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实时荧光定量PCR检测急性髓系白血病患者FLT3基因的表达水平及意义
FLT3(fms-like tyrosine kinase 3)基因是近年来发现的具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体基因,它与FLT3配体结合能诱导受体自主磷酸化,并通过各种细胞浆相关蛋白的传导激活信号而对造血发育过程起重要的调节作用[1].
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乳腺癌患者血清中人类表皮生长因子受体2检测的临床意义
近年来,检测人类表皮生长因子受体2( human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的状态已经成为乳腺癌确诊后指导治疗策略的必要环节.目前大量研究证实,原癌基因HER2扩增和(或)其产物,即具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白(p185)过表达是乳腺癌的一个独立不良预后因素,同时HER2表达状态也是指导靶向治疗药物,如曲妥珠单抗临床使用的惟一标准[1].研究表明,HER2蛋白的细胞外区域( extracellular domain,ECD)经基质金属蛋白酶作用后脱落进入血液,用免疫测定法可对之进行定量检测.同时,血清学检测具有方便、实时性、连续性等特点,而血清HER2ECD是1个指导用药和评价预后的潜在肿瘤生物标志[2].然而,对血清HER2 ECD检测方法以及潜在的临床意义仍存在争议.
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HGF/SF、c-met基因信号异常与胃肠道恶性肿瘤
癌基因的变异及其参与的信号传导与肿瘤的关系成为当今生命科学研究领域的热点领域.在细胞信号传导网络中重要的传导通路之一是酪氨酸激酶受体通路,肝细胞生长因子/离散因子(HGF/SF)和他的受体c-met:具有酪氨酸激酶活性,刺激上皮细胞增生、迁移、形态发生,与恶性肿瘤的发生、浸润、转移相关.我们就目前的相关研究论述HGF/SF、c-met和他们与胃肠道恶性肿瘤的关系进展.
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信号传导抑制剂571抗白血病的研究进展
(9;22)(q34;q11)易位可见于95%以上慢性粒细胞白血病(CML)和20%~25%急性淋巴细胞白血病(ALL),该易位使9号染色体上的abl基因和22号染色体上的bcr基因重排形成bcr/ abl融合基因,导致正常abl基因编码的P145蛋白变为P210蛋白或P190蛋白,后两者的酪氨酸激酶活性增高,刺激细胞增殖,终导致恶性转化[1].由于酪氨酸激酶在CML的发病中起着重要作用,研究人员一直致力于寻找一种针对酪氨酸激酶的药物以阻断其异常的下游信号传导,使CML发生的分子机制被纠正、恶性表型得以逆转.
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C-erbB-2过度表达对乳腺癌术后化疗选择的影响
C-erbB-2为人类原癌基因,也称HER-2/neu,位于第17对染色体长臂21位(17q21),编码1255个具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体,是表皮生长因子受体家族成员之一,分子量约为185 kD,因此又被称为p185.C-erbB-2在正常组织中不表达或微量表达,人类肿瘤组织如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、唾液腺癌、舌癌、头颈部鳞癌、非小细胞性肺癌,C-erbB-2过度表达的约30%.
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北京市23所医院2000年至2004年胃肠道间质瘤临床诊治情况的调查和回顾性分析
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道常见的非上皮源性肿瘤,被定义为发生于胃肠道,肿瘤细胞呈梭形、上皮样或多形性并表达具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体KIT蛋白的间质肿瘤[1].既往由于对GIST起源和分化缺乏充分的认识,无严格的诊断标准,因此对于该病有多种命名,而且存在临床治疗措施不当的问题.
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sFLT-1与子痫前期的关系
可溶性类fms酪氨酸激酶-1(sFLT-1)是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白,属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族,是血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PLGF)强有力的抑制物,可与VEGF和PLGF结合使其丧失活性.sFLT-1具有阻挠血管生长的作用,近年来sFLT-1在抑制肿瘤血管生成方面研究较活跃[1],关于sFLT-1与子痫前期的研究较少.
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2006年版NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要
慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病.常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为其特征.该病于1845年由Gragie等首先记载,1960年Nowell等在美国费城(Philadelphia)的2例患者中发现异常的小型染色体,即Ph染色体,是由9号和22号染色体相互易位即t(9;22)(q34;q11)而形成,易位导致9号染色体长臂末端(9q34)的c-ABL原癌基因在第2外显子的5'端发生断裂,并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-BCR基因3'端发生融合形成BCR-ABL融合基因.该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性,导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化,从而激活多条信号传导途径,使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制.本文以NCCN(National Comprehensive Cancer Network)2006年第1版CML治疗指南为依据对目前主要的治疗方法及其进展作简要的介绍.
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HER2阳性胃癌的靶向治疗
人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2/neu)是一种原癌基因,具有酪氨酸激酶活性,与肿瘤的发生发展密切相关。正常情况下HER2处于非激活状态,当受到体内外某些因素作用被激活后,可从多个途径影响肿瘤细胞的生物活动,如参与调控细胞增殖与细胞凋亡,促进肿瘤细胞生长;上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)/血管通透性因子(vascular permeability factor,VPF),促进肿瘤新生血管形成;改变组织结构,破坏抗侵袭屏障,增强肿瘤细胞的侵袭力,促进其浸润转移等。HER2已被证实在多种肿瘤的发生、发展和侵袭过程中发挥重要作用。有近30%的乳腺癌患者HER2呈过表达状态,研究[1]证实这部分患者的预后明显差于 HER2阴性的患者,因此检测 HER2的表达状态已作为乳腺癌独立预后指标及选择治疗方案的重要标准。曲妥珠单抗是第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体,它的问世改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后,也影响了乳腺癌的诊治模式[2]。胃癌中也可以检测到HER2基因扩增和蛋白过表达,近年来关于HER2与胃癌、胃食管结合部癌相关性的研究得到广泛开展。ToGA研究[3]证实了曲妥珠单抗与化疗药物的联合应用可以显著延长晚期胃癌患者的生存时间,这是胃癌靶向治疗历史上的里程碑。本文将对HER2阳性胃癌靶向治疗的相关进展作一综述。
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FGF和VEGF在血管生成中的作用
血管生成因子,诸如成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)是目前研究的一大热点.人们试图通过抑制它们来抑制疾病中病态的血管形成,例如癌症中的血管形成.FGF和VEGF是通过特异性地结合于那些表达在细胞表面上的受体而发挥作用,这些受体都具有酪氨酸激酶活性.这些受体激酶活性的活化使得它们与下游的信号转导途径偶联,而这些途径调节着内皮细胞的增殖、迁移和分化.对FGF和VEGF介导的信号转导途径的抑制剂目前正在进行临床试验.本文主要对现在已知的FGF和VEGF介导的信号转导途径作一,这些途径均导致特定的生物学效应.此外,还将讨论目前已知的这些途径调节血管生成的方式.
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信号传导与转录活化因子和肿瘤靶向治疗
细胞依靠细胞内各种信号分子的活化来完成其增殖、分化、发挥功能和凋亡的生命历程.信号传导和转录活化因子(signal transducer and activator of transcription,STATs)是一类由细胞因子、生长因子等多肽类配体激活的转录因子,配体与细胞表面相应受体结合,通过STATs信号传导通路将信号传递至细胞核内,引起目标基因的激活并且发生相应效应,参与细胞生长、发育、分裂及分化等多种正常生理过程[1].近年来研究发现,在肿瘤细胞中,含有酪氨酸激酶活性的Src、上皮生长因子受体(EGFR)、Janus kinases(JAK)和Bcr-Abl等蛋白的持续活化引起STATs的持续活化,从而通过上调编码Bcl-XL、Mcl-1、cyclinsD1/D2和c-Myc等细胞凋亡抑制剂和细胞周期调节剂的基因表达参与致癌作用.在体外和体内实验中,活化的STATs信号途径的抑制剂都能抑制肿瘤细胞的生长,为人类肿瘤的治疗提供了一个新的思路.
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Ph阳性急性白血病分子生物学及临床特点
Ph染色体存在于95%慢性髓性白血病中,随着近年来MIC分型在临床中的广泛应用,发现其在急性白血病的患者中也有一定的检出率.Ph染色体由第9号和第22号染色体易位,即t(9;22)(q34;q11)形成,这种易位在第22号染色体上形成了融合基因BCR-ABL,在第9号染色体上形成了融合基因ABL-BCR.BCR-ABL编码的融合蛋白具有比C-ABL编码的蛋白更强的酪氨酸激酶活性,这与Ph阳性急性白血病(AL)的发病有关.ABL-BCR融合基因的功能尚未被阐明.Ph染色体见于10%~20%成人急性淋巴细胞(ALL),2%~5%儿童ALL及2%~3%急性髓性白血病(AML),从分子遗传学角度来看,Ph阳性急性白血病具有异质性.
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慢性粒细胞白血病的发生机制及治疗策略
慢性粒细胞白血病(CML)是人造血干细胞发生的一种恶性肿瘤,临床上慢粒是以异常的、不成熟的恶性造血祖细胞的大量增生为特征.病理特征是因第九与第22位染色体易位{t(9:22)}形成的pH1染色体,该染色体易位产生的BCR/ABL融合基因表达的具有高酪氨酸激酶活性的p210BCR/ABL融合蛋白是慢粒发生的分子基础,它能结合或激活细胞内多种信号相关的分子,为造血细胞的恶性转化必要而充分的条件.该病的p210BCR/ABL是通过什么分子机制引起这些变化仍不清楚,目前临床上除干细胞移植外尚无治愈的方法.
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FAK与肿瘤关系的研究进展
随着对肿瘤分子生物学水平研究的逐步深入,人们逐渐认识到,酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展密切相关,酪氨酸激酶活性过高或过度磷酸化,激活下游信号途径,导致细胞过度增生、对抗细胞凋亡、促进细胞生存,终导致肿瘤的形成.黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是近几年备受关注的一种非受体酪氨酸激酶,在多种肿瘤中均有表达,FAK参与细胞的增生、迁移和存活,与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关.
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HER2基因过度表达与乳腺癌的治疗
一、HER2的一般研究现状HER2受体(也称c-erbB-2,HER2/neu)是分子量为185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,其编码基因定位于人染色体17q21,是表皮生长因子受体家族的成员[1].HER2基因过度表达可导致细胞过度增殖和表型恶性转化.研究发现有30%的乳腺癌患者HER2基因过度表达,这类患者肿瘤恶性程度高、复发和转移发生早、预后差,对某些化疗药物有抵抗,并且发现HER2基因过度表达与患者的无病生存和总的生存期有关[2].将肿瘤的生物标志物作为肿瘤治疗反应的重要预测指标是肿瘤生物学研究的主要目的之一.本文简要综述HER2基因过度表达与乳腺癌治疗反应的预测和效果.
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抗HER3靶向治疗的研究进展
HER3是人表皮生长因子受体(human epide-rmal receptor,HER)家族成员之一,与其他家族成员共同参与细胞增殖、生存、迁移、发生、转移等过程的调节。HER家族成员的异常,如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变和HER2扩增可作为驱动事件,激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)等关键信号通路,由于HER3缺乏内在酪氨酸激酶活性而甚少被关注。近年研究发现,HER3可作为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases,RTKs)活化与PI3K/AKT通路激活之间的枢纽,且作为负反馈调节器及旁路激活途径可引起抗EGFR、抗HER2等多种靶向治疗的耐药,因此HER3逐渐成为了肿瘤治疗的新靶点。
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结直肠癌抗EGFR靶向治疗疗效预测基因研究进展
结直肠癌的发生是一个多基因、多步骤、多途径的过程.近年来,针对表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的西妥昔单抗等单克隆抗体可以通过阻断表皮生长因子和转化生长因子与EGFR的结合,抑制相关配体结合后的酪氨酸激酶活性及其后的肿瘤生长.
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高三尖杉酯碱对慢性粒细胞白血病患者骨髓CD34+细胞酪氨酸激酶活性的影响
高三尖杉酯碱(HHT)已被逐渐地应用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)慢性期(CP)患者,但其作用机制仍有待于进一步阐明.血细胞内酪氨酸激酶(TK)活性异常升高是CML的重要生物学特征,升高的TK通过促进细胞增殖、抑制细胞分化和凋亡而导致CML的发生和病情的进展.我们观察了HHT治疗前后CML患者骨髓细胞TK活性的变化以及HHT对患者骨髓CD34+细胞TK活性的影响,以期对HHT治疗CML的作用机制进行探讨.
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伊马替尼耐药慢性髓性白血病患者ABL激酶区点突变的检测及其临床意义
慢性髓性白血病(CML) 是起源于骨髓造血干细胞的恶性增殖性疾病,它含有特征性的BCR-ABL融合基因,该基因编码产生的蛋白具有组成性的酪氨酸激酶活性,通过激活其下游的信号传导途径导致CML的发生;酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(Imatinib,IM)通过竞争性结合ABL酪氨酸激酶区的ATP结合位点,使该激酶失去催化活性,阻断下游的信号传导,达到治疗CML的目的.随着IM应用时间的延长及病例数的扩大,其耐药现象已逐渐成为临床关注的焦点.目前研究表明,IM耐药机制可分为BCR-ABL依赖性[1-2]和非依赖性[3-4],其中ABL激酶区点突变是常见的原因[1-2,5-6],已报道的点突变类型已超过90种.然而,国内类似报道尚不多,为了探讨我国CML患者IM耐药的机制及突变类型,我们检测32例IM耐药患者ABL激酶区的点突变,并对患者的临床特征与点突变的关系、不同突变发生的频率及其对预后的影响进行初步分析.
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伊马替尼对慢性髓系白血病患者免疫球蛋白及T细胞亚群的影响
伊马替尼已成为治疗慢性髓系白血病(CML)的一线药物,且被证实有令人满意的疗效[1-2].随着越来越多的CML患者接受伊马替尼治疗,伊马替尼对机体的影响也越来越受到关注.研究发现伊马替尼抑制免疫细胞内酪氨酸激酶活性,因此有可能影响机体免疫功能.目前国内此方面的研究罕见.我们对接受伊马替尼治疗的CML患者免疫球蛋白含量及T细胞亚群水平进行了监测,并与伊马替尼治疗前及正常对照组进行比较,现将结果报道如下.