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抗感染药物研究进展
近年来抗感染药物研究获得一定进展:1.出现对现有抗生素与抗菌药耐药性革兰阳性细菌有效的新药;2.发现第四代头孢菌素与两个类型的第三代口服头孢菌素;3.研制出对肾脱氢肽酶稳定和半衰期较长的碳青霉烯;4.第一个青霉烯呋罗培南上市;5.β内酰胺酶抑制剂的制剂显示出优异疗效;6.第三代大环内酯泰利霉素临床应用;7.其他抗生素结构修饰取得进展;8.喹诺酮类抗菌药性能进一步优化;9.抗病毒药物有明显进展;10.重视系统性抗真菌药物研究.兹分类简述于下:
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曲坦类药物与SSRIs或SNRIs合用致5-羟色胺综合征/西布曲明可能引起QT间期延长/泰利霉素安全性受到质疑
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酮内酯抗生素结构修饰的研究进展
大环内酯类抗生素因其安全性较好,抗菌活性高,多年来用于治疗呼吸系统感染等疾病.但由于近年来抗生素的广泛使用,细菌耐药现象也越来越严重.酮内酯作为第三代大环内酯类抗生素对耐药菌显示出突出的活性,同时还能保持大环内酯的宽抗菌谱.但酮内酯的代表药物——泰利霉素因存在肝毒性,其适应症受到限制,寻找新的酮内酯抗生素刻不容缓,因此酮内酯的研究逐步成为大环内酯类抗生素的主要研究部分,本文对近年来酮内酯的结构修饰研究进行了综述,希望能对研发酮内酯新药有所帮助.
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新型抗生素泰利霉素
泰利霉素是大环内酯-林可酰胺-链阳霉素B新家族中的第一个抗菌药物,属酮内酯类抗生素,具有广谱抗菌活性和较低的选择性耐药性,以及与其他酮内酯类抗生素的交叉耐药性.
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2'-乙酰基-3-酮基-10,11-脱水-6-O-甲氧基红霉素的合成
目的:合成泰利霉素中间体2'-乙酰基-3-酮基-10,11-脱水-6-O-甲氧基红霉素.方法:以6-O-甲氧基红霉素为起始原料,经脱水、酸水解、乙酰化和氧化得到目标产物.结果:以6-O-甲氧基红霉素计,总收率79.9%.目标产物的光谱数据与文献报道一致.结论:该方法合成操作简单,反应条件温和.
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第2代大环内酯类抗生素的临床应用评价
目的:阐述第2代大环内酯类抗生素的研究进展和临床应用评价.方法:采用近期国内外相关文献进行综述.结果:第2代大环内酯抗生素研究进展迅速,其抗菌谱更趋广泛,对需氧菌和厌氧菌的抗菌能力较第1代的红霉素均有所增强.结论:第2代大环内酯类具有血浆半衰期长、良好的耐受性和药代动力学性质,在临床对抗感染性疾病和非感染性疾病上显示出良好的效果.
关键词: 第2代大环内酯类抗生素 抗菌活性 进展 临床评价 泰利霉素 -
泰利霉素经NF-κB途径抑制铜绿假单胞菌诱导MUC5AC表达
目的 研究大环内酯类抗生素泰利霉素(TEL)对铜绿假单胞菌(PA)诱导气道上皮细胞表达产黏蛋白MUC5AC的影响,并探讨其可能的分子机制.方法 体外培养NCI-H292细胞,用10 mg/L TEL孵育6h预处理细胞,随后加入不同浓度PA孵育3~9 h,分别采用ELISA和实时定量PCR检测MUC5AC蛋白和mRNA的表达情况,ELISA检测NCI-H292细胞内核因子κB(NF-κB)的DNA结合活性.结果 NCI-H292细胞经PA感染后6h后,MUC5AC分泌水平随PA浓度的增高而增加.此外,PA感染3h后即可检测出MUC5AC mRNA的表达,6h后达到高峰.NCI-H292细胞经TEL处理后,能显著抑制PA诱导的MUC5AC mRNA表达.PA感染NCI-H292细胞后,能促进NF-κB p50/p65亚基核转位,呈一定的时间依赖性,TEL处理后,NF-κB转录活性显著降低.结论 TEL能抑制PA诱导的黏蛋白表达,其机制可能与抑制NF-κB DNA结合活性有关.
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第二代大环内酯类抗生素的代表药物与临床应用
目的本文阐述第二代大环内酯类抗生素的作用特点和临床应用的进展,以为临床应用新一代的特点.方式:采用中外文献综述方式.结果:新二代大环酯抗生素的抗菌谱更趋广泛,对需氧菌和厌氧菌的抗菌能力较第一代的红霉素均有所增强.结论:第二代大环内酯类抗生素的抗菌谱广、杀菌力强、血浆半衰期长,同时毒副作用较小,在对抗临床于各种感染显示良好的效果.
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酮内酯类抗生素的2006
自从安万特公司研发成功一种新的第三代大环内酯酮内酯类抗生素泰利霉素Telithromycin(HMR3647,商品名:Ketek),并取得可观的销售业绩后,该类药物已引起了人们的极大关注.特别是美国雅培公司宣布旗下的噻霉素Cethromvcin(ABT-773,A-195773)预计将在近两年上市之后,这一领域更成为近年来世界先进国家竞相探索、研发的热点.
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大环内酯类药物对免疫调节作用的研究进展
大环内酯类药物(macrolides,MA)是作用于细菌核糖体50S亚单位,阻断信使核糖核酸(mRNA)位移,从而抑制菌体蛋白合成的一类快速抑菌药.MA主要用于革兰阳性菌感染,对支原体、衣原体、军团菌及螺杆菌也有较强的抑制作用.MA按化学结构分为14元环、15元环和16元环三大类.MA可分为三代:第一代为天然品种,包括红霉素和许多16元环药物;第二代为半合成品种,为红霉素的一系列衍生物,如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、阿奇霉素等,提高了对酸的稳定性、增强了抗菌活性、毒副作用小;第三代为酮内酯抗生素(新一代MA衍生物),对过去的MA耐药菌有很好的作用且抗菌谱广,代表药物泰利霉素(telithromycin)等.
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泰利霉素的药理作用及临床应用
近年来,常见呼吸道病原菌肺炎链球菌、流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌的抗生素耐药性以惊人的速度持续增长.其直接后果是严重降低了临床疗效,甚至导致治疗失败,其中细菌的耐药性选择和交叉耐药性的发展已成为世界性治疗难题,它们对通常倾向采用经验疗法的社区获得性呼吸道感染治疗影响尤为显著.第三代大环内酯--酮内酯类抗生素,特别是广泛评价的泰利霉素(telithromycin)的出现为耐药菌的治疗带来了新的希望,该类药物具有强力抑菌活性,且本身耐药选择性或诱导性低,具有良好的临床应用前景.泰利霉素化学结构式如下:
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肺炎链球菌对泰利霉素等抗菌药物的体外抗菌活性
目的 了解本院分离的肺炎链球菌对泰利霉素等抗菌药物的体外抗菌活性.方法 对本院2005-2007年从各种临床标本收集的97株肺炎链球菌,用K-B纸片法进行药敏试验,测定这些菌株对泰利霉素等3种新近上市和其他7种临床常用抗菌药物的耐药性.结果 97株肺炎链球菌对泰利霉素和利奈唑胺的敏感率均为100%,对喹奴普丁-达福普汀也未发现耐药菌株,只是有18.8%的菌株表现为中介.其他抗菌药物的耐药情况如下:对红霉素、克林霉素、万古霉素、左氧氟沙星、氯霉素和四环素的耐药率分别为60.8%、58.8%、0%、2.1%、12.8%和64.5%,对青霉素的敏感率为85.6%.结论 本院尚未用于临床的3种新近上市的抗菌药物泰利霉素、利奈唑胺和喹奴普丁~达福普汀,对本院分离的肺炎链球菌有良好的体外抗菌活性.而上述细菌对红霉素、林可霉素以及四环素有较高的耐药性.
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泰利霉素侧链的合成
3-乙酰基吡啶经二溴代、与多聚甲醛/氨水作用环合制得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,再与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合、肼解制得泰利霉素侧链4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺,总收率约41%.
关键词: 泰利霉素 4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺 侧链 中间体 合成 -
4-(3-吡啶基)-1H-咪唑的合成
3-溴乙酰基吡啶经DMSO氧化制得吡啶基乙酮醛,不经纯化,与乙酸铵和甲醛经Debus-Radziszewski环合反应制得泰利霉素侧链4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,总收率约66%.
关键词: 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑 泰利霉素 中间体 合成 -
泰利霉素侧链的合成
3-溴乙酰基吡啶经氨解、甲酰化、环合反应制得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,进而与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合后肼解,制得泰利霉素侧链化合物4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]-1-丁胺,总收率为33%.
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泰利霉素的合成改进
以克拉霉素为原料,经多步反应制得酮内酯类抗生素泰利霉素.环碳酸酯保护2'-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基红霉素(3)中的11,12-羟基,用价廉易得的氧化剂如PCC、PDC或NCS等氧化C3-羟基,继用DBU处理可得到酮内酯类抗生素关键中间体2'-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-6-O-甲基-3-氧代-10,11-脱水红霉素(6).边链的中间体3-(氨乙酰基)吡啶(10)可由3-乙酰基吡啶经溴化和氨解而得.这两项改进为泰利霉素的合成提供了一条新的实用途径.
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泰利霉素支链的合成
3-乙酰吡啶经溴化、环合得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,再经与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合和肼解得到泰利霉素的重要中间体4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑基]-1-丁胺,总收率为31%.
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4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺的合成
以3-乙酰基吡啶为起始原料,经肟化、磺酰化、氧化、环合、还原得到3-(咪唑-4-基)吡啶,再经与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合及肼解等反应制得抗菌剂泰利霉素的特定侧链化合物4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺,总收率24%.
关键词: 4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺 泰利霉素 中间体 合成 -
泰利霉素经AP-1途径抑制不可分型流感嗜血杆菌诱导的MUC5AC表达
目的:研究大环内酯类抗生素泰利霉素(telithromycin,TEL)对不可分型流感嗜血杆菌(nontypeable haemophilus influenzae,NTHi)诱导气道上皮细胞表达黏蛋白MUC5AC的影响,并探讨其可能的分子机制.方法:体外培养NCI-H292细胞,用10 mg/L TEL孵育6h预处理细胞,随后加入不同浓度NTHi孵育3~9 h,分别采用ELISA和实时定量PCR检测MUC5AC蛋白和mRNA的表达情况,ELISA检测NCI-H292细胞内NF-κB和活化蛋白(Activator protein-1,AP-1)DNA结合活性.结果:NTHi能明显诱导NCI-H292细胞产生和表达MUC5AC,并能激活NF-κB和AP-1.而TEL处理后,能明显抑制NTHi诱导的MUC5AC蛋白和mRNA表达,并有效抑制AP-1的DNA结合活性,但对NF-κB活性无明显影响.结论:TEL能抑制NTHi诱导的黏蛋白表达,其机制可能与抑制AP-1 DNA结合活性有关.
关键词: 不可分型流感嗜血杆菌 泰利霉素 AP-1 NF-κB MUC5AC -
3-脱克拉定糖-3-酮基-6-O-甲基-10,11-脱氢-12-O-咪唑酰基-2'-苯甲酰基红霉素A的合成
目的 合成制备泰利霉素的关键中间体.方法 以3-脱克拉定糖-3-酮基-6-O-甲基-2′-苯甲酰基红霉素A为起始原料,经过甲磺酯化、碱消除、咪唑酰基化三步成功地合成关键中间体3-脱克拉定糖-3-酮基-6-O-甲基-10,11-脱氢-12-O-咪酰基-2′-苯甲酰基红霉素A,并进行了工艺改进.结果与结论 新的合成工艺与未改进时相比,总收率提高10%,为科研和工业化生产奠定基础.