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计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用
近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识.然而,如何有效地利用生物大分子的结构信息,进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物,还需要进一步开发精确计算受体-配体结合自由能的方法.近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟,基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显.本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述,包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等,同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨,提出了切实可行的处理策略.
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力达霉素的蛋白和发色团相互作用的分析
目的:通过采用计算机模拟研究力达霉素发色团被蛋白质保护的作用机理的分析.方法:应用InsightⅡ和HyperChem等软件通过分子力学和分子动力学方法研究发色团和蛋白质之间的相互作用.结果:蛋白质通过静电引力和范德华力以及π电子同发色团相互作用.结论:力达霉素的蛋白质部分通过与发色团形成各种作用力使得发色团得到稳定存在,防止其进一步重排,从而为保证发色团发挥抗癌药效,提供科学依据.
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蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性位点Asp48突变理论研究
目的:利用点突变研究PrPlB中Asp 48的重要性.方法:理论研究采用分子力学原理,使用HyperChem 7.0的AMBER99力场.首先对PTP1B中Asp 48进行点突变,然后利用Polak-Ribiere共轭梯度法对复合物结构进行优化.计算优化结构的静电相互作用能、范德华相互作用能、二面角等指标,并通过比较突变后这些指标的变化,分析酶与底物的相互作用变化.结果:突变后活性位点的形状、PIP1B的空间构象及底物与催化相关残基的相互作用能均未发生显著变化.而D48K、D48I和D48T则导致底物与非催化相关残基的相互作用降低.结论:点突变对活性位点的形状、PTP1B的空间构象和催化活性的影响较小,但D48K、D48I和D48T会导致底物与PTP1B的结合能力下降.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B 突变 分子力学 -
生物力学:与生命科学的有机融合--关于我国生物力学"十一·五"发展的一点建议
生物力学是研究生命体运动和变形的学科,其基本内涵是运用力学原理、理论和方法深化对生物学/医学问题的定量认识.当前生物力学的主要分支学科包括:(1)按力学分支学科分类,包括:生物流体力学,生物固体力学,生物传热与传质,生物动力学--运动生物力学,等等.(2)按生理系统分类,包括:心(脑)血管力学,骨骼-肌肉-创伤力学,呼吸系统力学,感觉系统力学,泌尿-生殖系统力学,等等.(3)按解剖层次分类,包括:整体(局部)力学--运动生物力学,器官-组织力学,细胞-亚细胞-分子力学,等等.(4)按研究对象分类,包括:(哺乳)动物生物力学,植物生物力学,仿生力学,等等.
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tRNAHis/GUG识别特性的分子力学模拟
本文选用经过实验验证的碱基序列,用简化的方式,构建了被水分子和镁离子修饰的核酸序列的分子模型,应用分子力学模拟方法对序列进行能量优化,对优化后序列的构象参数、成键状况和能量数据等进行了分析.对tRNAHHis/GUG的识别特性作了初步的探索 ,得到了和实验结果相近的结论.此外,还从能力学的角度讨论了溶剂-溶质-溶剂相互作用形成的网状氢键网络对核酸结构稳定性的影响,探讨了非Crick-Watson G U、U U配对的能力学特征并存在于被水分子和镁离子修饰的核酸序列中的G U、U U配对情况.
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阿片孤儿受体三维结构的比较分子模拟
建立阿片孤儿受体(ORL1)的三维结构。方法：以蛙视紫红质为模板，用比较分子模拟方法进行序列联配，建立阿片孤儿受体七段跨膜区的结构；通过自己构件的数据库进行搜寻确立膜外环区的构象；对初始模型进行分子力学优化。结果：建立了阿片孤儿受体的三维结构模型；有多个氢键集中区分别存在于跨膜区和膜外环区；保守性的结合口袋位于第三、五、六、七跨膜区；预测可能的结合位点由包含Asp130、Tyr131残基的高度保守区和靠近膜外端的部分可变区组成。结论：模拟膜外环区的方法可用于其他GPCR的分子模拟；所建立的三维结构模型有助于阿片受体的结构功能研究并能为相关实验提供有益信息。
