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3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑盐酸盐的合成及抗菌活性
为了研究水溶性稠杂环化合物的合成方法及抗菌活性,本研究采用3-(4-氯苯基)-6-取代-s-三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(2a~n)在相转移催化剂TBAI作用下与哌嗪发生亲核取代,再与盐酸成盐制备了3-(4-哌嗪-1-苯基)-6-取代-s-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑盐酸盐(3a~n).用试管二倍稀释法研究了新化合物的体外抗菌活性.结果表明,合成的28个新化合物极性碱性哌嗪基的引入可提高化合物的抗菌活性.该类稠杂环化合物的结构有待进一步优化.
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4-碘苯肼盐酸盐的合成工艺优化
4-碘苯肼盐酸盐是一种重要的有机合成中间体,在医药和农药生产中发挥着重要作用.4-碘苯肼盐酸盐可采用过量的氯化亚锡与浓盐酸饱和溶液在0℃下还原重氮盐制得,但此法收率仅有60%,并且对温度要求极其严格,控制难度大,而且重氮反应剧烈,反应过程中可释放出大量的热量.为了大程度地提高收率,节省能源,降低成本,提高实验效率,本研究通过在实验中引入助溶剂和相转移催化剂来提高合成4-碘苯肼盐酸盐的收率,并通过实验筛选出助溶剂和相转移催化剂的佳加入量,对4-碘苯肼盐酸盐的合成工艺进行优化,为今后进一步合成新型吡唑啉酮席夫碱提供原料基础.
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依帕司他的合成工艺研究
以甘氨酸和二硫化碳为起始原料,经加成、取代、环合、缩合四步反应合成了依帕司他。在加成反应中采用相转移催化法,使3-羧甲基绕丹宁收率提高到85.3%,合成总收率达到55.8%。该合成工艺操作简便,收率较高,在加成反应中避免使用有机溶剂。
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相转移法合成萘丁美酮
[目的]研究萘丁美酮的合成工艺.[方法]以6-羟基-2-萘甲醛为原料,经成醚、还原、氯代、缩合及水解等反应合成目标化合物.[结果]产物及中间体结构经1H-NMR,IR,MS确认,总产率为50.4%.[结论]相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得,操作方法简便,反应条件温和,成本较低等优点.
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对硝基苯乙醚的合成
目的:研究对硝基苯乙醚的合成方法.方法:以三乙胺一氯苄为相转移催化剂催化合成对硝基苯乙醚.结果:采用本方法简化工艺流程,缩短了生产周期,节约了能源,降低了生产成本.结论:有利于工业化生产,具有良好的应用前景.
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新法合成2.4-二氟苯甲酸
2,4-二氟苯甲酸是抗真菌药氟康唑的重要中间体,文献报道它的主要合成方法[1]是以间二硝基苯为主要原料,经还原、重氮化、氟代、酰化、再氧化五步反应来完成;另外也有以甲苯为原料,经硝化、氧化、再氟代来完成的[2]。但经实验,第二种方法在硝化过程中产物复杂,得到的2,4-二硝化产物含量低,氟代的转化率也不够理想。据此,我们对第二种方法的制备工艺进行了改进,方法是以邻硝基甲苯为原料,然后硝化、氧化、再氟代三步合成2,4-二氟苯甲酸,而且在氟代一步使用相转移催化剂聚乙二醇1500,使收率明显提高,用反应式表示如下。
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制备甲基庚烯酮相转移催化剂的研究
对缩合反应制备甲基庚烯酮的相转移催化剂催化性能和反应产物的分离性能进行比较,筛选出一种较为理想的催化剂苄基三乙基氯化铵。研究结果表明:在催化剂加入量(以氯代异戊烯计)为0.4%,碱浓度为48%~51%,氯代异戊烯和丙酮及NaOH溶液质量比为1:3.9:6.5,反应温度为60~61℃条件下,反应3.0 h后,氯代异戊烯转化率在99%以上,甲基庚烯酮收率在64%以上,该催化剂易回收,可减少三废排放量,符合环保的要求。
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泮托拉唑钠的合成
以2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为原料,用二氯甲烷和水作溶剂,经相转移催化缩合反应、用次氨酸钠氧化、成盐反应三步"一锅法"制得泮托拉唑钠,总收率约75%.
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季铵盐类相转移催化剂残留于药物中的分析方法研究进展
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)组织文件中明确指出需要对原料药生产过程中可能存在的催化剂进行控制和界定.季铵盐类相转移催化剂作为药物合成中的常用催化剂,其在药物中残留的分析方法越来越受到关注.本文综述了近年来季铵盐类物质的分析方法,包括气相色谱法、高效液相色谱法和离子色谱法等.
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孟鲁司特钠的合成工艺优化
本研究对孟鲁司特钠(1)的合成工艺进行了优化.2-[(3S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]-苯甲酸甲酯(2)与甲基氯化镁反应后,经甲基磺酰氯转化羟基得2-[2-[(3S)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-(甲基磺酰氧基)丙基]苯基]-2-丙醇(4),4不经纯化,直接与1-(巯甲基)环丙乙酸二钠盐在四丁基溴化铵催化下发生取代反应并酸化得l-[[[(1R)-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙乙酸(6),采用乙醇/水对6进行精制,可除去孟鲁司特的特定杂质,其他杂质含量亦可控制<0.1%;手性纯度99.83%,收率85%.然后6与氢氧化钠反应得目标化合物1,总收率69.3%(以2计).本工艺已经过中试验证.
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反式-4-甲基环己基异氰酸酯的制备
反式-4-甲基环己基异氰酸酯(1)是合成2型糖尿病治疗药物格列美脲(glimepiride)的关键中间体[1-3].工业合成1主要有光气法和非光气法.文献[4]用反式-4-甲基环己甲酸(2)和PCl5反应,得到的反式-4-甲基环己甲酰氯(3)与叠氮化钠水溶液在0~5 ℃反应,经Curtius重排得1,但酰氯易水解,实际操作时影响收率.本研究加入相转移催化剂,
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1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备
1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)是二氢吡啶类降压药的重要中间体.主要合成方法如下:(1)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基氰乙基酯经碱性水解制得,收率60%[1],但原料不易得;(2)1-乙氧甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸二甲酯在金属钠和二甲胺基异丙醇存在下水解、酸化制得,收率47.4%[2],操作繁琐,后处理困难;(3)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(2)直接用碱催化水解制得[3],但反应时间长,反应液为黑红色,酸化后产物为淡红色粉末,纯度差.本研究对方法3(图1)的反应条件进行了优化:用溴化四丁铵作为相转移催化剂进行反应,2与氢氧化钠摩尔比为1:10,反应体系甲醇-水(7.5:1),甲醇相对于2的用量为21ml/g.先加入氢氧化钠和溴化四丁铵,再加入2,70℃反应5h即得1.改进后反应液呈亮黄色,酸化后产物为淡黄色粉末,总收率64%,纯度大于99%(HPLC法).
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酮咯酸氨丁三醇盐的合成
酮咯酸氨丁三醇盐(ketorolac tromethamine salt,1),化学名为(±) -5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐,是一种非甾体类强力止痛及中度抗炎解热新药,可口服或肌注,是治疗中度及剧烈疼痛的高效药物,30 mg1的止痛作用相当于12 mg吗啡,但无成瘾性。 1的合成路线很多[1],我们选择一条较简短的合成路线[2],以吡咯为原料,经五步制得(图1)。2-苯甲酰吡咯(2)可由吡咯与较活泼的苯甲酰吗啉、氧氯化磷进行Vilsmeier-Haack苯甲酰化反应[3]制得。亦可用苯甲酰二甲胺,但不如苯甲酰吗啉活泼。 苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯在Mn3+作用下氧化缩合生成碳碳键。Mn3+能使β-二羰基化合物生成自由基,再与芳环缩合成碳碳键,Mn3+可用高锰酸钾与乙酸锰(Ⅱ)反应制得,不须分离直接应用,更为方便。 下一步与1,2-二氯乙烷缩合闭环,反应极慢,即使用溴化四丁基铵作相转移催化剂亦要48 h。 制备5[2]时,我们发现二酯(4)的水解和脱羧几乎是同步发生,所以可以适当减少碱的用量;用甲醇作溶剂,在溶液中进行,效果更好。由5制备1时,按文献[2]操作,以苯为溶剂,却得不到相应的盐,这是因为氨丁三醇在苯中难溶,故成盐困难,改用乙醇作溶剂,得到满意结果。
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钙拮抗剂桂利嗪的合成
桂利嗪(1,曾名为脑益嗪),化学名1-二苯甲基-4-反式肉桂基哌嗪,是钙拮抗剂类周围血管扩张药,其合成已有多篇文献报道[1~4]。通过综合分析,设计了如下合成路线:利用三聚甲醛代替甲醛溶液,使反式肉桂基氯(2)收率提高;同时用二苯甲烷直接进行溴化制得高收率的二苯溴甲烷。1的制备,以PEG 400为相转移催化剂,无水碳酸钾为束酸剂,使收率提高到76.3%(文献[1]:55.3%)。本路线收率高,生产成本显著降低,所得产品符合中国药典(1995年版)和英国药典(1993年版)要求。
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相转移催化合成对氯苯氧异丁酸
对氯苯氧异丁酸(1)是合成对氯苯氧异丁酸类降血脂药物氯贝丁酯(clofibrate,安妥明)等的重要中间体。文献[1]报道用对氯苯酚、丙酮、氯仿在固体NaOH存在下缩合反应3 h制得1,收率72.3%。或用TEBA作相转移催化剂在50%的NaOH溶液中进行反应制取,收率76.4%[2]。但此法加料时温度难控制易发生冲料,且因产物常为油状物,需用甲苯纯化。作者在文献[2]的基础上,再参照文献[3]以TEBA和PEG400作相转移催化剂合成1,收率达96%,操作简便,条件温和,原料价廉易得,产品质量好,无需纯化,即可进行下一步反应,适合于工业化生产。
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对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成
对硝基苯甲酰-β-丙氨酸(1)是合成抗结肠炎药物巴柳氮的中间体.文献[1]报道的合成方法是:β-丙氨酸(3)先成盐,在水溶液中与对硝基苯甲酰氯(2)低温反应,再用冰-HCl混合液酸化,收率为79.1%.作者改用相转移催化,以TEBA为相转移催化剂,常温反应,1的收率提高到92.6%.此方法操作简单,条件温和,产品晶形好、收率高.
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盐酸莫西沙星的合成研究
目的 合成盐酸莫西沙星.方法 以1 -环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料,经硼螯合反应、与(S,S) -2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应、酸化制备盐酸莫西沙星.结果 合成的盐酸莫西沙星总收率为70%.结论 本合成路线对硼螯合反应进行了优化,不使用强腐蚀性、有毒的氯化锌,无需高温回流,可以达到很好的螯合效果;亲核取代反应选用无机碱碳酸钾作缚酸剂,加入相转移催化剂溴化正丁基铵,缩短了反应时间,提高了收率.该工艺操作简单,生产成本低,减少了环境污染,适合工业化生产.
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相转移催化剂在盐酸氟桂利嗪合成中的应用
目的:研究相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)对合成盐酸氟桂利嗪的影响.方法:用肉桂基哌嗪和二氟苯基溴甲烷为原料,以二氯甲烷为溶剂,KOH为催化剂,十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)为相转移催化剂合成盐酸氟桂利嗪.结果:佳条件为:n(肉桂基哌嗪)∶n(二氟苯基溴甲烷):n(KOH)=1:1:1.3,2g十六烷基三甲基溴化铵/1mol二氟苯基溴甲烷,反应时间4h,反应温度42℃,收率可达92.7%.结论:相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)对合成盐酸氟桂利嗪的产品收率和质量均有较大的提高.
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贝诺酯的合成
目的:探索贝诺酯具有工业生产价值新的合成路线.方法:本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG6000为相转移催化剂酯化而得贝诺酯.结果:总收率为92%,产品质量符合<中国药典>(2000年版)标准.结论:该路线使用PEG为相转移催化剂,大大提高了收率,降低成本, 具有工业生产价值.
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1,4-二氢-2,6-二甲基4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸的合成
目的 改进1,4 二氢 2,6 二甲基 4 (3 硝基苯基) 5 甲氧羰基 3 吡啶羧酸的合成方法.方法 非均相反应中引入相转移催化剂,分析时间、溶剂、催化剂对反应的影响.结果 以四正丁基氯化铵作相转移催化剂,甲醇作溶剂、饱和NaOH水溶液中反应4 h,得到目标产物,产率为81%.结论 改进的反应条件可以较大缩短反应时间,达到选择性水解的目的 .