首页 > 文献资料
-
移植物抗白血病效应的几个影响因素
移植物抗白血病效应(GVL)是异基因造血干细胞移植治疗白血病、控制残留病变的主要机制,蕴涵复杂的免疫学机制.由于供者免疫细胞回输受体后处于其复杂的免疫环境中,其诱发的GVL效应必然受到多种供受者因素影响,因此有必要对这些影响因素加以认识,以利于在今后的临床实践中有效地利用GVL效应、控制残留白血病微小残留病变(MRD)、降低移植后复发率,以提高移植疗效.为此,本文就影响GVL的几个因素诸如嵌合状态、自身细胞毒T细胞及免疫细胞的体内动力学及细胞因子等作一综述.
关键词： 移植物抗白血病效应 异基因造血干细胞移植 白血病 -
供体Treg细胞对小鼠异基因骨髓移植后GVHD和GVL效应的影响
本研究探讨供体CD4+CD25+调节性T细胞(regulatory T cells,Treg cells)输注对异基因骨髓移植(allo-BMT)后小鼠移植物抗宿主病(GVHD)及移植物抗GVL)效应的影响.建立BALB/c→C57BL/6小鼠EL4白血病骨髓移植模型,体外磁珠分离纯化供鼠CD4+CD25+T细胞,在骨髓移植的同时分别予尾静脉输注CD4+CD25+T细胞、CD4+CD25-T细胞.以移植后生存期、GVHD临床评分、组织病理形态等为观察指标并进行组间比较.结果显示:白血病对照组小鼠平均生存时间为(17.9±0.7)天,均存在白血病细胞浸润;移植对照组及效应T细胞组平均生存时间为(23.2±1.6)天和(22.3±1.9)天,肝脏、皮肤和小肠病理切片显示均存在GVHD病理改变;Treg细胞组小鼠平均生存时间为(47.3±6.5)天,70%的受鼠获得长期存活,病理显示无GVHD及白血病细胞浸润,其GVHD评分较移植对照组及效应T细胞组明显降低(P＜0.05).结论:在小鼠allo-BMT中联合输注供体CD4+CD25+T细胞可减少及减轻GVHD,并保留GVL效应.
-
TBI和环磷酰胺选择性去除同种异基因反应供者淋巴细胞的研究
本研究用全身照射(TBI)和环磷酰胺(CY)选择性去除同种异基因反应的供者淋巴细胞,为预防移植物抗宿主病(GVHD)的发生探索新的手段.以(BALB/c×C57BL/6)F1雌性小鼠(H-2d/b)为受鼠,于第0天接受亚致死量的60Co-γ射线全身照射,总剂量为4 Gy,第1天接种P388D1白血病细胞,第2天输注由C57BL/6雄性小鼠(H-2b)为供鼠提供的MHC不匹配的供者脾淋巴细胞,在造血干细胞移植前诱导移植物抗白血病效应(GVL).第6天腹腔注射环磷酰胺(CY)200 m/kg或再次TBI9 Gy,选择性去除同种异基因反应供者淋巴细胞,第7天输注(BALB/c×C57BL/6)F1雄性小鼠(H-2d/b)提供的骨髓造血干细胞.结果显示:以CY和TBI选择性去除同种异基因反应供者淋巴细胞组的小鼠无白血病和GVHD的发生,生存期超过了210天,于移植后第21天出现完全供者嵌合,然后嵌合率下降,第90天表现为混合嵌合体(MC).对照组的小鼠出现了白血病和GVHD,出血、感染明显,生存期短,为20-36天(P＜0.01).结论:同基因骨髓移植前输注不相匹配的供者脾细胞诱导GVL效应,然后再通过TBI和CY选择性去除同种异基因反应的供者淋巴细胞来预防移植物抗宿主病(GVHD)的发生是可能的.
-
同种异基因Th2细胞移植对GVHD和GVL效应的作用
为探讨同种异基因Th2细胞移植是否可以减低移植物抗宿主病(GVHD)的发生和保留移植物抗白血病(GVL)效应的作用,在体外用rmIL-4,Con A和离子霉素把供鼠(C57BL/6H-2b)T细胞优势化诱导培养为Th2细胞,再把Th2细胞与供鼠骨髓细胞混合移植给红白血病受鼠模型(EL9611H-2d).结果表明:未处理的对照组,受鼠平均存活时间为(10.6±1.3)天,10只均死于白血病;环磷酰胺化疗组,小鼠平均存活(18.7±4.2)天,10只小鼠终均死于白血病;骨髓细胞和脾T淋巴细胞移植组,小鼠平均存活(22.7±7.4)天,9/10只均死于GVHD;骨髓细胞和Th2细胞移植组,3/10只在28天内死于GVHD,其余7/10只无GVHD发生,白血病发病时间明显推迟,平均存活(36.9±10.8)天,在50天时检查有2只鼠无白血病证据.研究证明体外极向化诱导培养的Th2细胞移植可减低GVHD发生的同时保留了抗白血病的能力.
-
供者淋巴细胞输注治疗异基因骨髓移植后血液恶性肿瘤复发的研究进展
异基因骨髓移植因复发危险性高而在临床应用上受到限制.原供者淋巴细胞输注(donor1ymphocyte infusion,DLI)能有效地再次诱导一些异基因骨髓移植后的慢性粒细胞白血病(CML)等复发患者的长期缓解.输注的异基因T细胞被患者抗原呈递细胞呈递的白血病特异性抗原激活,在细胞因子和共刺激分子辅助下产生移植物抗白血病效应,从而特异性地清除肿瘤细胞.移植物抗宿主病和骨髓抑制为DLI常见并发症,选择性T细胞输注和含干细胞输注能为DLI技术带来广阔的应用前景.
-
NK细胞在异基因造血干细胞移植中的作用和应用研究进展
NK细胞是异源反应性免疫细胞,它不仅具有直接的细胞杀伤作用,而且可以分泌多种细胞因子参与免疫细胞的调节.众多临床移植资料和动物实验证据提示,NK细胞对于异基因造血干细胞移植预后具有诸多有利影响:通过参与继发细胞免疫应答促进残存宿主细胞的清除,识别和攻击宿主白血病细胞发挥移植物抗白血病(graft versus leukiemia,GVL)效应,调节抗原提呈细胞(antigen present cells,APC)从而降低移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)的发生率和移植后白血病的复发率.由于上述现象的发现,目前NK细胞输注已开始用于异基因造血干细胞移植后的治疗,初步结果显示NK细胞治疗是安全的.为此我们对NK细胞在异基因造血干细胞移植中的作用和临床应用的研究进展作一综述.
-
Ly49A转基因小鼠脾细胞对半相合异基因骨髓移植后GVHD和GVL的作用
目的观察Ly49A基因转染的C57BL/6小鼠脾细胞对半相合异基因骨髓移植(allo-BMT)后移植物抗宿主病(GVHD)和移植物抗白血病效应(GVL)的影响.方法经由逆转录病毒介导将Ly49A基因转染至C57BL/6小鼠的脾细胞;流式细胞仪检测Ly49A受体在转染后脾细胞上的表达率;以亲代C57BL/6H-2b小鼠为供者,以接种EL9611红白血病细胞的(BALB/c×C57BL/6)F1H-2d/b(CB6F1)小鼠为受者,预处理条件为全身照射(TBI,60Co照射10.5Gy),进行脾细胞混合骨髓细胞移植,建立半相合异基因急性GVHD模型并在该模型基础上观察Ly49A基因转染的脾细胞对GVHD和GVL的作用.结果 Ly49A基因转染的C57BL/6小鼠的脾细胞24 h后蛋白表达率为(42.20±4.87)%,空载体转染组为(18.67±2.48)%,未转染对照组为(18.73±3.82)%,在半相合异基因移植中(C57BL/6H-2b→CB6F1H-2d/b),未进行移植的单纯照射组生存期为(7.80±3.36)d;环磷酰胺治疗组生存期为(21.70±2.87)d;脾细胞混合骨髓细胞移植组生存期为(29.40±6.43)d;空载体转染的脾细胞混合骨髓细胞移植组生存期为(29.10±7.39)d;Ly49A转染的脾细胞混合骨髓细胞移植组生存期为(45.00±12.38)d,较上述各组生存期明显延长(P=0.000).结论 Ly49A基因转染的脾细胞在半相合allo-BMT模型上具有一定程度的降低GVHD并且保留GVL的作用.
-
异基因造血干细胞移植后白血病复发伴活动性移植物抗宿主病患者的临床研究
目的 探讨异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后白血病复发伴活动性移植物抗宿主病(GVHD)患者GVHD与GVL效应的分离.方法 分析11例接受allo-HSCT后在白血病复发时存在活动性GVHD的患者其原发病、疾病状态、复发时GVHD类型、供者淋巴细胞输注(DLI)疗效及转归等对GVL效应的影响.结果 11例患者包括急性淋巴细胞白血病5例,急性髓系白血病6例,其中5例曾行预防性DLI,复发时伴有活动性DLI后GVHD,包括2例Ⅱ度急性GVHD(aGVHD),1例原局限型慢性GVHD(cGVHD)加重+新发Ⅱ度aGVHD,2例广泛型cGVHD;这5例患者复发后,2例行化疗+治疗性DLI,DLI后在广泛型cGVHD反复加重情况下,1例达完全缓解(CR)后再次复发,1例未达CR.另6例患者复发前未行预防性DLI,白血病复发时亦均存在活动性GVHD,包括3例广泛型cGVHD、1例Ⅰ度aGVHD及2例Ⅲ～Ⅳ度aGVHD,复发后行化疗+治疗性DLI,之后2例达CR后再次复发,4例未达CR.结论 allo-HSCT后活动性GVHD不一定伴随可抑制白血病复发的有效GVL效应.
-
非清除性异基因骨髓移植治疗小鼠白血病的实验研究
目的研究非清除性异基因骨髓移植(BMT)及其加供者淋巴细胞输注(DLI)治疗小鼠白血病是否在保留移植物抗白血病效应(GVL)的同时,又能减轻移植物抗宿主病(GVHD)及移植相关并发症.方法采用L615淋巴细胞白血病小鼠模型,非清除性预处理后移植BALB/c小鼠骨髓细胞和脾细胞.分4组:清除性BMT对照组(A组)、非清除性预处理组(B组)、非清除性BMT组(C组)、非清除性BMT+DLI组(D组).通过受鼠生存期、外周血白细胞和L615细胞计数、死亡鼠尸解观察GVL效应;通过体重改变、弓背、翘毛、腹泻等表现和肝脏、小肠、皮肤病理学检查观察GVHD;通过染色体检查和PCR检测嵌合状态.结果 A、B、C、D组生存时间分别为(20.3±13.4)d、(15.9±1.1)d、(21.6±1.7)d和(37.8±2.0)d,C组和A组生存时间无统计学意义(P＞0.05),C组生存时间长于B组(P＜0.01),D组长于C组(P＜0.01);A组有60%出现GVHD表现及病理学改变,而C组和D组均无典型GVHD表现和病理学改变;A组有40%在2周内死于移植相关并发症,C组和D组均无移植相关死亡发生;A组一直保持异基因嵌合,C组渐被排斥.结论非清除性BMT有一定的GVL效应,加DLI能增强GVL效应;非清除性BMT能减轻GVHD及移植相关并发症.
-
IL-2和IL-15激活供者自然杀伤细胞在异基因造血干细胞移植应用的实验研究
目的 探讨IL-2和IL-15激活的供者自然杀伤(NK)细胞在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中减轻移植物抗宿主病(GVHD)发挥移植物抗白血病效应方面的作用.方法 采用免疫磁珠分选小鼠脾NK细胞,采用添加IL-2和IL-15的培养基扩增NK细胞并测定NK细胞杀伤活力.C57BL/6小鼠作为供鼠,BALB/c小鼠作为受鼠,部分小鼠移植前8天静脉接种EL9611白血病细胞.异基因移植小鼠输注骨髓细胞5×106 和脾细胞5 × 106.NK细胞治疗组输注骨髓细胞和脾细胞各5×106 以及激活的NK细胞1 × 107,并且给予腹腔注射IL-2和IL-15.移植后观察GVHD发生、生存期、嵌合度、免疫重建.结果 分选NK细胞纯度为95.7%～97.1%.培养后NK细胞杀伤活力较静息时增加3倍.单纯异基因骨髓细胞输注组小鼠未见GVHD发生,异基因骨髓及脾细胞移植对照组移植后1周起开始出现GVHD表现.实验组小鼠发生GVHD的严重程度明显低于脾细胞输注小鼠(P＜0.05).单纯全身照射预处理小鼠生存期9.5～14.0 d.白血病模型中对照组移植后100 d生存率10%,其余死于白血病;实验组80%生存期超过100 d,实验组生存期明显长于对照组(P＜0.01).实验组小鼠移植后2周外周血NK细胞占4.8%,对照组外周血NK细胞占2.8%,实验组NK细胞恢复早于对照组(P＜0.05).实验组TRBV基因重建比对照组快,而且TRBV家族基因表达数比对照组多,对照组小鼠多见单克隆及寡克隆表达.结论 IL-2和IL-15在体外可以有效促进NK细胞增殖与激活.allo-HSCT时给予激活的供者NK细胞输注以及相关细胞因子处理可以促进免疫重建、减轻GVHD发生、降低白血病复发.
-
非清除性异基因骨髓移植后输注供者淋巴细胞治疗白血病的实验研究
目的探讨非清除性异基因骨髓移植(allo-BMT)后供者淋巴细胞输注(DLI)是否能减少移植相关并发症、相关死亡和减轻移植物抗宿主病(GVHD),是否能增强移植物抗白血病(GVL)效应.方法荷L615白血病的615(H-2k)小鼠,于接种白血病细胞后第3天接受60Co γ射线全身照射(TBI,5Gy),照射当天移植供鼠BALB/c(H-2d)小鼠的骨髓细胞(3×107)和脾细胞(1×107),移植后第2天腹腔注射环磷酰胺(200 mg/kg),分别于移植后第14天和第21天输注供鼠脾细胞(2×107)或移植后第14天输注经氢化可的松(HC)和环孢菌素A(CsA)处理后的供鼠脾细胞(5×107),观察其抗白血病作用.结果移植后第21天输注供鼠淋巴细胞组和移植后14天输注经HC、CsA处理后的淋巴细胞组小鼠生存期明显延长,分别为(45.1±12.8)d和＞50d,而非清除性allo-BMT组为(26.2±3.6)d,第14天输注供鼠淋巴细胞组为(29.3±3.7)d,差异有显著性(P＜0.01),且无明显GVHD发生.结论非清除性allo- BMT后早期输注经HC和CsA处理的供者淋巴细胞或延迟加用DLI可在减轻移植相关并发症的基础上,增强GVL效应,提高长期无病生存率.
-
异基因造血干细胞移植后移植物抗白血病效应与移植物抗宿主病关系的临床观察
临床研究中一些学者观察到移植物抗白血病(GVL)效应与移植物抗宿主病(GVHD)呈平行关系,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后发生GVHD的患者其白血病复发率明显低于未发生GVHD的患者[1].我们报道24例白血病患者allo-HSCT后复发依赖于GVHD而获得缓解情况.
-
移植物抗白血病效应及其调控
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗白血病的有效手段之一.白血病复发和移植物抗宿主病(GVHD)仍然是移植失败的重要原因.allo-HSCT治愈白血病并非完全依赖移植前大剂量放、化疗,更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应达到的.但GVL常伴发GVHD,如何将GVL与GVHD分离,调控GVL效应成为目前allo-HSCT研究热点之一.我们对此作一综述.
-
iKIR-HLA错配和aKIR活化在异基因造血干细胞移植中分离移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的作用
自然杀伤( natural killer,NK)细胞是一类重要的免疫细胞,在机体免疫应答中起着抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节的作用.NK细胞活化后通过释放穿孔素启动靶细胞的凋亡,特异性地杀伤靶细胞[1].同时,NK细胞还能分泌细胞因子和趋化因子如y干扰素(IFN-y)、肿瘤坏死因子(TNF)-α以及GM-CSF等,是机体天然免疫的主要承担者,也是获得性细胞免疫核心调节细胞.除了直接作用于靶细胞以外,这些杀伤介质还可以促进其他免疫细胞的分化与活化[2].
-
供者淋巴细胞输注治疗慢性髓系白血病中移植物抗白血病效应相关的克隆性增殖T细胞的研究
供者淋巴细胞输注(DLI)治疗异基因骨髓移植(allo-BMT)后复发的慢性髓系白血病(CML)已取得肯定的疗效.60%～80%的CML患者经DLI后又可以达到血液学完全缓解(CR).其作用是新输入的供者T细胞某些亚群具有抗CML细胞的作用[1].有研究提示这些产生移植物抗白血病(GVL)作用的可能是某些T细胞受体(TCR)Vβ亚家族克隆性增殖的T细胞[2].
-
骨髓非清除性造血干细胞移植治疗恶性血液病
造血干细胞移植术(HSCT)近年来发展迅速,已广泛应用于许多疾病的治疗,如:各种恶性血液病、再生障碍性贫血、难治性免疫性疾病及乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤等[1～3],尤其是在治疗急、慢性白血病、多发性骨髓瘤等疾病方面,取得了令人满意的效果.根据预处理方案的不同(主要是就药物剂量而言),HSCT分为清除性和非清除性.无论是何种预处理,其目的均是为了摧毁或抑制患者的免疫系统,减少移植物排斥反应,进而改善造血微环境,促进造血干细胞植入.为了大限度杀灭肿瘤细胞,通常是将移植前的预处理增加到一个极限量,这就不可避免地产生许多严重并发症,造成较高的移植相关死亡.所以,现在国外采用一种新的治疗策略--骨髓非清除性造血干细胞移植(NST),即:用骨髓非清除性预处理,产生免疫耐受,使供者造血干细胞植入,再利用植入的异基因免疫活性细胞诱导移植物抗白血病效应(GVL)[4].
-
移植物抗宿主病和移植物抗白血病的调控机制
通过深入认识移植物抗宿主病及移植物抗白血病效应中的病理生理,尤其是免疫细胞及相关细胞因子在其中的作用,找到减轻移植物抗宿主病,保留或增强移植物抗白血病效应的多种途径.移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的病理生理机制中,有着众多的细胞因子参与其间,不同的细胞因子对两者有着不同的影响,免疫细胞对两者也发挥重要的调控作用,通过研究发现某些细胞因子、特定的免疫细胞可发挥减轻移植物抗宿主病的同时可以保留或增强移植物抗白血病效应,实现移植物抗宿上病和移植物抗白血病效应的分离.深入了解细胞因子和免疫细胞在移植物抗宿主病及移植物抗白血病中的机制,可以多途径减轻移植物抗宿主病同时保留或增强移植物抗白血病效应.
关键词： 异基因造血干细胞移植 移植物抗宿主病 移植物抗白血病效应 -
NK细胞在异基因造血干细胞移植中对移植物抗白血病效应及移植物抗宿主病作用的影响
白血病复发和移植物抗宿主病(GVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后影响病人生存的主要障碍.自然杀伤细胞(NK)独特的受体表达使其具有不同于一般免疫细胞的"同种反应性"效应,这种作用使NK细胞在增强移植物抗白血病效应(GVL)的同时抑制GVHD的发生,从而达到两者的分离.NK细胞在异基因造血干细胞移植中产生GVL及GVHD作用的机制以及影响因素的深入研究可能为探讨如何改善异基因造血干细胞移植预后提供有益的参考.
关键词： NK细胞 异基因造血干细胞移植 移植物抗白血病效应 移植物抗宿主病 -
T细胞调控与异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治愈造血系统恶性肿瘤的唯一有效手段.近年来allo-HSCT技术发展迅速,移植成功率及患者长期生存率都有很大改善,但急性移植物抗宿主病(aGVHD)及移植后复发仍是allo-HSCT后患者死亡的主要原因.
关键词： 异基因造血干细胞移植 移植物抗宿主病 移植物抗白血病效应 -
次要组织相容性抗原在异基因造血干细胞移植中应用的研究进展
异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)是目前治愈血液系统恶性疾病的有效手段.由于次要组织相容性抗原(minor histocompatibility antigens, mHags)本身的特性及其免疫学效应,在allo-HSCT后的移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)和移植物抗白血病效应(graft versus leukemia effect, GVL)中都发挥了重要的作用.研究发现,一些mHags分布广泛,在各种细胞中均有表达,如HA-3、HA-4等;另外一些则限制性表达在造血细胞起源的细胞表面,如HA-1、HA-2等.目前正在研究利用mHags分布的差异应用于allo-HSCT中,以达到加强GVL和减少GVHD的目的.
