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新型非环核苷膦酸L-氨基酸酯类化合物的设计、合成与抗乙型肝炎病毒活性
设计合成具有抗乙型肝炎病毒活性的非环核苷膦酸双L-氨基酸酯系列衍生物.以adefovir dipivoxil为先导化合物,根据核苷L-氨基酸酯前药提高生物利用度及抗病毒活性的研究结果对先导化合物进行结构优化,设计并合成一系列新型非环核苷膦酸双L-氨基酸类化合物,确定其结构,并通过测定其对HepG2 2.2.15细胞分泌的HBV-DNA的抑制作用评价其体外抗病毒活性.结果发现8个adefovir双L-氨基酸类化合物可显示不同程度活性,其中化合物11的抗病毒活性强、选择性指数高(EC500.095 2 μmol·LM-1,SI 69523).以上研究提示L-氨基酸酯策略可适用于非环核苷膦酸的前药修饰,以期发现有效抗HBV药物.
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取代非环核苷混膦酸酯类衍生物的合成及生物活性
为寻找抗乙肝病毒(HBV)取代非环核苷混膦酸酯有效的结构优化策略.以阿德福韦单L-氨基酸酯和单非甾体药物羧酸酯为先导化合物,结合核苷类似物阿巴卡韦与阿拉莫韦的结构特征,采用亚结构拼合原理设计并合成了6-取代嘌呤非环核苷膦酸单L-氨基酸酯、单非甾体药物羧酸酯前药(9a～91),其结构经1H NMR,ESI-MS,ESI-HRMS确证.采用HepG2 2.2.15细胞株、HK-2细胞株进行了目标化合物抗HBV活性以及肾细胞毒性评价.结果表明,化合物9a具有较强的抗病毒活性与作用选择性(EC50 0.48μmol/L,SI 763.72),具有较低的肾细胞毒性以及较高的化学与酶学稳定性,值得进一步深入研究.
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6-取代嘌呤非环核苷膦酸双L-氨基酸酯类抗HBV前药的合成
目的:合成具有较强抗乙型肝炎病毒(HBV)活性与较高口服吸收性的非环核苷膦酸双L-氨基酸酯衍生物(8a-d).方法:以2-氯乙醇为原料,通过与多聚甲醛-氯化氢作用形成2-氯乙基-氯甲基醚,后者与亚磷酸三乙酯缩合形成2-氯乙氧甲基膦酸二乙酯,再与2-氨基石-氯嘌呤缩合得到2-氨基-6-氯-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]嘌呤,所得产物分别与环丙胺或4-甲氧基苯硫酚缩合得到2-氨基石-环丙胺基/(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]嘌呤,再经三甲基溴硅烷脱去膦乙酯,得到6-取代嘌呤非环核苷膦酸,后者与NBocL-氨基酸溴酯缩合,并经乙酰氯/甲醇体系脱去保护基得到目标化合物(8a-d).结果:合成的化合物及中间体经核磁共振氢谱与质谱进行了结构鉴定,表明结构与目标产物一致.结论:该合成方法具有较好的实用性,能用于非环核苷膦酸双L-氨基酸酯衍生物的制备.
