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微渗析技术在药代动力学和药物代谢研究中的应用
1 前言微渗析(microdialysis)是一种在体取样技术(in vivo sampling technique),是在线渗析技术的一个分支.早由美国和瑞典的研究人员首先提出了这一概念[1].他们的构思是在动物组织内植入一个"人工毛细血管",用生理溶液(灌注液,perfusate)对其进行灌注,组织细胞间液中的分子则可以通过管壁进入渗析液(dialysate),然后通过对渗析液中的物质进行分析来反映组织液中物质组成.
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药物的葡萄糖醛酸化与脑内过程
尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)为Ⅱ相代谢酶,可催化某些药物与葡萄糖醛酸的结合反应.脑组织UGT表达广泛,但表达量与活性低于肝脏;脑内UGT同样可被诱导或抑制,从而影响药物脑组织的分布和水平;并与细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP)、转运蛋白密切配合,共同参与、影响某些药物的脑内代谢动力学过程;多种药物以葡萄糖醛酸化产物形式跨越血脑屏障,或以原形在脑内直接生成葡萄糖醛酸化产物,从而发挥各自药理作用.本文简述了UGT脑内亚型、分布、诱导、抑制,与CYP和转运蛋白的相互作用,举例说明某些药物脑内葡萄糖醛酸化过程,旨在为靶向中枢神经系统药物的设计、应用提供研究思路.
关键词： 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 葡萄糖醛酸化 药物代谢 中枢神经系统 血脑屏障 -
短刺小克银汉霉AS 3.910的CYP2C9同工酶抑制作用
目的 探索具有药物代谢酶CYP2C9活性的微生物模型对CYP2C9抑制剂的响应.方法 选用短刺小克银汉霉AS 3.910为模型菌株,检测CYP2C9抑制剂对CYP2C9底物特定转化产物产率的影响,并通过底物间相互影响的程度探索该转化体系中的药物代谢相互作用.采用液相色谱-多级质谱联用技术检测转化产物.结果 CYP2C9抑制剂苯溴马隆抑制4'-羟基甲苯磺丁脲的生成,使其产率由100%下降到14.5%;磺胺苯吡唑抑制O-去甲基吲哚美辛的生成,使其产率由75.2%降低到9.9%;丙戊酸抑制4'-羟基双氯芬酸的生成,使其产率由98.6%降低到2.7%.底物药物甲苯磺丁脲、双氯芬酸和吲哚美辛之间存在代谢相互作用,导致生成相应代谢物的产率降低.结论 3种CYP2C9抑制剂不同程度地抑制了短刺小克银汉霉的CYP2C9同工酶,而且CYP2C9底物间存在药物代谢相互作用.
关键词： 细胞色素P450 CYP2C9 短刺小克银汉霉 药物代谢 同工酶 酶抑制剂 -
硝克柳胺在大鼠和人肝脏的体外代谢研究
研究硝克柳胺在大鼠肝微粒体和胞浆中的代谢动力学,鉴定硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体中的主要代谢产物及参与代谢的药物代谢酶.采用高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)方法测定大鼠肝微粒体和胞浆中硝克柳胺浓度,应用选择性抑制剂鉴定参与硝克柳胺代谢的药物代谢酶类型,采用液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)法分离鉴定硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体中的主要代谢产物.硝克柳胺在大鼠和人肝微粒体的主要代谢产物(M1)为硝基还原产物[3-(3′-羧基-4′-羟基苯胺羰基)-6-氨基-7-羟基-8-甲基香豆素],大鼠体内(血浆、尿液、胆汁及肝组织)主要代谢产物与M1一致.硝克柳胺的体外代谢是依赖多个药物代谢酶参与的酶促反应,包括微粒体CYP450还原酶、细胞色素b5还原酶和CYP2C6以及胞浆NAD(P)H脱氢酶和黄嘌呤氧化酶.
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丁苯酞与大鼠和人肝CYP450同工酶的相互作用
应用大鼠/人肝微粒体体外孵育体系和大鼠体内动物模型,鉴定了参与丁苯酞(NBP)代谢的主要CYP450同工酶,并评价了NBP对肝脏主要CYP450同工酶的诱导和抑制作用.大鼠(正常及诱导)和人肝微粒体体外温孵体系中加入CYP450同工酶选择性抑制剂,通过测定NBP代谢速率的变化鉴定参与NBP代谢的CYP450同工酶.采用同工酶探针底物法评价不同浓度NBP对大鼠和人肝微粒6种主要CPY450同工酶的体外抑制作用;大鼠灌胃(160 mg·kg-1)和静脉注射(20 mg·kg-1) NBP后评价NBP对大鼠肝脏主要同工酶的诱导和抑制作用.在加入大鼠CYP2C11、2E1、3A1/2和人CYP2C 19、2E1、3A4/5的选择性抑制剂后,NBP的代谢分别下降了38.8％、86.2％、78.4％和51.0％、92.0％、58.9％,而在CYP2E1和3A1/2高诱导的大鼠肝微粒体中NBP的代谢速率分别提高了25.5％和68.9％.当NBP体外浓度达到200 μmol·L-1时,对大鼠肝微粒体CYP1A2、2C6、2C11和2D2有一定抑制作用;NBP体外浓度达到15 μmol.L-1时,对人肝微粒体CYP2C19有一定抑制作用.上述结果提示,大鼠CYP2E1、3A1/2和2C11以及人CYP2E1、3A4/5和2C19是参与NBP代谢的主要CYP450同工酶.体外较高浓度NBP对人CYP2C19有一定的抑制作用.大鼠连续灌胃或静脉给予NBP,未观察到NBP对肝微粒体CYP450主要同工酶存在显著的诱导和抑制作用.
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液-质联用法测定小鼠体内二苯乙烯苷代谢物
二苯乙烯苷化学名为2,3,5,4＇四羟基二苯乙烯2OβD葡萄糖苷,为中药何首乌中的有效活性成分,其结构式如右图,据文献[1～4]报道二苯乙烯类化合物主要有抗氧化、降低总胆固醇、抗肿瘤等药理作用。
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喘可治注射液在大鼠体内的药物代谢研究
探讨喘可治注射液在大鼠体内的代谢转化.选择SD大鼠12只,分为两组,分别为对照组和肌肉注射给药组,收集给药后0～24 h、24～48 h粪便和尿液样品,给药后0.5、2和24 h血样,甲醇超声提取,沉淀蛋白,高效液相色谱-串联线性离子阱静电场轨道阱质谱仪检测.通过比较给药组和对照组的总离子流色谱图,对粪便、尿液以及血浆中推测的代谢物和标准物质的出峰时间及相关化合物的多级串联质谱数据进行了分析,结果在大鼠尿液中未检测到相关代谢产物;在大鼠给药后0.5h血样中可检测到在喘可治注射液中含量较大的原形药物,如朝藿定C和淫羊藿苷,但未能检测到其他原形药物和相关代谢产物,而大鼠给药后2和4h血样中则均未能检测到原形药物和相关代谢产物;在大鼠粪便中发现了12种黄酮类代谢产物,系统分析了这些代谢产物的代谢转化规律及可能结构.大鼠体内喘可治注射液所含化学成分的主要代谢转化途径为脱糖、脱水、氧化、甲基化和异构化代谢反应等.
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健康人口服盐酸黄连素片剂后的尿药分析与药物代谢初步研究
本文以13-甲基小檗碱为内标,用正相高效液相色谱-荧光检测的方法定量分析尿液中的小檗碱.考察了健康人一次口服 0.2g 盐酸黄连素糖衣片后 96h内小檗碱尿药排泄量变化,按矩量法求得其体内药物平均滞留时间(MRT)为32.63±6.15 h,累积尿药排泄量为 27.49±4.74μg;首次检测到小檗碱在人体内有四个未知的代谢峰.
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人体内的葡醛酸结合反应及其影响因素
目的:为了解葡醛酸结合反应转移酶(UGTs)在体内Ⅱ相代谢中的作用及机体对它的影响因素.方法:从UGTs的结构和作用,UGTs的基因结构和基因多态性,UGTs的组织分布,药物在人体内葡醛酸结合反应的范围,影响UGT活性变化的因素等方面分别进行总结.结果与结论:UGTs催化人体内的葡醛酸结合反应.该酶为一个超基因家族,其中有些具有基因多态性,从而影响酶的活性.UGT s在体内有广泛的分布且具有组织特异性.在药物中,有一部分主要通过葡醛酸结合反应清除.UGT s的活性受到年龄、吸烟、饮食、疾病情况、治疗药物、种族、激素因素等方面的影响.与CYP450相比,关于UGT活性的变化对机体的影响的研究还十分滞后,UGTs的代谢作用和调节机制及其对治疗的影响这方面的知识还存在很大的空白.由于UGT酶在人类药物代谢方面的重要性,对关键UGT酶的鉴定是十分重要的,需要引起人们日益的重视.
关键词： 药物代谢 Ⅱ相代谢 葡醛酸结合反应转移酶 -
核受体调控中药-药物相互作用的研究现状
核受体在化学药的体内代谢和药物-药物相互作用中具有重要的调控功能,而中药(TCM)具有与化学药相似的体内代谢过程,也主要经过Ⅰ相和Ⅱ相药物代谢酶的催化代谢.很多中药可通过核受体影响药物的作用靶点或药物代谢酶和转运体的功能,改变药物的药效学和药代动力学,进而导致中药-药物相互作用的发生.本文总结了核受体参与调控中药代谢以及中药-药物相互作用的研究进展,旨在为临床合理使用中药提供理论依据.
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代谢性药物的相互作用
对于创新药物,临床前采用高通量技术进行生物转化研究,或根据生物转化研究结果及时地对先导药物进行结构修饰,有助于预测上市后代谢性药物相互作用的发生和增加市场竞争力.对于已上市药品,认识其代谢的酶学基础,了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂及合理选用同类药品,能避免具有临床意义的代谢性药物相互作用的发生.手性药物的代谢性相互作用不容忽视.代谢性药物相互作用也能被积极地利用,以增加目标药物的生物利用度、降低用药经济负担或探知一些体内处置的特异性.
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异源物核受体激活机制在调控药物代谢中的研究现状
核受体(NRs)是一种转录调控因子,能够在转录水平上对药物代谢酶和转运体的表达进行调控,其中雄甾烷受体(CAR)和孕甾烷受体(PXR)均属于核受体家族中的异源物核受体(XRs).XRs作为细胞传感器,能够接受各种内源和外源性物质的刺激,并调控药物代谢酶和转运体基因的转录水平.CAR和PXR都能够通过配体依赖(直接激活)和非配体依赖(间接激活)两种方式,被不同的化学物质激活,进而影响药物代谢酶和转运体的表达,对药物代谢过程进行调控.本文综述了CAR和PXR不同激活途径的信号通路,为临床药物代谢和药物相互作用研究提供参考.
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细胞色素氧化酶CYP 1A2基因多态性与物质代谢和癌症发生相关性的研究进展
细胞色素氧化酶 CYP 1A2 亚家族是近年来药物代谢研究领域较受关注的热点之一.该酶具有高度的个体间差异,并参与多种临床药物以及环境致癌物质的代谢,与癌症、炎症、心肌梗塞等疾病的发病易感性相关.CYP1A2 具有抗氧化作用;CYP 1A2 基因多态性和表型差异的研究,可用于评价临床药物治疗效果;探针药物的应用是研究 CYP IA2 活性的主要方法;人源化 CYP 1A2 转基因动物模型,是癌症发生研究中、新的研究手段.
关键词： 细胞色素P450 1A2 药物代谢 基因多态性 癌症易感性 -
细胞色素P450 2C8基因多态性及其对药物代谢影响的研究进展
细胞色素P450 2C8(CYP2C8)是CYP2C家族的重要成员之一,参与催化约5％临床用药以及甾体、花生四烯酸等内源性化合物的代谢.CYP2C8存在明显的基因多态性,在不同民族和种族人群中的分布存在很大差异.CYP2C8的基因多态性对不同药物的代谢存在明显影响.本文综述了CYP2C8的基因多态性以及其对临床药物代谢的影响.
关键词： 细胞色素P450 2C8 基因多态性 药物代谢 -
DNA甲基化与药物效应的表观遗传药理学研究进展
除遗传多态性外,DNA序列的表观遗传修饰,也可造成基因表达水平的改变,从而影响个体对药物的反应,造成药物效应的个体差异.表观遗传药理学研究整个环境因素对药物的影响,为临床药物效应的个体差异提供了新的作用机制学说.DNA甲基化是表观遗传修饰的主要机制之一,本文综述了DNA甲基化对药物效应的影响及环境因素对DNA甲基化的影响.
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药物的II相代谢与酶系及其进展
目的：为了解药物II相代谢中各酶系的新研究进展及其临床意义。方法：按药物II相代谢的类型分别总结了各酶系的功能、基因超家族和底物等的新研究进展及临床意义。结果与结论：在人体内有多种类型的结合反应和大量的结合反应酶。葡醛酸结合反应是含羟基等官能团的化合物在葡醛酸转移酶（UGT）催化下生成水溶性的b-D-葡萄糖醛酸甙，分泌到尿或胆汁中。目前已至少鉴定了18种人类UGT的同工酶。N-葡醛酸结合反应及其临床意义正受到广泛重视。硫酸化反应是一种重要的结合反应，转磺酶(ST)是一个基因超家族，包括酚转磺酶、雌激素转磺酶、羟基类固醇转磺酶以及脱水表雄甾酮转磺酶等。ST酶在人类中具有功能上显著的基因多态性。N-乙酰化反应在人类由具多态性的NAT1和NAT2催化，能修饰许多蛋白质，调节许多生理功能，NAT的多态性与个体的癌症尤其相关。谷胱甘肽结合反应具有解毒作用，催化谷胱甘肽结合反应的酶为谷胱甘肽-S-转移酶，包括a, m, p, q等亚族，通过测定同工酶表达的类型和底物专属性可以研究GSTs在耐药性上的复杂作用。此外还有甲基化反应、氨基酸结合反应、脂肪酸结合反应、缩合反应等，在II相代谢中发挥着各种作用。
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细胞色素P4502D6的研究进展
CYP2D6在临床重要药物代谢中具有重要作用。本文综述了CYP2D6的结构特点，底物，探针药物，影响其活性的因素，基因多态性以及它与疾病的关系。
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细胞色素P4502D6与药物代谢
细胞色素P4502D6(CYP2D6)是一种重要的P450系氧化代谢酶,除参与代谢一些内源性物质和某些环境中毒性化合物外,主要是参与多种重要药物的代谢,如作用于心血管和中枢神经系统的药物.CYP2D6参与代谢的药物占总P450代谢药物的30%,同时对手性药物的代谢还呈现立体选择性.研究还发现CYP2D6对药物的代谢呈现明显的个体和种族差异,引起这种差异的主要原因是CYP2D6具有的基因多态性,此外还有一些非基因因素,如药物的影响等.目前,CYP2D6的生物学特征已被基本确定,这将十分有助于对CYP2D6的深入研究,从而为临床合理用药提供科学依据.
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高原特殊环境对药物代谢影响的研究进展
在海拔3000 m以上高原地区,低压低氧等特殊环境因素导致人体组织细胞内氧浓度低于正常值.代谢耗氧较大的肝容易出现氧化应激损伤,从而影响药物的药代动力学.本文综述了近年来高原低压低氧等环境因素对药物体内代谢影响的研究进展.
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细胞色素P450氧化酶基因多态性对药物代谢影响的研究进展
细胞色素P450氧化酶是人体内的一种重要代谢酶,它能代谢和/或活化许多种药物、前致癌物、前毒物和致变剂.细胞色素P450氧化酶的基因具有遗传多态性,在人类存在等位基因的突变体.本文从基因结构、底物和影响其活性的因素、遗传多态性的分子机制等方面综述细胞色素P450氧化酶的研究进展.
