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高级糖化终产物(AGEs)形成及其致病机理
高级糖化终产物(advanced glycation end-products:AGEs)是一组复杂且具有异质性的物质,它可引起细胞间分子的连接,造成细胞外基质蛋白不可逆的异常改变,AGEs修饰的蛋白通过与AGEs特异受体结合刺激机体产生细胞因子和氧自由基.AGEs同时也修饰细胞内蛋白,造成蛋白功能异常,终致结缔组织、晶状体、血管和神经等的病变.目前,AGE被认为参与糖尿病并发症、老化过程及动脉粥样硬化的发生发展.AGE浓度在人体血液中随着年龄、糖尿病病程及是否有并发症而变化.治疗AGE在体内的积累现已有一些药物,其中氨基胍正在进行Ⅲ期临床试验.
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羰基应激与阿尔茨海默病的上游分子病因
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)形成的病理原因极其复杂,新的研究表明它与自由基氧化和非酶糖基化,尤其与羰基应激有着密切的联系[1,2].生物体内存在诸多活泼的毒性羰基化合物,他们主要是生物大分子(如:脂类、糖类、氨基酸和蛋白质)的生化副反应产物.这些羰基化合物包括与氧化应激相关的不饱和醛酮,如4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-nonnenal, HNE)、丙烯醛,也包括由糖类降解而产生的高级糖基化终产物(advanced hlycation end products, AGEs)和被自由基氧化的蛋白质等.这些活泼的羰基化合物往往导致羰-氨反应,使蛋白质发生分子内或分子间的交联而影响其正常的结构和功能.AD患者中观察到的老年斑、β-淀粉样蛋白和神经纤维缠结等表征往往与羰基应激所造成的各种各样的生物垃圾产物相互印证.因此由羰基应激所引起的生物组织在增龄过程中由量变到质变的生化衍变很可能代表着老年期痴呆以及其他老年神经退行性疾病的上游病理生理机制.
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糖化和脂氧化终末产物与羰基应激
机体代谢紊乱引起氧化应激,导致反应性羰基化合物(RCO)大量增生,引起羰基应激.羰基应激促进体内糖基化终末产物(AGEs)和脂氧化终末产物(ALEs)的大量生成和蓄积.RCO可直接对细胞产生病理影响,也可通过促进AGEs或ALEs的蓄积而引起一系列病理损害.故采用抗氧化剂、羰基抑制剂和血液净化治疗可抑制AGEs和ALEs的生成,为糖尿病及其并发症的治疗提供了思路.
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氟伐他汀对糖尿病大鼠尿蛋白排泄率及肾组织氧化应激等的影响
大鼠随机分为正常对照组A组,糖尿病未处理组(B组)和糖尿病氟伐他汀治疗组(C组).链脲佐菌素造成糖尿病模型.12周后,检测尿蛋白排泄率;肾脏匀浆测氧化应激及羰基应激指标.结果:与B组相比,C组大鼠①肾重/体重和尿蛋白排泄率明显降低.②肾组织MDA、蛋白羰基的水平明显降低,而总抗氧化力、SOD活性、GSH-Px活性明显升高,但总巯基水平未见明显差异.结论:氟伐他汀能改善糖尿病大鼠肾脏肥大,肾组织的氧化应激和羰基应激状态,抑制尿蛋白排泄.
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抗羰基应激药物及其临床应用--抗老年疾病研究的新领域
新的研究表明,许多与衰老相关的退行性疾病的部分病因是由数种生化反应所产生的毒性羰基因子引起的.这类疾病包括:神经变异性疾病,如帕金森病和阿尔兹海默病;慢性炎症,如关节炎和糖尿病;局部缺血再灌注损伤,如中风和心肌梗死;以及其他与羰基应激相关的病变,如白内障和脂褐素的形成等.
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二甲双胍的临床应用及抗衰延寿生化药理机制的深层思考
二甲双胍作为治疗2型糖尿病(T2DM)的一线药物目前已被广泛应用于防治多种老年退行性疾病.本文通过对二甲双胍在防治老年疾病与抗衰老的研究现状进行归纳分析,探讨二甲双胍在抵抗氧应激和糖应激过程中的生化反应机制及其在抗老年病过程中的共性本质.
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蛋白质羰基化与衰老
不同来源的活性羰基类物质(reactive carbonyl species,RCS),主要是一些不饱和醛,如:4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-trans-2-nonenal,HNE)、丙烯醛(aerolein,ACR)、丙二醛(malondialde-hyde,MDA)等,在生物体系中扮演中非常重要的作用,在氧化剂和自由基攻击生物体系而引起的细胞毒性过程中,RCS便是直接的致病因子[1].
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糖尿病中的羰基应激及去羰基应激
糖尿病慢性并发症是糖尿病致死致残的主要原因,严重影响糖尿病患者的生存质量.在糖尿病个体中很容易发生氧化应激及非酶糖基化,而氧化应激和非酶糖基化又可以进一步导致糖尿病并发症的发生发展.羰基应激理论将氧化应激和非酶糖基化有机地结合起来,认为在糖尿病个体处于羰基应激状态,在机体高血糖时尤其明显.它可以导致组织伤害以及全身血管的损害,体现为糖尿病并发症的发展.因此,去羰基应激作为治疗糖尿病及其并发症的一种新思路将有光明的发展前景.
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运动对羰基应激的调节及其延缓衰老的作用机制
衰老是一个复杂的生理过程,其中包含着一系列物质代谢、信息传递及能量转换等变化,它是基因表达调控与代谢调控相互协同、相互制约与相互影响的结果,也是机体自然选择和长期环境适应的产物.衰老主要由遗传和环境两方面因素决定,在环境因素中,目前已知的人类可控的环境条件主要包括营养(又称限食因素)和运动两个方面,其中,尤以运动的影响为引人关注.本文结合有关文献,对运动中羰基应激的发生与调节机制及其对衰老进程影响的可能机制予以探讨.
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羰基应激衰老学说的发生发展与衰老生化本质
1 羰基应激衰老学说的提出尽管自由基生物医学研究从宏观上连接了氧化应激和生物体衰老的种种现象,而且发现几乎所有的疾病过程不管是急性病还是慢性病,都有自由基的参与.例如与增龄相关的退行性疾病,无论是心脑血管疾病、癌症、老年痴呆、肾脏衰老还是糖尿病等,都与自由基的存在及其造成的伤害有着千丝万缕的联系.然而用自由基伤害衰老学说解释衰老的本质,却遇到了不少实验结果造成的困惑和反驳.越来越多的实验表明,自由基与氧应激和相关损伤既不与衰老变化成正比,也不与大寿限直接相关,因为损伤值减去了修复与更新值才意味着与衰老相关的变化.
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尿毒症时羰基应激及其意义
尿毒症慢性并发症的发病机制尚未完全阐明.近年大量研究证明,糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)作为新的尿毒症毒素在尿毒症患者循环和组织中明显增加,在尿毒症慢性并发症发病机制中可能起重要作用.羰基(carbonyl),又称碳酰或碳氧基,是存在于醛类、酮类和羧酸类等化合物中的有机基团(＝C∶O).在研究AGEs与尿毒症慢性并发症发病机制的关系时,近Miyata等[1]提出了尿毒症"羰基应激”(carbonly stress)的概念,即尿毒症时由碳水化合物和脂质衍生的反应性羰基化合物明显增加,并导致AGEs和脂氧化终末产物的形成增多,这种情况被称为羰基应激.羰基应激概念的提出可能对深入阐明尿毒症并发症的发病机制具有一定意义.
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有氧运动对2型糖尿病大鼠羰基应激的调节及保护作用
目的 研究有氧运动对2型糖尿病(T2DM)大鼠羰基应激与抗羰基应激指标的影响,探讨T2DM运动康复作用.方法 8周龄雄性SD大鼠4周高糖高脂饮食后,应用链脲佐菌素诱导建立大鼠T2DM模型.将30只造模成功的T2DM大鼠随机分成3组(n=10):T2DM组、T2DM加低强度运动组(T2DML)和T2DM加中强度运动组(T2DMM).运动组实施运动方案.10只8周龄雄性SD大鼠为正常对照组(NC组).测定实验大鼠血浆丙二醛(MDA)、晚期糖基化终产物(AGEs)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和褪黑素(MT).结果T2DM组血糖、MDA、AGEs水平均显著高于NC组(P<0.01),SOD活性、GSH和MT水平显著低于NC组(P<0.01).与T2DM组相比,T2DML组和T2DMM组的血糖、MDA和AGEs水平均显著下降,SOD活性、GSH和MT水平均显著升高(P<0.05或P<0.01).结论 有氧运动降低T2DM大鼠羰基应激毒性作用,提高抗羰基应激的保护能力,有助于改善T2DM大鼠内环境,发挥预防和康复治疗作用.
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酒精性肝病羰基应激状态下蛋白酶体LMP7亚基表达研究
目的:分析酒精性肝病羰基应激状态下蛋白酶体活性亚基LMP7 mRNA的表达量,研究其在酒精性肝病发病机制中的作用.方法:利用酒精灌胃的方法建立大鼠酒精性肝病模型,分批于6、8、10、12周处死大鼠.采用2,4-二硝基苯肼比色法测定大鼠肝组织蛋白质羰基含量,荧光定量PCR方法测定蛋白酶体活性亚基LMP7 mRNA表达量.结果:模型各组肝组织中羰基含量均明显高于正常对照组(P＜0.05),并随肝组织病理损害程度的加重而逐渐增高;LMP7亚基mRNA水平逐渐降低,并与羰基含量呈负相关.结论:酒精性肝病时组织处于羰基应激状态,蛋白酶体活性亚基LMP7基因表达下降,可能在酒精性肝病发病机制中发挥重要作用.
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腹膜衰竭中羰基应激的研究进展
腹膜衰竭当前已成为影响腹膜透析的主要问题.腹膜衰竭时所发生的变化就是在血液和透析液间小分子溶质交换的功能区逐渐增大,而这些变化与活性羰基化合物的超负荷所引起的新生血管的形成和原有血管结构的改变有关.
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糖脉康颗粒对糖尿病大鼠肾组织氧化应激及羰基应激的影响
目的 观察糖脉康颗粒对糖尿病大鼠肾脏氧化应激及羰基应激的影响,探索其肾保护机制.方法 大鼠分为正常对照组(A组)、未处理糖尿病组(B组)和糖脉康颗粒治疗组(C组).12周后测定各组大鼠肾重/体重比、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、24h尿蛋白定量及血脂改变,并分析各组大鼠肾组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、总巯基及羰基水平.结果 B组大鼠肾重/体重比、24h尿蛋白定量、肾组织MDA及羰基水平均明显高于A组(P＜0.05),SOD、GSH-PX及总巯基低于A组(P＜0.05).与B组相比,C组大鼠肾重/体重比、24h尿蛋白定量、肾组织MDA及羰基水平下降,SOD、GSH-PX升高(P＜0.05).结论 糖脉康颗粒可抑制糖尿病大鼠肾脏肥大,并降低尿蛋白排泄率,这种肾保护作用可能与其改善氧化应激及羰基应激有关.
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依帕司他对糖尿病大鼠肾组织氧化应激及羰基应激的影响
目的：通过研究依帕司他对糖尿病大鼠肾脏氧化应激及羰基应激的影响，探索其肾保护机制。方法将30只大鼠分为正常对照组（A组）、未处理糖尿病组（B组）和依帕司他治疗组（C组）。12周后测定各组大鼠肾重/体重比、血糖、糖化血红蛋白（ HbA1 c ）、24 h尿蛋白定量及血脂改变，并分析各组大鼠肾组织丙二醛（ MDA）、超氧化物歧化酶（ SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（ GSH-PX）、总巯基及羰基水平。结果 B组大鼠肾重/体重比、24h尿蛋白定量、肾组织MDA及羰基水平均明显高于A组，SOD、GSH-PX及总巯基低于A组。与B组相比，C组大鼠肾重/体重比、24h尿蛋白定量、肾组织MDA及羰基水平下降，SOD、GSH -PX升高。结论依帕司他可抑制糖尿病大鼠肾脏肥大，并降低尿蛋白排泄率，这种肾保护作用可能与其改善氧化应激及羰基应激有关。
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尿毒症炎症、氧化应激和羰基应激状态的相关性分析
目的分析尿毒症炎症、氧化应激和羰基应激状态三者间的相互关系及不同透析方式对其的影响.方法采用分光光度法及免疫比浊法测定尿毒症患者和非尿毒症患者以及不同透析方式下尿毒症患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、维生素E(VitE)、维生素C(VitC)、丙二醛(MDA)、C-反应蛋白(CRP)及总羰基化合物(TCC)水平.结果与非尿毒症患者相比,尿毒症患者SOD、VitE、VitC水平较低(P＜0.01),CRP、MDA及TCC较高(P＜0.01).腹膜透析患者SOD、VitC、VitE水平高于血仿膜透析组(P＜0.05),与聚砜膜透析组差异无统计学意义;MDA、TCC水平低于两血液透析组(P＜0.05);CRP水平与血液透析组差异无统计学意义.聚砜膜组VitC、VitE水平高于血仿膜组,SOD、MDA、CRP及透析前TCC水平两组间无差异(P＞0.05);聚砜膜组透析前后TCC清除量高于血仿膜组(P＜0.01).与TCC作多元回归分析所得标准化回归系数分别为MDA(b=0.727,P＜0.01)、CRP(b=0.370,P＜0.01)、SOD(b=0.192,P＜0.05)、VitC(b=-0.153,P＜0.01)、VitE(b=0.054,P＞0.05).结论尿毒症患者处于炎症、氧化应激和羰基应激状态.尿毒症炎症、氧化应激可能是尿毒症羰基应激的重要机制.血液净化方式的选择对尿毒症炎症、氧化应激及羰基应激的影响尚不确定.
