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骨髓间充质干细胞分化为胰岛素分泌样细胞的研究进展
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一类具有自 我更新、多向分化潜能及有独特免疫调节特性的异质细胞群[1] .近年,相继从骨髓、脂肪、外周血、脐血及脐带组织中获得 MSCs[2] .已有研究表明,MSCs 来自中胚层间充质,在特定的诱 导条件下,具有跨越胚层界限,分化为外胚层、内胚层来源细胞 的潜能[1-3] .糖尿病是胰岛素相对或绝对缺乏引起的内分泌代 谢性疾病,胰岛移植是有效的治疗方法,但面临供体缺乏及免疫 排斥反应.随着对MSCs 生物学特性的认识,研究人员尝试获取 低免疫原性的MSCs 源性胰岛素分泌样细胞(insulin-producing cells,IPCs;或insulin secreting cells,ISC;或pancreatic hormone-ex- pressing islet-like cell aggregates,ICAs)来恢复受损的胰岛β细 胞,重建内源性胰岛素分泌系统[4] .本文就近年骨髓源MSCs 分 化为胰岛素分泌样细胞的研究进行综述.
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发病及进程与暴发性1型糖尿病类似的非自身免疫性糖尿病伴甲状腺肿1例
本病例为一名19岁男性.1周前出现全身倦怠,恶心、口渴,就近求治.当时血糖显著升高达561 mg/dl,遂转入我院.患者意识清楚,血压133/88 mmHg,心率116 beat/min,颈部甲状腺肿(Ⅱ~Ⅲ度).实验室检查:尿糖(3+),酮体(3+),血糖572 mg/dl,动脉血PH 7.233,BE-19.5.基于这些发现,患者被诊断为糖尿病酮症酸中毒.予以生理盐水和胰岛素持续静点.后转为强化胰岛素疗法.由于存在甲状腺肿,怀疑为自身免疫性1型糖尿病,但胰岛相关性自身抗体(GAD抗体,ICA等)全部为阴性.由于患者入院时A1C 7.8%,空腹血C肽0.2 ng/ml,考虑暴发性1型糖尿病的可能性,但是患者尿中C肽40.1μg/天(10天后第2次检查时为15.8μg/天),胰高血糖素负荷后血中C肽1.3 ng/ml,胰酶无升高等不满足诊断标准.甲状腺相关性自身抗体全部阴性,内源性胰岛素分泌功能不能恢复等提示该病介于急性发作性自身免疫性1型糖尿病和暴发性1型糖尿病之间.
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警惕半数2型糖尿病患者受到黎明现象影响
所谓的“黎明现象”影响着许多2型糖尿病患者.新的研究表明在仅使用饮食治疗的患者中也可以出现黎明现象.此外,法国蒙彼利埃大学的Louis Monnier博士和同事们发现口服降糖药并不能减弱黎明现象.黎明现象指的是1型和2型糖尿病患者的血糖在凌晨自发性的升高.但在非糖尿病患者中并不存在黎明现象,这是因为正常人体内可以分泌足够的内源性胰岛素以阻止血糖升高.来自意大利佩鲁贾大学的Geremia B Bolli博士认为,上述研究提示我们,对于特定的2型糖尿病患者,特别是HbA1c接近7%的患者,应该更早地使用胰岛素治疗,因为胰岛素可以消除黎明现象.
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用正糖钳夹试验评估基础胰岛素类似物作用特点的研究
健康人通过体内胰岛素的分泌调节,可以保持正常的血糖水平.各种外源性胰岛素制剂在代谢过程上总是尽可能地模拟内源性胰岛素的分泌动力学.
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他巴唑致胰岛素自身免疫综合征一例
患者女性,50岁.甲状腺功能亢进(甲亢)病史6个月,病初血清促甲状腺激素(TSH) 0.01 mIU/L,游离T3 9.6 pmol/L,游离T4 51.2 pmol/L,他巴唑(MMI)治疗4个月.22 d前起连续3 d晨起饥饿感,伴心悸、多汗,进食后缓解,未介意.19 d前晨家人发现其昏迷,当地医院测血糖低(具体不详),静点10%葡萄糖4 h后清醒如常人.此后连续3 d发作低血糖,均为凌晨,发作时血糖分别为1.1、1.8、1.6 mmol/L,葡萄糖治疗有效.否认糖尿病史,从未用过口服降糖药和胰岛素;无高血压史.因低血糖原因不明于2000年1月28日入我院.体检:BP 130/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率78次/min.双眼有神,无突眼,甲状腺不大,未闻及血管杂音,心肺腹未见异常.延迟75g 口服葡萄糖耐量(OGTT)及胰岛素释放试验发现显著的低血糖(空腹低1.4 mmol/L)和高浓度的血清免疫反应胰岛素(IRI,空腹2 638.8 U/L,1/2 h高达到2 729.2 U/L,同时测得的血清C肽高达22.11 μg/L).胰腺B超和CT均未见异常.因患者是甲亢用MMI治疗过程中发生低血糖,故疑诊胰岛素自身免疫综合征(IAS),测定胰岛素自身抗体(IAA)为80.42%而确诊为IAS.加用泼尼松30 mg/d顿服,同时进低碳水化合物饮食及少食多餐,低血糖发作次数减少,未再昏迷.2周后血糖正常,泼尼松逐渐减量,2个月后停药,随诊4个月低血糖反应未再发生,空腹IRI降至97.69 U/L,IAA降至43.13%.入院后血清TSH<0.03 mIU/L,游离T3 2.19 pmol/L,游离T4 9.59 pmol/L,未再用抗甲状腺药物.患者HLA基因型为DRB1*0406(北京人民医院协助鉴定).讨论 MMI等含-SH基药物诱发IAS的机制,目前认为与遗传免疫缺陷有关.研究发现13例甲亢用MMI发生IAS的患者拥有一个特殊的等位基因--携带DRB1*0406的HLA-Bw62/Cw4/DR4[1];22例无甲亢的IAS中13例亦为上述基因型.而50例甲亢用MMI 6个月以上不伴IAS者中仅1例为HLA-Bw62/Cw4/DR4,但不携带DRB1*0406,而是携带DRB1*0405.故认为HLA-Bw62/Cw4/DR4携带DRB1*0406时经MMI治疗极有可能发生IAS.在携带DRB1*0406者,MMI等含-SH基药物切断其胰岛素分子的-S-S-键,使内源性胰岛素发生变构,易与抗原肽结合,从而触发自身免疫反应,产生了大量的IAA[2].因进食而分泌的胰岛素与 IAA结合不能发挥其生理效应,于是血糖升高进一步刺激胰岛β细胞释放更多的胰岛素,后者又与 IAA结合,因而血清中有大量与 IAA结合的胰岛素.与IAA结合的胰岛素很易分离,在进食后的血糖高峰过后,胰岛素逐渐解离,造成不适当的高游离胰岛素血症,从而引起低血糖.
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人胚胎干细胞用于治疗糖尿病:挑战与机遇
细胞替代治疗(CRT)是重建胰岛β细胞功能和治愈糖尿病的潜在希望.采用Edmonton方案进行胰岛移植的国际多中心临床试验证实,胰岛移植治疗1型糖尿病的近期安全性和有效性良好.随访2年的资料显示,胰岛移植可重建内源性胰岛素分泌功能,改善血糖控制的稳定性,但患者不依赖胰岛素治疗的状态难以长期维持[1];其中7例美国受试者接受了长达10年以上的随访,证实了胰岛移植的安全性和可行性[2].然而,供体组织来源匮乏是制约胰岛移植临床推广的巨大障碍.因此,通过体外诱导干细胞定向分化为胰岛β细胞可望解决供体来源问题,成为糖尿病CRT研究领域关注的热点.胚胎干细胞(ESCs)是目前研究广泛、成熟的干细胞体系.近年来,人ESCs体外诱导定向分化的基础研究取得了可喜的进展,为人ESCs来源的胰岛细胞用于治疗糖尿病奠定了良好的基础.
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“病因选择治疗”:青少年的成人起病型糖尿病开启糖尿病精准医疗时代
青少年的成人起病型糖尿病(MODY),因在胰岛β细胞的发育和成熟中起重要作用的各种转录因子的杂合突变和导致β细胞功能遗传缺陷的葡萄糖激酶(GCK)或胆固醇酯水解酶(CEL)杂合突变所导致。MODY的临床特点是常染色体显性遗传、发病早(通常在25岁以前诊断)、与自身免疫或胰岛素抵抗无关以及内源性胰岛素分泌功能没有完全丧失。除美国糖尿病学会(ADA)命名的7种MODY基因外,近年又新发现6种致病基因包括编码ATP敏感性钾离子通道(KATP通道)的2种基因、胰岛素基因及3种转录因子基因。目前约80%的MODY个体被误诊为1型糖尿病(T1DM)或2型糖尿病(T2DM)[1]。误诊导致误治,从而延误病情、加重糖尿病进展。因此,当需要决策患者的治疗方法、预测其预后以及对患病风险较高的家族成员进行分析和遗传咨询时,正确诊断MODY以及将MODY从T1DM和T2DM中鉴别出来并进行个体化或精准医疗(precision medicine)非常重要。
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胰岛素抵抗人群胰岛素促进糖刺激的胰岛素分泌效应受损
2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱为主要特点,后者表现为胰岛素信号传导缺陷.我们提出假说,在胰岛素抵抗人群中,胰岛素促进糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)效应降低.研究对象包括糖耐量减低者10例、2型糖尿病患者11例、健康对照者8名.胰岛素分泌效应采用葡萄糖钳夹试验进行评估,输注葡萄糖80min后,进行4h正糖-高胰岛素钳夹试验,输注B28-Asp-胰岛素(其免疫原性区别于内源性胰岛素),使机体胰岛素水平达到较高的生理浓度(健康对照组输注生理盐水).结果显示,在健康对照组,提前暴露于外源性胰岛素可增强GSIS效应;在胰岛素抵抗患者(包括糖耐量减低者和2型糖尿病患者),GSIS效应减弱.
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干细胞治疗糖尿病的研究进展及临床转化
糖尿病是危害全球数百万人口身心健康的破坏性疾病.新研究结果显示:我国18岁以上成人中,糖尿病患病率为9.7%[1].由于糖尿病患者胰岛功能的改善对延缓并发症的发生尤为重要,因此,借助干细胞移植的方法,在糖尿病患者体内重建内源性胰岛素分泌系统,成为目前再生医学领域中备受关注的研究方向.
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糖尿病的临床药物治疗进展
糖尿病是一种与遗传基因相关,内源性胰岛素相对或绝对不足而引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的疾病.临床上将糖尿病分为胰岛素依赖型(IDDM)及非胰岛素依赖型(NIDDM).糖尿病发病率有迅速增长的趋势,它是继心血管疾病、癌症之后致残率、致死率高的第三大疾病.世界卫生组织已将防治糖尿病列为全球保护人类健康的重要问题之一.糖尿病的治疗方法主要有饮食疗法、药物疗法和运动疗法.本文就糖尿病的药物治疗进展情况进行综述.
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胰腺干细胞来源及分布
糖尿病是严重危害人类健康的内分泌代谢性疾病,近年来其患病率在全球呈现快速增长的趋势,在我国已达3%.目前治疗该病的有效方法是应用外源胰岛素注射来控制血糖,由于给药过程缺乏理想的血糖感应系统,常导致病人出现低血糖症状甚至昏迷而危及生命,而且仍不能避免并发症的发生,并发症成为糖尿病致死的主要原因,因此重建内源性胰岛素分泌系统成为治愈糖尿病潜在的希望所在[1~3].近年来胰岛移植取得了突破性进展,但由于从单一供体胰脏难以获得足够数量的纯化胰岛,每次移植需要2个或2个以上的供体胰腺,加上移植物的免疫排斥、某些免疫抑制剂的致糖尿病作用、长期免疫抑制治疗的致癌作用等均阻碍了胰岛移植的进展[4].
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甲状腺功能亢进症合并胰岛素自身免疫综合征
[病例] 男,37岁.2年前诊断为甲状腺功能亢进症,服用甲巯咪唑半年自行停药,半年后无明显诱因常于凌晨4~5时出现心慌、乏力、头昏、出汗、继而意识不清.发作时多次测血糖均低于正常值,低0.03 mmol/L.静脉推注葡萄糖或进食糖水后上述症状缓解.近1个月发作频繁入院.既往无甲状腺、垂体、肾上腺、肝脏等疾患.查体:血压120/80 mmHg.一般情况好,意识清楚,皮肤红润多汗,双眼睑裂增宽,眼球向内侧聚合欠佳,甲状腺Ⅱ度肿大,可闻及血管杂音,心、肺、腹检查未见异常,双手细颤征阳性,肌力及肌张力正常,双侧膝腱反射亢进.实验室检查:空腹血糖波动于2.2~4.2 mmol/L.放免法测定:胰岛素抗体为31.5%(正常参考值<3.5%),C肽>6 μg/L(正常参考值0.8~4 μg/L),空腹胰岛素>160 mU/L(正常参考值<25 mU/L),三碘甲状腺原氨酸2.93 nmol/L(正常参考值0.8~2.2 nmol/L),甲状腺素150.9 nmol/L(正常参考值50~135 nmol/L),超敏促甲状腺激素0.15 uIU/L(正常参考值0.5~5.5 uIU/L).胰腺CT检查未见异常.葡萄糖耐量试验提示糖耐量减退.48小时饥饿试验:36小时点的血糖值低为0 mmol/L,其他点的血糖值均低于正常.诊断为胰岛素自身免疫综合征.胰岛素自身免疫综合征较罕见,它是在遗传免疫缺陷的基础上加上某种诱因而发病.此综合征的临床特点是严重自发性低血糖、糖耐量减退、血浆中胰岛素抗体及C肽明显增高[1].临床表现为饥饿时低血糖,偶有进食后反应性低血糖,大多数患者的病程演进呈自限性,胰岛素抗体的滴度在数周或数月后逐渐减少或消失.发作频繁者,可用糖皮质激素治疗.该例原患甲状腺功能亢进症服甲巯咪唑后起病,临床表现有严重低血糖,实验室检查有糖耐量减退、血浆中胰岛素抗体及C肽值明显增高,胰腺CT未见异常,诊断符合胰岛素自身免疫综合征.分析其发生原因为甲巯咪唑的化学结构含有SH基,可与胰岛素的双硫键相互作用,使内源性胰岛素发生变化,触发免疫反应而产生胰岛素自身抗体,当血中大量的胰岛素抗体与胰岛素结合后,通过某种机制又重新解离,发挥其生物学活性而使血糖下降[1],故临床出现低血糖症状.此病为近几年临床广为关注的疾病,发生率逐年增加,但易漏诊或误诊,故应引起高度重视.
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糖尿病患者胰岛素抵抗现象的本质?
胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的概念,是指机体一切靶组织细胞,对胰岛素生物效应的反应性降低而产生的一系列临床表现.主要表现为高糖血症伴有高胰岛素血症.所谓IR现象,主要是指2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者对自身分泌的内源性胰岛素表现抵抗.此外,糖尿病患者应用外源性胰岛素治疗过程中,由于所用胰岛素的种类、纯度以及蛋白多肽的免疫原性等因素,也会使机体产生抗体,出现不同程度的IR.这种IR可通过加大药物剂量,或者调换胰岛素的种类(如改用纯品人胰岛素)使之改善.在1型、2型、其他特异型和妊娠期四种类型的糖尿病(ADA建议,1997年)中,T2DM患病率高达95%以上,并且表现有IR伴随相对胰岛素作用不足,或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有IR.因此,关于T2DM患者IR产生的原因和机制倍受重视,关注的焦点集中于遗传基因缺陷或靶组织细胞胰岛素受体故障.然而,临床上应用外源性胰岛素治疗,几乎对所有糖尿病患者绝对有效的事实,难以用"受体故障"理论做出圆满的解释.近有些研究结果提示,胰岛素在细胞外的正常转运途径或规律,可能是通过淋巴而非传统认为的门脉途径.高胰岛素血症可能是由于内源性胰岛素转运异常,新生胰岛素被迫经肝时,分子结构被破坏或失活所致,并非人们想象的那样,靶细胞胰岛素受体故障或不敏感.众所周知,任何疾病的发生,都是遗传和环境因素相互作用的结果.但是,生命活动处于整体、系统、器官、组织、细胞乃至分子等多级层面.诸如DM等常见病、多发病的发生,不一定都是在基因水平出现故障.IR只是一种现象,关于T2DM患者IR的本质究竟如何?即是胰岛素受体出现了障碍,还是胰岛素本身发生了问题,从而使得胰岛素的生物活性或作用降低或丧失,值得继续深入研究.
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糖尿病患者对胰岛素治疗的认知程度、心理需求及护理
糖尿病特别是胰岛素依赖型糖尿病,基本的特征是内源性胰岛素缺乏,由此而导致血糖、糖尿及脂类、蛋白质等代谢紊乱,进而发生一些急慢性并发症,严重影响患者的健康,甚至可致残、致死.
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胰岛素类似物--诺和锐
近80余年的胰岛素进化史,由动物胰岛素到人胰岛素,由普通结晶胰岛素到单组分胰岛素,无不贯穿胰岛素结构和纯度的变化,使目前基因工程合成的人胰岛素,不仅和内源性胰岛素的结构完全相同,而且纯度已达99%,杂质仅含0.01%,但还有一点,不同于内源性胰岛素的是药用性胰岛素是六聚体,内源性胰岛素是单体,如此造成吸收缓慢.
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胰岛素治疗的应用与血糖控制
尽管多种口服降糖药的问世,使糖尿病治疗的选择范围有所扩大,但胰岛素治疗仍在药物疗法中居重要的地位.胰岛素治疗对磺脲(SU)类等口服降糖药治疗无效的病例是终才使用的"守护治疗",但现已转向内源性胰岛素尚有一定分泌能力时即开始积极使用胰岛素的"进攻治疗",其定位正在发生变化.此外,胰岛素处方的模式也由对胰岛β细胞机能终使用的"代偿处方",转为较早期使用的"让其休息的处方".
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无针注射将为糖尿病患者带来福音
由北京快舒尔医疗技术有限公司生产的“快舒尔”无针注射器改变了传统的胰岛素注射方式,不仅有效解决了传统注射器重复使用针头容易发生断针、感染、不易吸收等无法回避问题,而且极大的减轻了糖尿病患者注射时的心理压力,增加了患者的依从性。只有手电大小的“快舒尔”无针注射器全系列产品抛弃传统的金属刺入,通过注射器中压力装置产生高压,将液体药品从注射器前端药管顶部的小孔中推出,药液形成极细的液体柱,瞬间穿透皮肤到达皮下,且弥散分布,弥散技术使得胰岛素的吸收接近内源性胰岛素,起效快,药效稳定。为了获取更多的样本验证产品的功效,北京快舒尔医疗技术有限公司目前正与北京协和医院进行临床测试。
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C肽与2型糖尿病慢性并发症的相关性
C肽又称连接肽,是胰岛素原转变为胰岛素过程中的裂解产物.长期以来一直认为C肽没有生物活性,只能用于评估糖尿病患者残留的内源性胰岛素分泌功能,但近年来大量的研究显示C肽具有多种生物活性,特别在改善血管及神经功能方面发挥着重要作用.
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时间护理在糖尿病并发症患者护理中的应用
糖尿病是由于各种因素所致的内源性胰岛素相对或绝对不足,外周组织对胰岛素的敏感性降低所致的慢性高血糖为特征的疾病,伴有蛋白质,脂肪、水、电解质代谢紊乱.目前临床的患者呈增多趋势,预计到2030年,全球糖尿患者数可到3亿多,将成为世界第3大疾病[1].糖尿病久病不治或治疗不合理,可能引起多系统损害,导致不同部位的病变,出现系列的并发症,包括神经病变[2]、糖尿病足[3]、视网膜病[4]、高血压冠心病[5]、肾病[6]、脑梗死[7]、酮症酸中毒[8]等.研究表明[9-10]时间护理较常规护理能帮助锫尿病的诊断和治疗,使药物在佳时间发挥佳作用,机体在佳状态接受治疗的优势.本研究观察了160例糖尿病并发症患
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诺和灵30R联合二甲双胍治疗215例2型糖尿病临床观察
对口服降糖药失效的2型糖尿病患者传统的治疗方法是采用胰岛素治疗,但大剂量的胰岛素应用可引起体重增加,而高胰岛素血症可增加糖尿病血管并发症的危险性,且对内源性胰岛素的分泌有抑制作用.我们用诺和灵30R联合二甲双胍治疗21例患者观察一年,取得满意疗效,总结如下.