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抗体药物偶联物研究进展
近年来抗肿瘤抗体药物在基础研发、临床应用等方面都得到了快速发展。但现有抗体药物单独使用抗肿瘤疗效有限，临床上多与化疗药物联合应用，且多数初始接受抗体治疗有效的患者易产生耐药。抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADCs）在提高抗体药物的治疗效果、克服耐药和充分利用抗体靶向性方面具有独特优势。目前，ADCs 俨然已成为新型抗肿瘤抗体药物研发的重点。本文拟对现有ADCs 研究现状作一简要概述。
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双功能抗体药物研究进展
抗体类药物近20年来蓬勃发展，目前全球上市的抗体药物已经有40多个品种，其治疗领域也从传统的癌症、自身免疫性疾病逐步扩展到抗感染和代谢性疾病等。2013年全球10大畅销药物中有6个是抗体类药物，包括3个自身免疫病治疗性药物和3个抗肿瘤抗体。单克隆抗体发展的同时也开启了对新结构、新功能抗体药物的探索，以期进一步优化抗体药物功能活性。抗体糖基化改造（afucosylation）、抗体-药物偶联（antibody drug conjugate， ADC）、双功能抗体（bispecific antibodies，BsAb）等都是当前抗体药物研发的热点领域。单克隆抗体能够特异性结合靶抗原上特定的表位，其优势在于亲和力高、专一性强。但传统抗体仅结合单一靶点的单一表位，因此其疗效受到一定限制。药理学研究揭示，多数复杂疾病都涉及多种与疾病相关的信号通路，例如肿瘤坏死因子 TNF、白介素6等多种促炎症细胞因子同时介导免疫炎性疾病，而肿瘤细胞的增殖往往是由多个生长因子受体的异常上调造成的。单一信号通路的阻断通常疗效有限，而且容易形成耐药性。因此，开发能够同时结合两个不同靶点的双功能抗体及其类似物，长期以来成为新结构抗体研发的重要领域。早期在免疫原性、结构稳定性以及抗体质量控制等方面的不足，限制了双功能抗体的进一步的发展。近年来，上游基因工程抗体和下游生产工艺技术的改进，克服了传统双功能抗体的缺陷，从而推动了多类新型双功能抗体进入临床开发阶段。目前主要在研的双功能抗体从作用机制上可分为双重信号阻断型和抗CD3+T 细胞介导的双功能抗体；从结构上可分为由单链抗体或 Fab 区组成的小型抗体和全抗体；从生产工艺上可分为原核或真核表达、单细胞内表达和双细胞系表达结合体外装配等方式。本文就双功能抗体的新进展进行简要综述。
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湖南省2000年医药卫生科研进展
一、基础医学研究1.鼻咽癌抗独特型抗体的制备及主动免疫机制研究:中南大学湘雅医学院研究人员根据Jerne免疫网络理论,首先用小鼠杂交瘤单克隆抗体技术,以鼻咽癌细胞株为免疫原,制备了一系列抗鼻咽癌的单抗(Ab1).再用与钥孔()血兰素的交联物抗体为免疫原和小鼠杂交瘤技术制备了作用与Ab1的V区的抗独特型抗体(Ab2),并证实其中某些Ab2具有鼻咽癌相关抗原的内影像(Ab2β),以此抗体(Ab2)免疫小鼠,诱导与鼻咽癌细胞发生特异性结合的抗血清即抗独特型抗体(Ab3)和和特异性迟发型超敏反应(DTH),提示其具有抗肿瘤作用.Ab3与相应Ab1竞争结合鼻咽癌细胞上的靶抗原,说明Ab3与Ab1具有相同配位.这些结果证明Ab2型抗原能替代肿瘤抗原,并在小鼠体内诱导特异性细胞免疫和体液免疫.将所获得Ab2用氢氧化铝凝胶沉淀法制剂后对晚期鼻咽癌病人进行免疫,能明显提高特异性抗肿瘤抗体的含量.病人接受免疫后,肿瘤坏死因子、干扰素和白介素-2的血清含量升高.这些结果说明用抗独特型抗体进行主动免疫可能增强肿瘤患者的抗肿瘤免疫功能.
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副肿瘤性小脑变性二例
副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degen-eration,PCD)是一种与肿瘤相关,但原因不明的小脑非转移性病变,可能与抗肿瘤抗体和神经细胞之间的交叉反应有关[1].临床报告较少,现报告2例并复习相关文献.
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癌症放射免疫治疗
将具有细胞毒性的放射性同位素(RI)标记的抗肿瘤抗体应用给荷瘤患者,可得到癌瘤特异性放射治疗,即放射免疫治疗(Radioimmunotherapy,RIT),在理论上它是非常有前途的治疗方法.本法始于1950年代,初是用多克隆抗体进行,不过从Kohler和Milstein(1975年)确立杂交瘤技术后,因可较容易获得高纯度的抗肿瘤单克隆抗体,使RIT的研究发生了飞跃性进步.
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188Re-Herceptin放免导向治疗鼻咽癌裸鼠模型的实验研究
目的应用188Re标记针对HER2/neu癌基因表达蛋白P185HER2的人源化单抗Herceptin瘤内给药治疗HER2/neu过度表达的鼻咽癌裸鼠移植瘤,探讨188Re-Herceptin作为肿瘤化疗和放免治疗双重治疗药物的可行性.方法 188Re标记Herceptin采用直接标记法.荷人鼻咽癌裸鼠37只,分为5组,分别经瘤内注射188Re-Herceptin、188Re-鼠IgG、188Re、生理盐水和静脉注射188Re-Herceptin,2 d后每组各取3只作组织分布测定,其余连续观察4周,比较各组肿瘤体积及其生长抑制率,评估其治疗效应和反应.结果给药2 d后,188Re-Herceptin瘤内注射组中肿瘤组织放射性摄取为11.53%ID/g,是188Re-Herceptin静脉注射组的4倍(2.79%ID/g),而血、肝、肾等正常组织摄取均＜1%ID/g,明显低于188R-Herceptin静脉注射组(＞1.5%ID/g).而188Re-nmIgG瘤内注射组和188Re瘤内注射组肿瘤组织和正常组织的放射性摄取相差不大,约为1%ID/g.放免治疗结果显示瘤内注射188Re-Herceptin对人鼻咽癌裸鼠移植瘤具有较强抑制作用,4周后肿瘤生长抑制率高于静脉注射组,分别为58.7%和48.8%,在放射性活度为11.1 MBq时瘤内给药抑瘤效果优于静脉给药.结论采用瘤内注射188Re-Herceptin导向治疗HER2/neu过度表达的鼻咽癌可显著抑制人鼻咽癌裸鼠模型肿瘤的生长,为临床鼻咽癌的治疗提供一种较为有效的局部治疗方法.
