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化合物效率与先导物优化
活性和成药性是药物的两大支柱,分别是由分子的微观结构与宏观性质所决定.结构的优化是在多维度空间中进行的多参数分子操作.由体外活性过渡到体内的药理效应有许多不确定性,需要在早期优化阶段用分子的多维度规(metrics)评价化合物的质量或效率.本文在讨论表征化合物活性和成药性参数的基础上,阐述调整微观结构中药物-受体结合热力学的焓与熵、结合动力学的离解速率对提高化合物效率的影响,说明优化微观结构对成药性的重要意义.
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计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用
近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识.然而,如何有效地利用生物大分子的结构信息,进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物,还需要进一步开发精确计算受体-配体结合自由能的方法.近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟,基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显.本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述,包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等,同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨,提出了切实可行的处理策略.
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天然产物的结构改造
药理活性和成药性是新药创制的两大要素,药理活性自不待言,成药性是由分子的物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和安全性所支撑.天然产物作为动物、植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物,具有维持生理、自身防御和种群繁衍的功能,许多药物来自天然产物.天然产物具有多样性和复杂性结构,多含立体化学中心,氮和卤素含量低.天然活性物质是良好的先导物,但未必能满足成药性要求,需要进行结构修饰和优化.结构改造的要旨是:根据天然产物的分子大小和复杂程度,采取不同的化学处置方式,复杂和较大的分子作结构剖裂,去除冗余原子;研究构效关系,提取药效团,实现骨架迁越,获得新结构类型分子;消除不必要的手性中心,保留与靶标结合的必须的构型与构象；全合成实现工业化,保护环境与资源.天然产物结构改造的方略是:提高活性强度和选择性作用;改善物理化学性质;提高化学和代谢稳定性；改善生物化学性质;改善药代动力学性质；消除或降低毒副作用和不良反应；获得知识产权.本文以成功的实例解析以天然活性物质为先导物研制新药的内涵.
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药物分子设计的策略:药理活性与成药性
化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素,活性是药物的基础和核心,成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件,两者互为依存.药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程.成药性是药物除活性外的其他所有性质,包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用,这是在不同层次上表征药物的性质和行为,但又相互关联与制约.活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上,寓于分子的结构之中.先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作,因而具有丰富的药物化学内涵.
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个性化操作:天然产物的结构改造
天然活性物质具有结构多样性、独特性和新颖性,一向是新药创制的重要来源.从活性强度和选择性,到成药性的诸多内容要求,考察天然产物的属性和不足,以药物化学理念作指导,有针对性地进行结构修饰和变换,对天然产物实施个性化的分子操作.本文以少数上市的药物为例,简要剖析其改造的过程.
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早期成药性评价中化合物晶型的生物活性研究策略
目的 综述近年来药物晶型与生物活性关系的研究进展及在早期成药性评价中化合物晶型的生物活性研究策略.方法 根据国内外相关文献,对固体药物多晶型概念及意义、影响固体晶型药物生物活性的因素及早期成药性评价中化合物晶型的生物活性研究策略和技术等做一综述.结果与结论 药物的多晶型直接影响药品的熔点、溶解度、溶出速率和稳定性等理化性质及临床疗效早期成药性评价中开展化合物多晶型的生物活性研究,可明确化合物的药理活性是否具有晶型选择性,提前预测其后期开发的必要性,提高研发的效率和成功率,避免早期评价中存在的由于化合物晶型不同造成的生物活性差异
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活性导向的细胞毒类抗肿瘤中药毒效关联性评价和成药性优化
来源于具有毒性的中药材的独特成分抗肿瘤效应显著,但因不可预见的毒性使其临床应用的安全性受到质疑.为完善该类药物的成药性,迫切需要加强其抗肿瘤活性和细胞毒效应关联性研究.活性导向的化学蛋白质组学研究能够实现以药物自身活性指导下的中药药理和毒副作用发现以及合理药物设计.同时鉴于中药分子的泛靶点性,利用比较正常与肿瘤细胞靶标谱的生物网络计算方法搜寻潜在的成药性靶标,开展药物结构的优化设计,通过“药→病→靶→药”的回路研究模式,以期为从有毒中药开发出高效、低毒的抗肿瘤新药提供参考.
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tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶研究
目的 研究新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶,制备一种稳定的可供药用的共结晶.方法 在乙醇中共结晶制备tianagliflozin与L-脯氨酸的共结晶,并采用核磁共振氢谱、粉末X衍射、热重/差热分析及红外光谱测定共结晶物的特征.初步考察了共结晶对光、温度和湿度的稳定性.结果 制备了tianagliflozin与L-脯氨酸稳定的1:1共结晶,初步稳定性考察表明该共结晶对光照、高温和低中湿稳定,高湿条件下发生分解.结论 tianagliflozin 与L-脯氨酸的共结晶在稳定性和制备重现性方面较好,为其成药性研究提供了参考.
关键词： tianagliflozin L-脯氨酸 共结晶 成药性 -
从姜黄素向阿尔茨海默病药物的研发谈活性化合物向新药发现的推进
过去的二十年中,国际上围绕姜黄素从活性研究向新药成药(例如阿尔茨海默病药物等)的推进,到目前基本证明是失败的,代表了生物医学领域围绕化合物研究思路的混乱.药理学研究中涉及到化合物分子的探索目的大致分为:对化学合成或分离提取的分子进行生物活性作用谱的观察记录;在取得初步活性和药效学、药动学数据基础上向新药研发的推进;对具有明确成药性前景的化合物进行作用机制研究;将具有比较明确作用机制的化合物用作“工具”,参加到生物医学的基础探索中去.因此,在着手进行一个化合物的研究之前,需要明确研究目的,进行结构比较和详尽的文献研究,否则可能会造成研究资源和时间的浪费.
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潜在药靶的发现和验证
潜在药靶的发现与验证是制约新药研究和开发的瓶颈,对于创新药物研究意义重大,且前景广阔.本文主要综述潜在药靶的成约性和特异性、候选化合物的类药性,以及潜在药靶的发现与验证方法 及其应用等,对实现从基凶到药物的药物创制战略具有一定意义.
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雷公藤甲素-硬脂酸酯的合成及其制剂成药性研究
目的 合成一种雷公藤甲素脂溶性前药,以期提高其制剂的成药性.方法 以4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化的酸与醇的DCC缩合法,合成雷公藤甲素-硬脂酸酯(TP-SA),通过质谱、核磁共振氢谱和碳谱进行结构确认;采用摇瓶法测定化合物油-水分配系数;将TP及TP-SA制备成脂质体及脂肪乳,考察其初步稳定性.结果 实验结果 证明:成功合成TP-SA.TP-SA的log P为2.33.相同处方条件下,TP难以制备成脂质体和乳剂;TP-SA制备成脂质体粒径约90 nm,制备成脂肪乳粒径约110 nm,包封率均大于95%;4℃及25℃条件下观察TP-SA脂质体和脂肪乳的放置稳定性,1周内粒径、包封率等制剂参数皆无明显变化.结论 TP-SA显著改善药物制剂成药性,本研究可为TP制剂开发提供参考.
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计算机模拟预测治疗性抗体聚集倾向性的进展及应用
由于具有靶向性高、不良反应少等优势,治疗性抗体己成为生物技术产业的重要研究领域.诸多重大疾病如肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、老年性痴呆等都有望用抗体药物进行治疗,以抗体为基础的分子设计和靶向治疗也是近年生物医药产业的大增长点.但目前在抗体药物的研发和生产过程中仍然存在一些问题亟待解决.其中,抗体分子聚集是影响药物成药性的关键因素之一,筛选和设计稳定高效的抗体药物是药物研发早期阶段的重要目标.相较于传统筛选方法,应用计算机模拟技术预测蛋白质的聚集倾向为抗体药物的稳定性和高度可溶性提供了重要参考信息,将有效地提高药物的研发效率.本文重点介绍了己成功应用于治疗性抗体领域的聚集预测方法,并对这些方法的原理与应用前景进行总结,为基于计算机模拟的抗体研究提供参考.
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天然化合物成药关键技术
提出天然化合物的成药性是基于天然产物的创新药物研发的关键科学问题.综述提高天然化合物成药性的关键技术.查阅国内外文献,并运用分析归纳总结方法.纳米粒、微球、微囊、脂质体、包合物、复合物、渗透泵、透皮、靶向递释技术,前体药物设计等在改进天然化合物的理化性质、体内分布和动力学性质方面应用广泛,有助于提高天然化合物的成药性.
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成盐药物的研究与开发
成盐是改善药物分子理化性质、提高其成药性的有效手段之一,可改变药物的溶解性,改善其依从性,提高其稳定性,减少其不良反应,而且在药物开发中,还可利用成盐来延长药物的专利保护期或规避其专利保护.在成盐药物的研制过程中,应综合考虑用于成盐的酸或碱的pKa值和安全性以及成盐后的给药途径与剂型、同离子效应等因素,而关键在于选择合适的盐型.综述药物成盐的优点和成盐药物研制的要点.
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聚乙二醇在化疗药物成药性研究中的应用——以阿霉素为例
多数抗肿瘤药物的水溶性差、系统毒性和多药耐药性已成为其临床应用所面临的主要问题,而利用聚乙二醇材料构建前药或合适的递药系统来克服这些问题,备受广大药学研究者的关注.以具有良好抗肿瘤活性和分子荧光特性的阿霉素为例,综述聚乙二醇在化疗药物前药和递药系统的构建及制备等成药性研究中的应用,为高效低毒抗肿瘤药品的进一步研究与开发提供参考.
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基于设计的生物大分子成药性优化策略研究进展
目前生物药物正处在高速发展阶段,但生物大分子的一些固有特性限制了其成药性,使得很多具有良好治疗潜能的生物大分子终不能开发成药物,因而严重制约了生物药物的发展.生物药物开发的瓶颈已从“新分子的产生”转向“如何获得具有优良生理特性和预期治疗效果的有效药物”.近年来,通过合理设计改造生物大分子高级结构以优化其成药性的研究获得了快速发展.综述基于设计的生物大分子成药性优化策略研究进展.
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IND综合评价的逻辑结构及成药性评价
基于各学科信息作出安全性、有效性和质量可控性方面的综合评价是新药研究评价的灵魂,是一个多学科、多组织参与的综合决策过程.根据新药评价研究的实际工作经验,介绍一个新药临床试验综合评价的逻辑性、结构性的工作思考模式,有助于将不同专业的技术信息和技术结论有机整合,作出科学决策.
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糖基转移酶在改善天然产物成药性方面的应用
天然产物结构新颖、生物活性多样,是药物或药物先导化合物的重要来源之一.但是,目前仅有极少数的天然产物被开发成药,生物活性不佳、溶解度低或稳定性差等是造成其成药性不佳的主要原因.鉴于天然产物结构的复杂性,通过化学结构修饰提高成药性受到了极大的挑战和限制,因此,更加多元化的酶法结构改造逐渐成为天然产物结构修饰的重要手段之一.由于选择性强、效率高、反应温和等优势,基于糖基转移酶的酶法糖基化修饰在改善天然产物成药性方面展现出了良好的应用前景.本文概述了糖基转移酶及其在天然产物结构修饰中的应用和挑战,可为天然产物的新药开发提供一定的参考和借鉴.
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岭南特色中药活性成分的发现与成药性研究
提出了中药活性成分发现与成药性研究的基本思路,并重点介绍了以岭南特色中药化橘红、田基黄等为基源的新药发现及成药性研究实例,对促进岭南特色中药的创新发展具有积极意义和实用价值.
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生物大分子药物和纳米药物研究开发中的生物医学评价
生物大分子药物及其载体给药系统和纳米给药系统研究是前沿学科多学科的渗透性,是2l世纪的关键技术的发展的研究方向,具有推广应用的实用性,关键技术的前沿性,载体给药系统技术与生物医药学交叉性,具有学科聚集和含盖的特性.纳米技术将带给医药学前所未有的技术革命,它将大幅度地提高人类健康和保健水平.本文将用已经发表的一些观点和其他信息讨论生物大分子药物和及其以大分子为载体的纳米药物研究开发中的研究开发策略和原则、生物医学评价的研究及其的关键问题.
