管成形术后I型胶原表达的影响
早期的动物实验研究表明,在合适的剂量范围内血管内放射治疗可以降低血管内膜增生程度[1].初步的小规模临床研究亦显示,血管内放射治疗有可能是继支架之后另一降低再狭窄率的有效技术[2,3].但对血管内放射治疗抑制内膜增生的相关机制的研究,尤其是对血管壁细胞外基质影响的研究目前尚较少.近有作者分别从动物实验及临床发现,血管内放射治疗因延迟损伤愈合而导致后期血栓形成.因此,对血管内放射治疗的基础研究尚有待深入.本研究旨在探讨血管内放射治疗对血管成形术后I型胶原动态演变的影响.
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细胞因子-基质金属蛋白酶轴促进小鼠血管内膜增生的机制研究
目的 观察肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和血小板源性生长因子(PDGF)在基质金属蛋白酶(MMP)9和(或)MMP2基因敲除小鼠中促进血管内膜增生的情况,并探讨其作用机制.方法 将C57BL/6N小鼠按随机区组法分为对照组、MMP9基因敲除(MMP9-/-)组、MMP2基因敲除(MMP2-/-)组和MMP9/2基因敲除(MMP9/2-/-)组,每组10只小鼠.取对照组小鼠2只,将其股动脉线性损伤,逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)检测TNF-o和PDGF-bb的mRNA表达水平,Western blot法检测MMP9和MMP2的蛋白表达水平,用Odssey图像分析软件测得的蛋白条带灰度值;另取2只对照组小鼠,一只在其血管内膜损伤周围注射外源性TNF-α (5 ng/ml,0.10 ml)、TNF-α(0.05 ml)+ MMP抑制剂SB-3CT (0.50 ng/ml,0.05 ml),另一只注射PDGF-bb(10 ng/ml,0.10 ml)、PDGF-bb(0.05 ml)+ SB-3CT(0.05 ml),观察损伤后2和4周小鼠血管内膜增生情况.MMP9/2-/-组小鼠股动脉内膜线性损伤后2和4周观察其内膜增生情况.MMP2-/-组小鼠股动脉内膜损伤后,在其损伤周围注射TNF-α0.1 ml,MMP9-/-组小鼠损伤血管内膜周围则注射PDGF-bb 0.1 ml,观察各组小鼠血管内膜增生情况.采用Elastica-van Gieson染色法观察小鼠损伤后股动脉内膜增生情况,SigmaPlot测量内膜和中膜面积,并计算其比值.后,取MMP9-/-组和MMP2-/-组小鼠股动脉血管平滑肌细胞(VSMC)培养基,分别给予TNF-α和PDGF-bb干预,进行迁移和增殖实验,测定迁移和增殖细胞数.结果 (1)血管内膜损伤后TNF-α、PDGF、MMP9和MMP2于不同阶段被诱导:对照组小鼠TNF-α、PDGF-bb mRNA表达在血管内膜损伤后1d达高峰,MMP9和MMP2的蛋白表达水平在血管内膜损伤后7和28 d表达水平较高.(2)TNF-α、PDGF-bb分别于血管内膜损伤后不同阶段诱导内膜增生:血管内膜损伤2周时,TNF-α干预较未干预的对照组小鼠血管内膜增生更为明显,内膜比值分别为2.21 ± 0.05和1.55±0.03(P =0.02).血管内膜损伤4周时,PDGF-bb干预较未干预的对照组小鼠血管内膜增生更为明显,内膜比值分别为2.60±0.07和1.89±0.04(P =0.03).(3)血管内膜损伤后不同阶段MMP9和MMP2与血管内膜增生的关系:血管内膜损伤2周时,对照组小鼠血管内膜增生较MMP9/2-/-组明显,内膜比值分别为1.63±0.05和0.46±0.01 (P =0.008).血管内膜损伤4周时,对照组小鼠血管内膜增生较MMP9/2-/-组明显,内膜比值分别为2.24±0.06和0.51±0.01 (P =0.005).(4) TNF-α促进MMP2-/-组小鼠血管内膜增生而PDGF-bb促进MMP9-/-组小鼠血管内膜增生:血管内膜损伤2周时,TNF-α干预与未干预的MMP2-/-组小鼠比较,血管内膜增生较为明显,内膜比值分别为1.73±0.05和1.23±0.03(P =0.02).血管内膜损伤4周时,PDGF-bb干预与未干预的MMP9-/-组小鼠比较,血管内膜增生较为明显,内膜比值分别为2.32±0.06和1.35±0.03(P =0.03).(5) MMP9缺乏抑制TNF-α诱导的VSMC迁移而MMP2缺乏抑制PDGF诱导的VSMC增殖:MMP9-/-组抑制TNF-α诱导的细胞迁移较对照组明显,迁移细胞相对数分别为1.45±0.03和2.16 ±0.04(P =0.03),MMP2-/-组抑制PDGF诱导细胞增殖较对照组明显,增殖细胞相对数分别为1.15 ±0.02和1.82±0.04(P =0.03).结论 血管内膜损伤后的前2周,主要由TNF-α诱导MMP9表达、促进VSMC迁移,而后2周,主要由PDGF诱导MMP2表达、促进VSMC增殖,故TNF-α-MMP9-VSMC迁移轴和PDGF-MMP2-VSMC增殖轴共同组成了内膜的增生机制.
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西洛他唑对粥样硬化血管成形术后内膜增生及血管重构的影响
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心脏移植相关冠状动脉疾病的诊断研究进展
心脏移植是终末期心脏衰竭的一种有效治疗手段,然而移植后移植心脏内迅速进行性的血管闭塞,是引起心脏移植后远期死亡或再次移植的重要原因,又被称为心脏同种异体移植物血管病变或移植相关冠状动脉疾病(transplant associated coronary artery disease,TxCAD).根据国际心肺移植协会登记处统计,TxCAD的发生率为移植后5年32.3%,8年45.7%.形态学上,TxCAD不同于非移植后的"天然"动脉粥样硬化性冠状动脉疾病,其病变更为弥散,病变累及远端的心外膜血管和心肌内的血管;组织学上,则具有同心环状的内膜增生伴少量弹性薄层的特点.
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内皮祖细胞加速内皮化与预防支架术后再狭窄的研究进展
冠状动脉内金属支架置入术已成为经皮治疗冠状动脉狭窄性疾病的有效方法.然而支架的置入必然导致与其接触的血管壁和内皮细胞损伤,并引发一系列细胞生化级联反应,产生病理生理过程,如血栓形成和刺激平滑肌细胞增生.因此,早期支架内血栓形成和晚期支架内再狭窄成为冠状动脉支架置入的主要缺点[1].随着支架置入后的损伤和早期炎症,人体组织发生修复反应以及内膜增生,终以新生的内膜覆盖支架,形成光滑的血管内膜而得以修复.
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病变血管直径对支架置入术后临床及造影结局的影响
支架置入术后的再狭窄发生率在10%~50%[1].支架内再狭窄形成机制至今尚未完全阐明,一般认为主要由于内膜增生,少数与支架弹性回缩或扩张不充分有关[2].再狭窄的危险因素包括临床易患因素、操作相关因素、病变本身特征等许多方面[3].我们定量评估了病变血管直径与再狭窄及临床结局的关系.
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经外膜缓释雷帕霉素抑制兔同种异体移植血管内膜增生的研究
目的:探讨雷帕霉素抑制血管移植后再狭窄的作用机制.方法:健康雄性新西兰大耳白兔36只,随机选取其中18只切取腹主动脉,经20%甲醛浸泡48 h去除抗原活性.另18只动物随机分为3组,腹主动脉移植去抗原同种异体腹主动脉后给予不同处理.A组:血管移植后不予处理;B组:在移植血管外膜及吻合口周围涂抹20% pluronic F-127多聚凝胶0.5 ml;C组:在相同部位涂抹含0.5 mg雷帕霉素的20% pluronic F-127多聚凝胶0.5 ml.术后4周获取移植血管,HE染色观察移植血管内膜增生情况,计算机图像分析系统测量移植血管内膜厚度,免疫组化SP法检测移植血管α-actin、PCNA和p27kip1的表达.结果:术后4周,A、B组较C组内膜增生明显(P<0.05).增生的血管内膜均可见类似于血管平滑肌的α-actin阳性表达.各组移植血管增生的内膜均可见不同程度的PCNA、p27kip1阳性表达.C组α-actin和PCNA的表达较A、B组明显降低(P<0.05),而p27kip1的表达较A、B组明显增多(P<0.05).结论:对20% pluronic F-127多聚凝胶携带雷帕霉素涂抹移植血管外膜可有效抑制移植血管平滑肌细胞增殖.雷帕霉素抑制移植血管再狭窄的机制与其上调移植血管组织中p27kip1的表达而使细胞增殖周期受抑有关.
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血管重建术后再狭窄发生机制的研究新进展
再狭窄是导致血管重建术后闭塞、手术失败的重要原因,明确其发生机制对防治再狭窄及提高血管重建术后长期通畅率具有重要意义.目前再狭窄发生机制的主要观点有弹性回缩、炎症反应、血栓形成、内膜增生和血管壁重塑等,本文就以上几方面进行综述.
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内瘘血管狭窄的介入治疗及病理学研究进展
血管狭窄是动-静脉内瘘常见的并发症,也是造成内瘘血管闭塞的常见原因.但对内瘘血管狭窄的治疗和预防一直是困扰临床的难题.近年随着腔内介入手术的开展,血管狭窄的治疗效果有了明显的改善.此外,对血管内膜增生基础研究的深入,一些新发现也为预防内瘘血管狭窄提供了新的思路.
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Aegisy型可回收性下腔静脉滤器的动物实验研究
目的 探讨Aeosy型下腔静脉滤器(inferior vena cava filters,IVCF)放置于成年羊的下腔静脉后不同时点内滤器附着处静脉内膜增生情况,评估其临床应用的安全性及可回收时间. 方法 18只成年羊(体重23~51 kg,平均39.6 kg)随机分为A、B组,每组9只羊,每只羊置入1枚IVCF,按滤器留置时间分为2、3、4周组,每组3只.观察期满后造影观察滤器有无移位及血栓形成,A组滤器回收,B组为观察滤器附着处静脉内膜的增生情况而不回收滤器.所有羊无痛处死,取出置入滤器处下腔静脉段,行病理检查,评估滤器置入处下腔静脉内膜增生和损伤情况. 结果 18只羊成功置入滤器,滤器无移位及血栓形成.A组中2周组滤器均成功回收,3周组1只滤器回收成功,2只滤器未能回收,4周组滤器均未能回收.2组滤器未成功回收的病理结果显示:2周组新生内膜开始轻度增生,3周组新生内膜中度增生,4周组滤器周围有袖套样新生内膜显著增生. 结论 Aegisy滤器在置入羊体内后2周时滤器支撑丝和倒刺部位轻度内膜增生,可安全回收,对于Aegisy滤器在延长回收时间窗后能否安全的回收仍需要进行大量研究并准确评估.
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纤维蛋白胶释放VEGF加速损伤动脉血管内皮化的实验研究
目的用含血管内皮生长因子(VEGF)的纤维蛋白胶(FG)作用于球囊损伤血管内膜来评估其对血管内皮化、细胞增殖和内膜增生的影响. 方法研究FG、VEGF、肝素处理对犬颈动脉内膜损伤的影响.对比FG和FG、VEGF、肝素处理对内膜损伤修复的影响.根据新内膜和中层厚度比值(I/M)及BrdU掺入计算细胞增殖及扫描电镜观察内皮细胞覆盖情况. 结果实验组内皮覆盖率术后10d和30d明显高于对照组[(67±31) vs (41±28),(97±10) vs (82±23),均P<0.05];新内膜和中层细胞增殖率术后30d明显增强;损伤血管近段和中段I/M比率30d和90d增加但远段没有变化.仅用FG者也有促进内膜增殖作用(P<0.05),而用FG、VEGF、肝素处理者30d内即可见到损伤血管近段和中段I/M比率增加. 结论纤维蛋白胶释放VEGF加肝素能有效加速损伤血管内皮化,但伴有平滑肌细胞增殖和内膜增生.
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金属蛋白酶1组织抑制因子在大鼠自体移植静脉中的表达研究
目的 研究金属蛋白酶1组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)在大鼠自体移植静脉血管平滑肌细胞中的表达和动态变化的意义.方法 建立大鼠自体血管移植模型,移植后不同时间分别切取移植静脉,应用HE染色、免疫组织化学和原位杂交方法动态观察TIMP-1的表达和变化情况.结果 移植血管组织病理学改变:血管移植后1周可见内膜增生(intimal hyperplasia:IH),2~4周达到高峰.原位杂交结果:TIMP-1mRNA在移植后24 h出现细胞阳性表达,72 h阳性表达明显增多,1-2周时表达达到高峰,与移植后1 d相比,差异有统计学意义(P<0.01).免疫组织化学染色:静脉移植后72 h出现TIMP-1的表达,1周时增加明显,2周时表达强,与移植后1 d相比,差异有统计学意义(P<0.01).结论 在自体移植静脉中存在TIMP-1的激活.自体静脉移植于动脉后,内源性TIMP-1的分泌增加不足以抑制内膜增生.
关键词: 移植 金属蛋白酶1组织抑制剂 内膜增生 静脉移植 -
联合转染反义c-myc寡核苷酸和组织纤溶酶原激活物基因预防损伤后动脉内膜增生的研究
目的观察血管局部联合转染c-myc反义寡核苷酸(AODN)和组织纤溶酶原激活物(tPA)基因对损伤后动脉内膜增生的影响.方法将同一只兔的左、右髂外动脉(各1.0 cm)对换移植,移植血管分别用脂质体、c-myc-AODN和pBudCE4.1/tPA液浸泡,血管吻合口用上述3种液体浸泡过的缝线吻合.实验终点(术后3、7、14、28、56 d)分为5个亚组,术后各实验终点取移植血管标本用于病理学检测、发色底物法检测tPA活性实验、3H-TdR掺入实验和免疫组织化学染色检测.结果术后各时间点联合转染组血管的内膜面积、管腔狭窄程度、3H-TdR掺入量和增值细胞核抗原(PCNA)阳性细胞数均显著低于对照组(P<0.01),而且亦明显低于c-myc-AODN和tPA单独转染组(P<0.05).结论血管局部联合转染c-myc-AODN和tPA基因能有效抑制内膜增生,防止损伤血管狭窄.
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慢性下肢缺血搭桥术后再狭窄分析
目的 探讨慢性下肢缺血患者行人工血管搭桥术后再狭窄的病因及治疗方法.方法 回顾性分析2002年1月至2007年4月收治的慢性下肢缺血患者的临床资料,其中股腘动脉搭桥术后再狭窄行二次手术的52例患者作为实验组,同时随访资料完整的32例搭桥术后人工血管通畅者作为对照组.分析两组问伴随疾病及高危因素,检测血脂、纤维蛋白原及C反应蛋白水平.结果 实验组纤维蛋白原(4.48±1.68)g/L、CRP(9.5±2.6)mg/L、低密度脂蛋白(4.5±1.7)mmol/L高于对照组(3.50±0.72)g/L、(4.0±3.2)mg/L、(2.8±0.9)mmol/L,差异有统计学意义(P<0.01).实验组高密度脂蛋白为(1.02±0.32)mmol/L略低于对照组(1.12±0.28)mmol/L,差异无统计学意义(P>0.05).实验组再次手术中见吻合口处重度内膜增生并继发血栓形成42例,人工血管内原发血栓形成10例.二次术后人工血管保持通畅28例,截肢10例,人工血管感染取出3例,死亡5例.结论 人工血管搭桥术后再狭窄主要原因是吻合口内膜增生.CRP、纤维蛋白原、低密度脂蛋白增高可能是导致吻合口内膜增生、人工血管闭塞的重要高危因素.
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基质金属蛋白酶及其抑制剂与血管再狭窄
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是由锌和钙依赖性肽链内切酶多基因家族组成,能消化降解细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)的几乎所有成分,是参与ECM降解的主要的酶.血管重建术后,血管损伤、血流动力学改变、炎症、血栓形成及纤溶激活、氧化应激等因素都可促进MMP的表达和激活,活化的MMP降解ECM,促进血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)迁移增殖,导致新内膜增生和血管重塑,终导致血管再狭窄.鉴于MMP在血管再狭窄中的重要作用,抑制MMP的表达及活性成为预防再狭窄的重要靶点.